TRIAZOLOPYRIDAZÍNOVÉ MODULÁTORY PROTEÍNOVEJ KINÁZY

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Cícavčie proteínové kinázy sú dôležitými regulátormi bunkových funkcií. Pretože dysfunkcie aktivity proteínovej kinázy sú spojené svážnymi ochoreniami a poruchami, sú proteínové kinázy cieľom pri vývoji liečiv. Rodina tyrozínovej kinázy a najmä podskupina receptorových tyrozínových kínáz, je obohatená o preukázané a predpokladané ciele na liečbu rakoviny. Receptorové tyrozínové kinázy (RTK), ako sú EGFR, HER 2, KIT a KDR, sú dobre charakterizované proteíny sjasne stanovenou úlohou, ktorú majú pri rakovine. Liečiva mieriace na tieto RTK, ako sú Gleevec, Iressa a Tarceva, boli schválené na liečbu niektorých druhov rakoviny. Ďalšie RTK nie sú charakterizované tak dobre, ale rovnako majú určitú úlohu pri rakovine. Napríklad zprvých údajov sa zdá, že inhibítory TRKC, ROS, CSF 1 RlFMS a ALK by mohli byť užitočné pri liečbe rakoviny. MET a RON sú dva zvlášť atraktívne ciele RTK pre vývoj nových látok na liečbu rakoviny.0002 Hepatocytový rastový faktor (HGF), známy rovnako ako rozptylový faktor (scatter factor), je multifunkčný rastový faktor, ktorý podporuje transformáciu a vývoj nádoru tým, že vyvoláva mitogenézu a bunkovú motilitu. Ďalej, HGF podporuje metastàzu stimuláciou bunkovej motility a inváziu prostredníctvom rôznych signálnych dráh. S cieľom vyvolať účinky na bunky sa HGF musi naviazať na jeho receptor,c-MET, receptorovú tyrozínovú kinázu. CMET, široko exprimovaný heterodimérny proteín zahrňujúci a-podjednotku s veľkosťou 50 kilodaltonov (kDa) a B-podjednotku s veľkosťou 145 kDa(Maggíora a kol., J. Cell Physiol., 1732183-186, 1997) je nadmerne exprimovaný u významného percenta ľudských rakovín a je amplifikovaný počas prechodu medzi primárnymi nádormi a metastázou. Medzi rôzne rakoviny, pri ktorých dochádza k nadmernej expresii MET, patria, bez obmedzenia na nasledujúci výpočet, žalúdočný adenokarcinóm, rakoviny obličiek, malobunkový karcinóm pľúc, kolorektálny karcinóm, rakovina prostaty, rakovina mozgu, rakovina pečene, rakovina pankreasu a rakovina prsníka. MET sa rovnako podieľa na0003 MET bola prvýkrát identitikovaná ako transformujúce sa preskupenie DNA (TPR-MET) v bunkovej línii ľudského osteosarkómu, ktorá bola ošetrená N-metyl-N-nitronitrozoguanidom (Cooper a kol., 1984). MET receptorová tyrozínová kináza (známa rovnako ako receptor hepatocytového rastového faktora, HGFR, MET alebo c-MET) a jeho Iigand, hepatocytový rastový faktor(HGF) majú mnohé biologické účinky, vrátane stimulácie proliferácie, prežitia,diferenciácie a morfogenézy, rozvetvujúcej tunulogenézy, bunkovej motility a invazívneho rastu. Patologicky sa MET podieľa na raste, invázii a metastázach mnohých rôznych foriem rakoviny, vrátane rakoviny obličiek, rakoviny žalúdka,rakoviny pľúc, rakoviny ovárií, rakoviny pečene a rakoviny prsníka. Somatické,aktivujúce mutácie v MET boli zistené v metastázach ľudskej rakoviny a pri sporadicky vyskytujúcich sa druhoch rakoviny, ako je karcinóm papilárnych obličkových buniek. Existuje rovnako dôkaz, že signálna dráha MET môže mať dôležitú úlohu pri rezistencii voči terapiám rakoviny. Napríklad bolo zistené, že gén MET je ampliñkovaný u pacientov s rakovinou pľúc, u ktorých došlo k recidíve po počiatočnej odozve na inhibítory EGFR, ako sú geľitinib a erlotinib. Okrem rakoviny existuje dôkaz, že inhibícia MET môže mať význam pri liečbe rôznych indikácií vrátane invázie Listerie, osteolýzy spojenej s mnohopočetným myelómom, infekcie maláriou, diabetických retinopatil, psoriázy a artritídy. Mutácie v sekvencii kódujúcej MET sú relatívne neobvyklé u ľudských druhov rakovín. Avšak na základe precedentnej selekcie mutáciou BCR-ABL u pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou liečených imatinibom a mutáciou EGFR u pacientov s rakovinou liečených erlotinibom a geñtinibom sa predpokladá, že tieto alalebo pravdepodobne i ďalšie mutácie MET, ktoré môžu spôsobovať rezistenciu na liečivo, budú prevažovať stále viac, pokiaľ sa inhibítory MET začnú široko používat pri rakovine. Preto liečivá, ktoré účinne inhibujú niektoré ztýchto mutácií MET, by sa stali dôležitým nástrojom pri budúcich terapiách rakoviny.0004 MET úzko súvisí so skupinou piatich receptorových tyrozínových kináz, ktoré neboli študované tak dôkladne ako sám MET. Medzi tieto kinázy patria Tyro 3/Sky, MER, AXL, RYK a RON. Tyrozínová kináza RON je receptor pre makrofág stimulujúci proteín a je najbližším príbuzným MET patriacim doMET rodiny receptorových tyrozínových kináz. Podobne ako MET sa RON podieľa na raste, ínvázie a metastáze niekoľkých rôznych foriem rakoviny,vrátane kolorektálneho karcinómu a rakoviny močového mechúra. Existuje rovnako dôkaz, že deregulovaný AXL a MER majú pri rakovine dôležitú úlohu. MER má mnoho vlastností konzistentných saktivitou ako onkogén. U transgénnych myšiach exprimujúcich MER v hematopoetickej línii sa vyvíjajú podobné symptómy ako u T-bunkovej Iymfoblastickej Ieukémie/Iymfómu a je exprimovaný u väčšiny pacientov sT-bunkovou akútnou Iymfoblastickou leukémiou (TALL). Štúdie na myších modeloch naznačili, že AXL je dôležitá pre rast rakoviny prsníka, kde sa zdá, že AXL reguluje ako angiogénne, tak tumorogénne procesy. Ďalšie štúdie na ľudských rakovinových bunkových Iíniách naznačili, že AXL sa podieľa na NSCLC metastáze a rezistencii na liečivo. Hoci je toho veľmi málo známe o normálnej a patoľogickej úlohe Tyro 3/Sky, táto receptorová tyrozínová kináza zdieľa určité vlastnosti a funkcie s lepšie preštudovanými príbuznými a nakoniec sa môže preukázať, že pri rakovine má dôležitú úlohu. RYK je rovnako exprimovaná pri niektorých rakovinách, ale ide oatypickú sirotskú receptorovú tyrozínovú kinázu, ktorej chýba detekovateľná aktivita kinázy a tak jej vhodnosť ako cieľ pre terapie rakovín pomocou malých molekúl je v súčasnej dobe neistá.0005 Pretože kinázy sa podieľajú na mnohých ochoreniach a stavoch, ako je rakovina, existuje potreba vyvinúť nové a účinné inhibítory proteínovej kinázy,ktoré by bolo možné použiť na liečbu. Predmetný vynález napĺňa túto a ďalšie potreby existujúce v danom odbore. Hoci sú V tomto texte konkrétne menované určite proteínové kinázy, predmetný vynález nie je obmedzený na inhibítory týchto kináz a do jeho rozsahu patria i inhibítory príbuzných proteinových kináz a inhibítory homológnych proteínov.0006 Bolo zistené, že bicyklické triazolové zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu byť použité na modulovanie aktivity kinázy a na liečbu ochorení sprostredkovaných aktivitou kinázy. Konkrétne zlúčeniny podľa predmetného opisu môžu byť použité na modulovanie a/alebo inhibíciu tyrozínových kináz,vrátane MET. Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa predmetného opisu použité na zníženie alebo inhibíciu aktivity kinázy MET vbunke alebo u jedinca a namodulovanie expresie MET v bunke alebo u jedinca. Opísané zlúčeniny sú rovnako vhodné pre prevenciu alebo liečbu bunkovej proliferativnej poruchy a/alebo porúch súvisiacich s MET u jedinca. Publikované triazolpyridazínové modulátory kinázy sú podrobne opísané nižšie. Ďalej sú v tomto texte opísané inhibičné účinky vybraných zlúčenín.0007 W 0 02/083675 aWO 02/083139 sa týkajú triazolo 4,3-bpyridazinových zlúčenín, uktorých sa uvádza, že inhibujú aktivitu Akt,serínovej/treonínovej kinázy.0008 Vjednom aspekte predmetný vynález poskytuje zlúčeniny vzorca

MPK / Značky

MPK: A61P 35/00, A61K 31/5025, A61K 31/53, C07D 487/04, C07D 519/00

Značky: modulátory, kinázy, triazolopyridazínové, proteínovej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/142-e13086-triazolopyridazinove-modulatory-proteinovej-kinazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">TRIAZOLOPYRIDAZÍNOVÉ MODULÁTORY PROTEÍNOVEJ KINÁZY</a>

Podobne patenty