Inhibítory proteazómu a metódy ich použitia

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Táto prihláška nárokuje výhodu priority dočasnej U.S. prihlášky prírastkového čísla 60/652370, podanej 11. februára 2005.0002 Tento vynález sa týka kyseliny boritej a esterov kyseliny boritej užitočných ako0003 Proteazóm, (tiež označovaný ako multikatalytická proteáza (MCP), multikatalytická proteináza, multikatalytický komplex proteinázy, multikatalytický komplex endopeptidázy, 20 S,26 S, alebo ingenzin) je rozsiahly, multiproteínový komplex prítomný ako V cytoplazme tak v jadre eukaryotických buniek. Je to vysoko zachovaná bunková štruktúra, ktorá je zodpovedná za ATP-závislú proteolýzu väčšiny bunkových proteínov (Tanaka, Biochem Biophy. Res. Commun., 1998, 247, 253). 26 S proteazóm pozostáva z jadrového katalytického komplexu 20 S,ktorý má každý koniec zakončený 19 S regulačnou podjednotkou. Archabakteriálny proteazóm ZOS pozostáva zo štmástich kópií dvoch odlišných typov podjednotiek (1 a B, ktoré tvoria cylindrickú štruktúru pozostávajúcu zo štyroch zložených kruhov. Horný a dolný kruh obsahuje každý po siedmych a podjednotkách, kým vnútome kruhy obsahujú sedem B podjednotiek. Komplexnejší eukaryotický 208 proteazóm sa skladá zpribližne 15 rôznych 20-30 kDa podjednotiek a je charakterizovaný tromi hlavnými aktivitami vzhľadom na peptidové substráty. Napríklad, proteazóm vykazuje tryptik-, chymotriptik-, a peptidylglutamylové peptidohydrolické aktivity (Rivett, Biochem. J., 1993, 291, 1 a Orlowski, Biochemistry, 1990, 29,10289). Ďalej, proteazóm má jedinečný mechanizmus aktívneho miesta, o ktorom sa predpokladá, že využíva zvyšok treonínu ako katalytický nukleoñl (Seemuller, a spol., Science, 1995, 268, 579).0004 26 S proteazóm je schopný degradovat proteiny, ktore boli označené pridaním molekúl ubiquitínu. Typicky je ubiquitín pripojený k s-aminoskupinám lyzínov vo viackrokovom procese použitím ATP a E 1 (ubiquitin aktivujúcich) a E 2 (ubiquitin konjugujúcich) enzýmov. Multi ubiquitinované substrátově proteiny sú rozpoznané 26 S proteazómom a sú degradované. Multi ubiquitínové reťazce sú obvykle uvoľnené zdaného komplexu a ubiquitín sa recykluje0005 Početné regulačné proteiny sú substrátmi pre proteolýzu závislú na ubiquitíne. Mnohé z týchto proteínov fungujú ako regulatory ako fyziologických tak i patofyziologických bunkových procesov. Zmeny V účinnosti proteazómu sa podieľajú na rade patologických javov,vrátane neurodegeneratívnych ochorení ako Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, akoaj oklúzne/ischemické reperfúzne poškodenia a stamutie centrálneho nervového systému.0006 Dráha ubiquitín-proteazómu zohráva taktiež úlohu pri neoplastickom raste. O riadenej degradácii takých proteínov ako sú cyklíny, CDK 2 inhibítory a supresory nádorov sa predpokladá, že sú dôležité pri progresii bunkového cyklu a mitóze. Známy substrát proteazómu je nádorový supresor p 53, ktorý sa zúčastňuje v niekoľkých bunkových procesoch (viď, napr.,Ko, L.J. Genes Dev., 1996, 10. 1054). Unádorového supresora p 53 sa ukázalo, že indukuje apoptózu v niekoľkých hematopoetíckých bunkových líniách (Oren, M., Semin.Cancer Biol.,1994, 5, 221). Indukcia p 53 vedie k zastaveniu bunkového rastu vo fáze G 1 bunkového cyklu, a taktiež k smrti bunky prostredníctvom apoptózy. O degradácii nádorového supresora p 53 je známe, že sa uskutočňuje prostredníctvom ubiquitín-proteazómovej dráhy, a prerušeniadegradácie p 53 inhibíciou proteazómu je možným spôsobom indukcie apoptózy.0007 Proteazóm je taktiež potrebný na aktiváciu faktorov transkripcie NF-KB degradáciou jeho inhibičného proteínu, IKB (Palombella, a spol., Cell, 1994, 78, 773). NF-KB má úlohu pri udržiavaní životaschopnosti bunky prostredníctvom transkripcie inhibítorov apoptózy. Blokova ním aktivity NF-KB sa preukázalo, že bunky boli oveľa citlivejšie na apoptózu.0008 Uvádza sa niekoľko inhibítorov proteolytickej účinnosti proteazómu. Viď, napríklad, Kisselev, a spol., Chemistry Biology, 2001 8, 739. Laktacystín je metabolit Streptomyces,ktorý špecificky inhibuje proteolytickú aktivitu komplexu proteazómu (Fenteany, a spol.,Science, 1995, 268, 726). Táto molekula je schopná inhíbovať proliferáciu niekoľkých typov buniek (Fentenay, a spol., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 1994, 91, 3358). Preukázalo sa, želaktacystín sa viaže ireverzibilne, prostredníctvom jeho B-laktónovej časti, k zvyšku treonínu, ktorý je umiestnený na amino konci B-podjednotky proteazómu, 0009 O peptidových aldehydoch sa uvádza, že inhibujú aktivitu podobnú chymotrypsínovejspojenú sproteazómom (Vinitsky, a spol., Biochemistry, 1992, 31, 9421 Tsubuki, a spol.,Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 196, 1195 a Rock, a spol., Cell, 1994, 78, 761). Uvádzajú sa aj dipeptidylové aldehydové inhibítory, ktoré majú in vitro hodnoty C 50 v rozsahu 10-100 nM (Iqbal, M., a spol., J. Med. Chem., 1995, 38, 2276). Uvádzajú sa aj série podobne silných in vitro inhibítorov dipeptidov odvodených od oL-ketokarbonylových a boritých esterov0010 N-koncové peptidylové boríté estery a kyseliny boli už predtým uvedené (U.S. patenty č. 4,499,082 a 4,537,773 W 0 97/13904 Kettner, a spol., J. Biol. Chem., 1984, 259(24), 15106). O týchto zlúčeninách sa uvádza, že sú inhibítormi určitých proteolytických enzýmov. Preukázalo sa, že zlúčeniny N-koncových tripeptidových boritých esterov a kyselín inhibujú rast rakovinových buniek (U.S. patent č. 5.106,948). Bolo preukázané, že široká trieda zlúčenín N-koncových tripeptidových boritých esterov a kyselín a ich analógov inhibuje renín (U.S. Patent č. 5,169,841). i0011 Uvádzajú sa taktiež rôzne inhibítory účinnosti peptidáz proteazómu. Viď. napr., Dick, a spol., Biochemistry, 1991, 30, 2725 Goldberg, a spol., Nature, 1992, 357, 375 Goldberg, Eur. J. Bíochem., 1992, 203, 9 Orlowski, Biochemistry, 1990, 29, 10289 Rivett, a spol., Archs. Biochem. Biophys., 1989, 218, l Rivett, a spol., J. Biol Chem., 1989, 264, 12215 Tanaka, a spol., New Biol., 1992, 4, l Murakami, a spol., Proc. Natl. Acad Sci. USA, 1986, 83, 7588 Li a spol., Biochemistry, 1991, 30, 9709 Goldberg, Eur. J. Bíochem., 1992, 203, 9 a Aoyagi, a spol., Proteases and Biological Control, Cold Spring Harbor Laboratory Pross (1975), str. 429454.00 l 2 Stein a spol., U.S. patentová prihláška so sériovým č. 08/212,909, podaná 15. marca 1994,uvádza peptidové aldehydy užitočné na redukciu ako rýchlosti straty svalovej hmoty tak aj rýchlosti rozpadu vnútrobunkových proteínov u zvierat. O týchto zlúčeninách sa taktiež uvádza,že redukujú degradáciu proteínu p 53 u zvierat. Palombella, a spol., W 0 95/25533, uvádzajú použitie peptidových aldehydov na redukciu bunkového obsahu a účinnosti NF -KB U zvieratuvedením buniek zvieraťa do kontaktu s peptidovým aldehydovým inhibítorom funkcie proteazómu alebo konjugáciie s ubiquitínom. Goldberg a Rock, WO 94/ 17816, uvádza použitie inhibítorov proteazómu na inhibíciu prezentácie MHC-I antigénu. Stein, a spol., U.S. Patent č.5,693,617 uvádzajú peptidyl aldehydově zlúčeniny, taktiež ako inhibítory proteazómu, užitočnéna redukciu rýchlosti degradácie proteínov u zvierat. Inhibícia 26 S a 20 S proteazómu derivátmi indanónu, a spôsob inhibície proliferácie buniek použitím derivátov indanónu, sú uvedené v Lum a spol., U.S. patent č. 5,834,487. Alfa-ketoamidové zlúčeniny užitočné na liečbu chorôb sprostredkovaných 20 S proteazómom u cicavcov sú uvedené vo Wang a spol., U.S. patent č. 6,075,150. France a spol., W 0 00/64863, uvádza použitie derivátov 2,4-diamino-3-hydroxykarboxylovej kyseliny ako inhibítorov proteazómu. Deriváty kyseliny karboxylovej ako inhibítory proteazómu, sú uvádzané Yamaguchi-om a spol., EP 116678 l. Ditzel, a spol., EP 0 995 757 uvádza bivalentné inhibítory proteazómu. Deriváty 2-aminobenzylstatínu, ktoré nekovalentne inhibujú účinnosť podobnú chymotrypsínovej 20 S proteazómu sú uvedené García Echeverria, a spol., Bioorg. Med, Chem. Lett., 2001, 11, 1317.0013 Niekoľko ďalších inhibítorov proteazómu môže obsahovať borité častí. Napríklad,Drexler a spol, W 0 00/64467, uvádzajú metódu selektívnej indukcie apoptózy v aktivovaných endoteliálnych bunkách alebo leukemických bunkách, ktore majú vysokú úroveň expresie c-myc, použitím tetrapeptidového boridu obsahujúceho inhibítory proteazómu. Furet a spol., W 0 02/096933 uvádzajú 2-N-(2-amino-3-(heteroaryl alebo aryl)propionyl)aminoacylaminoalkylborité kyseliny a estery na terapeutické liečenie proliferatívnych ochorení u teplokrvných zvierat. U.S. patenty č. 6,083,903 6,297,217 5,780,454 6,066,730 6,297,217 6,548,668 U.S. patentová prihláška č. 2002/0173488 a WO 96/13266 uvádzajú borité estery a kyseliny a spôsob na redukciu rýchlosti degradácie proteínov. Spôsob ínhibície vírusovej replikácie použitím určitých boritých kyselín a esterov je taktiež uvádzaný v U.S. patentoch č. 6,465,433 a W 0 01/02424. Farmaceuticky prijateľné kompozície kyseliny boritej a nových anhydrídov kyseliny boritej a boritých esterových zlúčenín, sú uvádzané V Plamondon, a spol., U.S. patentová prihláška č. 2002/0188100. O sérii di- a tripeptidylboritých kyselín je známe, že sú ínhibítormi 20 S a 26 S proteazómu, Gardner, a spol., Biochem.J., 2000, 346, 447.0014 Ine peptidylové zlúčeniny obsahujúce bór a príbuzné zlúčeniny sú uvedené v U.S. patentoch č. 5,250,720 5,242,904 5,187,157 5,159,060 5,106,948 4,963,655 4,499,082 a W 0 89/09225, W 0/98/ 17679, W 0 98/22496, W 0 00/66557, W 0 02/059130, W 0 O 3/ 15706, W 0 96/12499, W 0 95/20603, W 0 95/09838, W 0 94/25051, W 0 94/25049, W 0 94/04653, W 0 02/08187, EP 632026, a EP 354522. U.S. patentové prihlášky poradového čísla 10/9 l 8,664 a 10/91 8,650, ktorých opis je tu uvádzaný ako odkaz, ďalej uvádzajú ďalšie inhibítory proteazómupodobného peptidom obsahujúce bór.

MPK / Značky

MPK: C07F 5/00, A61P 43/00, A61P 35/00, A61K 31/69

Značky: inhibitory, proteazómu, metody, použitia

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/141-e7095-inhibitory-proteazomu-a-metody-ich-pouzitia.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Inhibítory proteazómu a metódy ich použitia</a>

Podobne patenty