Polyalkylénové polymérne zlúčeniny a ich použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

1 EP 1476181 POLYALKYLÉNOVÉ POLYMÉRNE ZLÚČENINY A ICH POUŽITIETento vynález sa týka nových polyalkylénglykolových zlúčenín, konjugátovKovalentná väzba hydrofilných polymérov, ako sú polyalkylénglykolove polyméry, tiež známe ako polyalkylénoxidy, na biologicky aktívne molekuly apovrchy, je predmetom záujmu V biotechnológii a medicíne.Konkrétne sa veľa výskumov zameralo na použitie konjugátov poly(etylenglykolu) (PEG), taktiež známeho ako poly(etylénoxid) (PEO), na zlepšenie rozpustnosti a stability molekúl a predĺženie ich polčasu rozpadu v krvnom obehu.V najbežnejšej forme je PEG lineámym polymérom ukončeným nakaždom konci hydroxylovými skupinami HO-CHgCI-IZO-(CHzCHzůh-CHgCHg-OH.Vyššie uvedený polymér, alfa-, omega-dihydroxypoly(etylénglykol),môže byť tiež definovaný ako HO-PEG-OH, kde sa rozumie, že symbol -PEG predstavuje nasledujúcu štruktúrnu jednotku-cHzcHzo-(cH 2 cH 2 o)-cH 2 cH 2 pričom n je zvyčajne V rozsahu od približne 4 do približne 10 000. PEG sa bežne používa ako metoxy-PEG-OH alebo mPEG, V ktorom je jedným koncom pomeme inertná metoxylová skupina, zatiaľ čo druhým koncom je hydroxylová skupina, ktorá ľahko podlieha chemickej modifikácii. Okrem toho môžu byťnáhodne alebo blokové kopolyméry iných alkylénoxidov (napr. etylénoxid a propylénoxid), ktoré sú svoním chemickým správaním blízko príbuzné PEG, Vmnohých aplikáciach za PEG zamenené.Na sprialmutie PEG s molekulou záujmu je často potrebné aktivovať PEG prípravou derivátu PEG majúceho reaktívnu funkčnú skupinu aspoň na jednom konci. Táto funkčná skupina je zvolená na základe typu dostupnej reaktívnej skupiny na molekule, ktorá bude spriahnutá s PEG. PEG je polymér, ktorého vlastnosťou je rozpustnost vo vode a V mnohých organických rozpúšťadlách,absencia toxicity a absencia imunogenicity. Jedným z použití PEG je kovalentná väzba polyméru na nerozpustné molekuly, čím sa konjugát PEG-molekula stane rozpustným. Napríklad bolo dokázané, že vo vode nerozpustné liečivo paclitaxel sa pri sprialmutí s PEG stáva rozpustným. Greenwald, et al., J. Org. Chem., 602331-336 (1995).Proliečívový prístup, pri ktorom sú liečivá uvolňované degradáciou komplexnejších molekúl (proliečiv) pri fyziologických podmienkach, je veľmi účinným nástrojom pri podávaní liečiv. Proliečivá môžu napríklad vznikať naviazaním PEG na liečivo pomocou väzieb, ktoré sú degradovateľné pri fyziologických podmienkach. Doba života PEG proliečiv in vivo závisí na type funkčnej skupiny/funkčných skupín tvoriacich väzbu medzi PEG a liečivom. Vo všeobecnosti esterové väzby, tvorené reakciou PEG karboxyových kyselín alebo aktivovaných PEG karboxylových kyselín s alkoholovými skupinami na liečive hydrolyzujú pri fyziologických podmienkach za uvoľnenia liečiva, zatiaľ čo amidové a karbamátové väzby, tvorené z aminoskupín na liečive, sú stabilné a nehydrolyzujú za uvoľnenia voľného liečiva. Bolo dokázané, že hydrolytické podanie liečiv z PEG esterov môže byť priaznivo kontrolované do určitej miery kontrolou počtu spojujúcich metylénových skupín V medzerníku medzi terminálnym PEG kyslíkom a karbonylovou skupinou pripojenej karboxylovejkyseliny alebo derivátu karboxylovej kyseliny. Napríklad Harris et al., v patenteUSA č. 5 672 662 popisujú PEG kyselinu butánovú a PEG kyselinu propánovú a ich aktivované deriváty ako alternatívy ku karboxymetyl PEG pre zlúčeniny,kde je žiaduca menšia hydrolytická reaktivita V zodpovedajúcich esterových derivátoch. Pozri všeobecnú publikáciu PCT W 0 Ol/46291.Jedným faktorom obmedzujúcim užitočnosť proteínových zlúčenín na aplikácie V zdravotníckej liečbe je to, že pri parenterálnom podaní sú tieto látky z tela v krátkom čase vylúčené. K tejto eliminácii môže dôjsť následkom degradácie proteázami alebo pomocou clearance s využitím bežných dráh eliminácie proteínov, ako je filtrácia v obličkách. Orálne podanie týchto dávok je ešte problematickejšie, pretože navyše k proteolýze v žalúdku ničí vysoká acidita v prostredí žalúdka tieto látky pred tým, než môžu dosiahnut určené Cieľové tkanivo. Problémy spojené s týmito cestami podania proteínov sú vo farmaceutickom priemysle dobre známe a pri pokusech o ich riešenie sa používajú najrôznejšie stratégie. Bolo zverejnených mnoho prác zaoberajúcich sa stabilizáciou proteínov. Sú známe rôzne spôsoby konjugácie proteínov s polymérnymi materiálmi, vrátane použitia dextránov, polyvinylpyrolidónov,glykopeptidov, polyetylénglykolu a polyaminokyselín. Udáva sa, že výsledné konjugované polypeptidy si zachovávajú svoje biologické aktivity a rozpustnosťvo vode na parenterálne aplikácie.Obzvlášť zaunírnavé je zvýšenie biologickej aktivity interferónov so súčasnou redukciou toxicity spojené s použitím týchto proteínov pri liečbe ľudských pacientov. Interferóny sú rodinou prirodzene sa vyskytujúcich malých proteínov a glykoproteínov, ktoré sú tvorené a sekretované väčšinou nukleovaných buniek v reakcii na vírusovú infekciu, rovnako ako na iné antigénne stimuly. Vďaka interferónom sú bunky rezistentné voči vírusovej infekcii a vykazujú širokú škálu účinkov na bunky. Svoju bunkovú aktivitu vyvíjajú pomocou väzby na špecifické membránové receptory na povrchubunky. Hneď ako sa interferóny naviažu na bunkovú membránu, spustiakomplexnú sekvenciu intracelulárnych udalostí. Štúdie in vitro dokázali, že k týmto udalostiam patrí indukcia určitých enzýmov supresia bunkovej proliferácie, imunomodulačná aktivita ako je podpora fagocytickej aktivity makrofágov augmentacia špecifickej cytotoxicity lymfocytov pre cieľovébunky a inhibícia vírusovej replikácie vo vírusom infikovaných bunkách.lnterferóny bolí testované V liečbe mnohých rôznych klinických ochorení. Použitie ľudského interferónu beta je zavedené v liečbe sklerózy multiplex. V Európe a USA boli v nedávnej dobe udelené licencie dvom formám rekombínantného interferónu beta na liečbu tohto ochorenia interferón beta Ia(AVONEX ®, Biogen, Inc., Cambridge, M-A a REBIF ® Serono, Ženeva,Švajčiarsko) a interferón beta lb (BETASERON®, Berlex, Richmond, CA). Interferón beta la je produkovaný cicavčími bunkami pomocou prirodzenej ľudskej génovej sekvencie a je glykozylovaný, zatiaľ čo interferón beta lb produkuje baktéria E. colí pomocou modiñkovanej ľudskej génovej sekvencie,ktorá obsahuje geneticky upravenú substítúciu cysteínu za serín naJ e známe, že neímúnne interferóny, ktoré zahrnujú alfa i beta interferóny,potlačujú vírus nedostatku ľudskej imunity (HIV) v akútne i chronicky infikovaných bunkách. Pozri Poli a Fauci, 1992, AIDS Research and Human Retrovírususes 8(2) 191-197. Vďaka svojej antivírusovej aktivite pritiahli interferóny, predovšetkým alfa interferóny, značnú pozornosť ako terapeutiká v liečbe chorôb súvisiacich s vírusom hepatitídy typu C (HCV). Pozri Hoofnagle et al., in Viral Hepatitis 1981 Intemational Symposíum, 1982, Philadelphia,Franklin Institute Press Hoofnagle et al., 1986, New Eng. J. Med. 315 15751578 Thomson, 1987, Lancet 12539-541 Kiyosawa et al., 1983, in Zuckerman,ed., Viral Hepatitis and Liver Disease, Allen K. Liss, New York pp. 895-897 Hoofnagle et al., 1985, Sem. Liv. Dis., 1985, 9259-263.

MPK / Značky

MPK: A61K 47/30, A61K 39/29, A61K 51/06, C08L 71/02, C08G 65/32, A61K 38/31

Značky: zlúčeniny, použitie, polymérne, polyalkylénové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/140-e20670-polyalkylenove-polymerne-zluceniny-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Polyalkylénové polymérne zlúčeniny a ich použitie</a>

Podobne patenty