Bicyklické zlúčeniny a ich použitie ako duálne inhibítory c-SRC/JAK

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predmetný vynález sa týka substituovaných aromatických bicyklických zlúčenín obsahujúcich pyrimidínové a pyridínové kruhy a ich farmaceutický prijateľných solí. Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sú užitočné ako inhibítory tyrozínkinázy, výhodne ako inhibítory kináz rodiny SRC (SFK), najmä ako multiinhibítory SFK/JAK kináz a výhodnejšie ako duálne inhibítory cSRCIJAK, čim inhibujú aktiváciu STAT 3, a preto inhibujú abnormá|ny rast niektorých typov buniek. Je pozoruhodné, že zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sú užitočné pri liečbe alebo inhibícii niektorých ochorení, ktoré sú výsledkom deregulácie STAT 3.0002 Zápal a rakovina sú spojené ako s onkogénnymi (inherentnými), tak s environmentálnymi (vonkajšími) dráhami (Yu a kol., Nature Reviews Cancer 2009). lnherentná dráha je aktivovaná genetickými alebo epigenetickými zmenami vtransformovaných bunkách. Takéto zmeny zahŕňajú zmeny. ktoré spôsobujú nadmernú expresiu alebo trvalú aktiváciu receptorov rastového faktora sinherentnou aktivitou tyrozínkinázy a cytokínových receptorov sasociovanými tyrozínkinázami rodiny Janusovej kinázy (JAK). Onkogénne mutácie u členov rodiny JAK asociovaných s receptorom rovnako podčiarkujú niektoré typy rakoviny. Tieto receptory, ako i nereceptorové tyrozínkinázy, ako je c-SRC, môžu byť aktivované vonkajšími dráhami - environmentálnymi faktormi, ktoré sú spojené srakovinovým zápalom - medzi ktoré patria ultrafialové (UV) žiarenie, chemické karcinogény, infekcie, stres a cigaretový dym. Aktivované tyrozínkinázy indukované ako inherentnými, tak vonkajšími dráhami fosforylujú a aktivujú prenášač signálu transkripčného faktora a aktivátor transkripcie 3 (STAT 3), ktorý ďalej vytvára diméry a translokuje sa do jadra, kde priamo reguluje expresiu batérie cieľových génov. Okrem upregulácie početných génov podielajúcich sa na proliferácii, prežití, invázii ametastázovaní, STAT 3 vyvoláva expresiu mnohých cytokínov, chemokínov a ďalších madiátorov, ako sú interleukín-6 a cyklooxygenáza 4, ktoré sú asociované so zápalom podporujúcim rakovinu. Dôležité je, že receptory mnohých týchto cytokínov, chemokínov a mediátorov ďalej aktivujú STAT 3, čím vytvárajú autokrinné a parakrinné dopredné slučky, ktoré vedú k stabilnej zmene genetického programu a k podpore rakovinového zápalu.0003 Predpokladá sa, že STAT 3 má zásadnú úlohu v selektívnom vyvolaní a udržovaní prokarcinogénneho zápalového mikroprostredia, a to ako pri iniciácii malígnej transformácie, tak počas progresie rakoviny. TNalá aktivácia STAT 3 sprostredkováva propagáciu nádor-podporujúceho zápalu a zvyšuje proliferáciu, prežitie a inváziu nádorových buniek, pri súčasnom potlačení protinádorovej imunity. STAT 3 je teda atraktívnym molekulárnym cielom pre vývoj nových rakovinových terapeutík alebo na moduláciu imunitných odoziev scieľom zlepšenia rakovinovej terapie.0004 V stave techniky je už známych niekoľko inhibítorov s malou molekulou, ktoré účinne blokujú signálnu dráhu STAT 3 (Deng a kol., Current Cancer Drug Targets, 2007). Tieto inhibítory sa zo štruktúrneho hľadiska delia do piatich tried zlúčenín. Tieto triedy zahŕňajú (1) prírodné produkty a deriváty,ako sú kurkumín, resveratrol a ďalšie, (2) tyrfostíny, (3) komplexy obsahujúce platinu, (4) peptidomimetiká a (5) azaspirány.0005 Zo stavu techniky je rovnako známe, že miesto priamej a špecializovanej inhibície STAT 3 je možné účinne blokovať signálnu dráhu STAT 3 pomocou inhibície predchádzajúcich (upstream) cieľov. Skutočne, ako bolo uvedené vyššie, transkripčný faktor STAT 3 je následný (downstream) efektor ako JAK, tak c-SRC kinázy a je aktivovaný fosforyláciou tyrozínu na tyrozíne 705 (Y 705) pomocou týchto kináz, ktorá je predpokladom k dimerizácii STAT 3 a aktivácii funkcie STAT 3 ako transkripčného faktora.0006 c-SRC a JAK teda pôsobia pred (upstream) transkripčným faktorom STAT 3 a ich inhibícia povedie kzablokovaniu signálnej dráhy STAT 3 vpodskupine STAT 3-dependentných nádorov. Bolo opísané (Johnson a kol.,Clin. Cancer Res, 2007 a W 0 2008/077062, Board of Regents, The Universityof Texas System), že inhibítory c-SRC a JAK majú synergické protinádorové účinky. Skutočne, c-SRC môže byť rýchle a trvale inhibovaná napríklad pomocou dasatinibu, zatiaľ čo STAT 3 podlieha iba prechodnej deaktivácii. Pridania inhibítorov JAK, ako sú pyridón 6 alebo AG 490, počas inkubácie sdasatinibom viedli ktrvalej inhibicii STAT 3, hoci aktivácia JAK pomocou dasatinibu nebola preukázaná. Kombinovaná inhibicia c-SRC a JAK viedla ksynergickej cytotoxicite kvôli zvýšenej apoptóze. Preto možno pomocou kombinovanej liečby dosiahnuť tNalú inhibíciu niekoľkých dráh, ako je signálna dráha STAT 3, o ktorých je známe, že sú dôležité na prežitie a proliferáciu0007 Rodina SRC kináz (SFK) je zložená z nereceptorových tyrozínkináz s kľúčovými úlohami pri regulácii dráh prenosu signálu, ktoré kontrolujú proliferáciu, motilitu, adhéziu a prežitie buniek. SFK a niektoré receptory rastového faktora sú nadmerne exprimované pri niektorých druhoch rakovin. Halpern M. S., England J. M., Kopen G. C, Christou A. A., Taylor R. L. Jr.,Endogenous c-src as a Determinant of the Tumorigenicity of src Oncogenes,Proc Natl Acad Sd U S A. 1996 93(2) 824-827. Haura, E. B., Zheng, Z Song,L., Cantor, A., Bepler, G., Activated Epidermal Growth Factor Receptor-Stat-3 Signaling Promotes Tumor SuNivaI In Vivo in Non-Small Cell Lung Cancer,Clin. Cancer Res. 2005, 11(23) 8288-8294. c-SRC hrá úlohu pri odozvách na lokálnu hypoxiu, obmedzený prísun živín a vnútorné bunkové efekty s cieľom samodeštrukcie. Aberujúca expresia a/alebo aktivita c-SRC sú pozorované pri početných solídnych a tekutých nádoroch a hrajú kritickú úlohu pri ovplyvňovaní chemorezistencie. Takmer u akéhokoľvek rastového faktora vedúceho k aktivácii receptorových tyrozínkináz možno preukázať, že aktivuje c-SRC, čo robí z c-SRC veľmi atraktívny cieľ pre terapiu rakoviny. Pretože aktivácia a pravdepodobne i nadmerná expresia c-SRC sa podieľa, okrem iného, na rakovine, osteoporóze, mŕtvici, infarkte myokardu a cievnom úniku, mohol by byť inhibítor c-SRC s malou molekulou prínosný pre liečbu niekoľkých chorobných stavov. Avšak bolo preukázané, že inhibicia SFK pomocou inhibítora tyrozinkinázy vedie kcytotoxicite, zadržaniu bunkového cyklu aapoptóze v bunkových Iíniách spinocelulárneho karcinómu hlavy a krku anemalobunkového karcinómu pľúc. Johnson, F. M., Saigal, B., Talpaz, M., and Donate, N. J., Dasatinib (BMS-354825) Tyrosine Kinase Inhibitor Suppresses Invasion and Induces Cell Cycle Arrest and Apoptosis of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma and Non-small Cell Lung Cancer Cells, Clin Cancer Res, 11 6924-6932, 2005. V bunkových Iíniách spinocelulárneho karcinómu hlavy a krku a nemalobunkového karcinómu pľúc vedie dasatinib k cytotoxicite,zadržaniu bunkového cyklu a k apoptóze. Avšak i napriek trvalej inhlbícii SFK a počiatočnej inhibícii STAT 3, nie je STAT 3 inhibovaný trvalo.0008 Janusove kinázy (JAK) sú bunkové kinázy a pozostávajú zo štyroch členov - JAK 1, JAK 2, JAK 3 a TYK 2. JAK hrajú zásadnú úlohu pri regulácii bunkového chovania vyvolaného mnohými cytokínmi a sú zásadnými zložkami rôznych dráh prenosu signálu, ktoré riadia prežitie, proliferáciu, diferenciáciu a apoptózu buniek. K nadmernej aktivácii JAK kináz dochádza pri tumorigenéze. Vroku 2005 bola identitikovaná opakujúca sa mutácia vJAK 2 (JAK 2 V 6 l 7 F) vedúca ku konštitutívne aktívnej JAK 2 u veľkého počtu pacientov smyeloproliferatívnymi poruchami, vrátane polycystaemia vera, esenciálnej trompbocytémie a primárnej myeloñbrózy.0009 Bolo opísaných niekoľko selektívnych inhibítorov rodiny SRC kinázy,ako sú SU 6656, dasatinib, a to vo W 0 99/61444 (VVarner-Lambert Company), ktorá opisuje bicyklické heterocykly, ktoré sú užitočné pri liečbe bunkovýchproliferatívnych porúch, ako sú rakovina a restenóza, ako i angiogenéza a ateroskleróza alebo vo W 0 2007/088014 (F.Hoffmann La Roche AG), aselektívnych inhibítorov JAK, ako sú pyridón 6, AG 490 alebo inhibítory opísané vo W 0 2009/054941 (Merck Co., Inc.), W 0 2009/029998 (Cytopia Research PTY LTD) alebo W 0 2008/157208 (lncyte Corporation). SFK rovnako sprostredkovávajú STAT rastové dráhy u rôznych druhov rakovín, Xi, S., Zhang,Q., Dyer, K. F., Lerner, E. C, Smithgall, T. E., Gooding, W. E., Kamens, J. a Grandis, J. R., Src kinases Mediate STAT Growth Pathways in Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck, J Biol Chem, 278 31574-31583, 2003. Preto existuje významný dopyt po farmaceutickej kompozícii alalebo spôsobe liečby rakoviny, ktoré budú inhibovať ako SFK, tak STAT. n

MPK / Značky

MPK: A61P 35/00, A61P 37/00, C07D 471/04, A61K 31/519, A61P 19/00

Značky: inhibitory, bicyklické, duálne, použitie, zlúčeniny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/140-e17357-bicyklicke-zluceniny-a-ich-pouzitie-ako-dualne-inhibitory-c-src-jak.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Bicyklické zlúčeniny a ich použitie ako duálne inhibítory c-SRC/JAK</a>

Podobne patenty