Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka makrocyklických zlúčenín, ktoré majú inhibičnú aktivitu na replikáciu vírusu hepatitídy C (HCV). Ďalej sa týka kompozícii zahŕňajúcich tieto zlúčeniny ako ak tívne zložky, ako aj spôsobov prípravy týchto zlúčenin a kompozícii.Vírus hepatitídy C je celosvetovo vedúcou príčinou chronického ochorenia pečene a stal sa stredom záujmu významného lekárskeho výskumu. HCV je členom rodiny vírusov Flavirídae triedy hepacívírus a je blízko príbuzný triede jlavivirus, ktorá zahŕňa množstvo vírusov spôsobujúcich ľudské ochorenia, ako je vírus dengue horúčky a vírus žltej zimnice, a je príbuzný aj rodine pestivirus u zvierat, ktorá zahŕňa vírus spôsobujúci vírusovú hnačku u hovädzieho dobytka(BVDV). HCV je jednovláknový RNA vírus s pozítívnym smerom sgenómom zloženým z približne 9600 báz. Genóm sa skladá tak z 5, ako aj z 3 netranslatovaných oblastí, ktoré preberajú sekundárne štruktúry RNA, a z centrálneho otvorenćho čítacieho rámca, ktorý kóduje jednoduchý polyproteín z približne 3010-3030 aminokyselín. Tento polyproteín kóduje desať génových produktov, ktoré sú vytvorené z prekurzorového polyproteínu organizovaným množstvom kotranslačných a posttranslačných endoproteolytických štiepení sprostredkovaných tak hostiteľskými, ako aj vírusovými proteázami. Vírusové štruktúme proteíny zahŕňajú jadrový nukleokapsidový proteín a dva obalové glykoproteíny El a E 2. Neštruktúme (NS) proteíny kódujú niektoré nevyhnutné vírusovć enzymatické funkcie (helikáza, polymeráza, proteáza), ako aj proteíny sneznámou funkciou. Replikácía vírusového genómu je sprostredkovaná RNA polymerázou závisiacou od RNA kódovanou neštrukturálnym proteínom 5 b (N SSB). Preukázalo sa, že na replikácíu HCV RNA sú okrem polymerázy významné aj funkcie vírusovej helikázy a proteázy, obidve kódovanć vbífunkčnom NS 3 proteíne. HCV okrem NS 3 serínovej proteázykóduje aj metaloproteinázu V NS 2 oblastí.Po počiatočnej akútnej infekcii sa u väčšiny nakazených jedincov vyvinie chronická hepatítída,pretože HCV sa replikuje prednostne v hepatocytoch, nie je však priamo cytopatický. Najmä sa zdá, že nedostatok ráznej odozvy T lymfocytov a veľký sklon vírusu mutovať, napomáha vysokej miere chronických infekcií. Chronická hepatitída môže prejsť na fibrózu pečene vedúcu k cirhóze, konečnému štádiu ochorenia pečene, a k hepatocelulárnemu karcinómu (HCC), ktoré súhlavnou príčinou transplantácií pečene.Existuje 6 hlavných genotypov HCV a viac ako 50 podtypov, ktoré sú geografický rozdielne roz šírené. HCV 1. typu je prevládajúcim genotypom v Európe a v USA. Značná genetická nejednot nosť HCV má dôležité diagnostické a klinické dôsledky, ktoré zrejme vysvetľujú ťažkosti privývoji vakcín a nedostatočnú odozvu na terapiu.K prenosu HCV môže dôjsť prostredníctvom kontaktu s nakazenou krvou alebo krvnými produktmi, napríklad po krvnej transfúzii alebo po íntravenóznom užívaní liečiv. Zavedenie diagnostických testov v krvnom skríningu viedlo kzostupnému trendu vposttransfúznom výskyte HCV. Tým, že pomaly prechádzajú do konečného štádia ochorenia pečene, však budú existujúceinfekcie po desaťročia stále predstavovať vážnu zdravotnú a ekonomickú záťaž.Súčasná terapia HCV je založená na pegylovanom interferóne-alfa (lFN-u) V kombinácii s ribavirínom. Táto kombinovaná terapia poskytuje trvalú virologickú odozvu u viac ako 40 pacientov nakazených vírusmi genotypu 1 a u približne 80 pacientov nakazených genotypmi 2 a 3. Táto kombinovaná terapia má okrem obmedzenej účinnosti na HCV l. typu aj významné vedľajšie účinky a mnohí pacienti ju zle znášajú. Hlavnými vedľajšími účinkami sú chrípke podobne symptómy, hematologické abnormality a neuropsychiatrické symptómy. Preto existujeV poslednom čase vyvolali pozornosť inhibítory dvoch peptidomimetických inhibítorov HCV proteáz ako kandidáti na klinickú liečbu, a to BILN-206 l opísaný vo W 0 00/59929 a VX-950 opísaný vo W 0 03/87092. Viacero podobných inhibítorov HCV proteáz sa opisuje aj vo vedeckej a patentovej literatúre. Stalo sa už zrejmé, že sústavne podávanie BILN-206 l alebo VX-950 vedie k mutantom HCV, ktoré sú rezistentné voči príslušnému liečivu, tzv. mutanty unikajúce liečivám (drug escape mutants). Tieto mutanty unikajúce liečivám majú charakteristické mutácie V genóme HCV proteázy, najmä D 168 V, D 168 A a/alebo Al 56 S. Preto sa na zaistenie možnosti liečby neúspešne liečených pacientov vyžadujú ďalšie liečivá sodlišnými typmi rezistencie akombinovaná terapia sviacerými liečivami sa zrejme stanev budúcnosti normou dokonca aj pre prírnámu liečbu.Skúsenosť s liečivami na HIV, a najmä s inhibítormi HIV proteáz, ďalej zdôrazňuje, že suboptimálna farmakokinetika a komplexné dávkovacie režimy vedú rýchlo k mimovoľným zlyhaniam kompliancie. To znamená, že 24 hodinová nízka koncentrácia (minimálna koncentrácia v plazme) pre príslušné liečivo v HIV režime po väčšinu dňa často poklesne pod prah C 90 alebo EDgo. Uvažuje sa, že 24 hodinová nízka hladina aspoň C 59, a pravdepodobnejšie lCgo alebo ED 9 o je nevyhnutná na spomalenie vývoja mutantov unikajúcim liečivám. Dosiahnutie nevyhnutnej farmakokinetiky a metabolizmu liečiva dovoľujúcich takéto nízke hladiny poskytuje významnúvýzvu na vývoj liečiv. Silná peptidomimetická podstata inhibítorov HCV proteáz známych vstave techniky spočetnými peptidovýmí väzbami predstavuje farmakokinetické prekážkyExistuje potreba inhibitorov HCV, ktoré môžu prekonať nevýhody súčasnej terapie HCV, ako súvedľajšie účinky, obmedzená účinnosť, objavujúca sa rezistencia a zlyhania kompliancie.Predkladaný vynález sa týka inhibítorov HCV, ktoré sú vynikajúce v jednej alebo viacerých z nasledujúcich farmakologických vlastnosti, ako napríklad sila, znížená cytotoxícíta, vylepšenáOkrem toho majú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu relatívne nízku molekulovú hmotnosť a ľahko sa syntetizujú, pričom sa vychádza z východiskových látok, ktoré sú komerčne do stupne alebo sa ľahko pripravia pomocou postupov známych v stave techniky.W 0 05/010029 opisuje azapeptidove makrocyklickć inhibítory serinproteázy hepatitídy C, farmaceutické kompozície zahŕňajúce vyššie uvedené zlúčeniny na podávanie subjektu trpiacemu infekciou HCV a spôsoby liečby infekcie HCV u subjektu podávanim farmaceutickejkompozície zahŕňajúcej uvedene zlúčeniny.Predkladaný vynález sa týka inhibítorov replikácie HCV, ktoré sa môžu znázorniť vzorcom (I)o . H 3 u) X 0 o o Rľmąňłvłš/KR, a ich N-oxidov, solí a stereoizomérov, kde každá prerušovaná čiara (znázornená pomocou ) predstavuje prípadnú dvojitú väzbu X je N, CH, a kde X nesie dvojitú väzbu, je CR je vodfk, a kde X je C alebo CH, R 2 môže byť aj CiaalkylR je aryl alebo HetR 5 predstavuje halogén, Cmalkyl, hydroxy, Cmalkoxy, polyhalogénCmalkyl, fenyl alebo Het R predstavuje Cmalkoxy, mono- alebo di(Cmalkyl)aminoR 7 je vodik aryl Het Csącykloalkyl prípadne substituovaný Cmalkylom alebo Cmalkyl prípadne substituovaný Csącykloalkylom, arylom alebo HetR 8 je aryl Het Cgqcykloalkyl prípadne substituovaný Cmalkylom alebo Cmalkyl prípadne substituovaný Cgqcykloalkylom, arylom alebo Hetaryl ako skupina alebo časť skupiny je fenyl prípadne substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxy, nitro, kyano, karboxyl, C 1.5 alkyl, Ci-salkoxy, CmalkoxyCi-aalkyl, Cmalkylkarbonyl, amino, mono- alebo di(C 1-5 a 1 kyl)a 1 nino, azido, merkapto, polyhalogénCmalkyl, polyhalogćnCmalkoxy, Cgqcykloalkyl, pyrolidinyl,piperidinyl, piperazinyl, 4-(C 1 isalkyl)piperazinyl, 4-(C 1.óalkybkarbonylpiperazinyl a morfolinyl kde morfolinylové a piperidinylové skupiny môžu byť prípadne substituované jedným aleboHet ako skupina alebo časť skupiny je 5- alebo 6-členný nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený heterocyklický kruh obsahujúci l až 4 heteroatómy, pričom každý je nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka a síry a uvedený heterocyklický kruh je prípadne kondenzovaný s benzěnovým kruhom a Het ako celok je prípadne substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentmi, pričom každý je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxy, nitro,kyano, karboxyl, Cmalkyl, Cmalkoxy, CmalkoxyCmalkyl, Cmalkylkarbonyl, amino,mono- alebo di(C 1 ąsalkyl)amino, azido, merkapto, polyhalogěnCmalkyl, polyhalogénCmalkoxy,Cgącykloalkyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-(C 14 salkyl)piperazinyl,4-(C 1 áalkybkarbonylpiperazinyl a morfolinyl kde morfolinylové a piperidinylové skupiny môžu byť prípadne substituovanćjedným alebo dvomi Cmalkylovými zvyškami.

MPK / Značky

MPK: C07D 417/04, C07D 277/56, C07C 211/45

Značky: vírusu, hepatitidy, přípravu, inhibítorov, medziprodukty, makrocyklických

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/140-e20011-medziprodukty-na-pripravu-makrocyklickych-inhibitorov-virusu-hepatitidy-c.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Medziprodukty na prípravu makrocyklických inhibítorov vírusu hepatitídy C</a>

Podobne patenty