Spôsob výroby drospirenónu

Číslo patentu: E 8809

Dátum: 14.11.2005

Autori: Costantino Francesca, Piuri Silvia, Lenna Roberto

Je ešte 6 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka oblasti spôsobov na syntetizovanie steroidov a najmä spôsobu výroby drospirenónu v priemyselnom meradle.0002 Zlúčenina vzorca (l) uvedená nižšie, ktorej chemický názov je 68,7615 B,16 B-dimetylén-3 oxo-17 o-pregn-4-én-21,17-karbolaktón, je bežne známa ako drospirenón0003 Je to syntetický steroid s progestogénnym, antimineraiokortikoidným a antiandrogénnym účinkom na základe týchto charakteristických vlastností sa drospirenón dlho používal na výrobu farmaceutických prostriedkov s antíkoncepćným účinkom na orálne podanie.0004 V literatúre je známych veľa spôsobov na výrobu drospirenónu, napríklad spôsob opísaný v európskom patente č. 0 075 189, vychádzajúci z 353,70,1 Son-trihydroxy-5-androsten-17-ónu,prechádzajúci cez medziprodukt 5,6 B-epoxy-7 B-hydroxy-158,1 GB-metylén-3 j 3-pivaIoyloxy-5 Bandrostan-17-ón.0005 Ako sa uvádza v EP O 075 189, sa tento medziprodukt potom transformuje na 7 o-chlór-5,6 Bepoxy-155,1 BB-metylén-3 B-pivaIoyloxy-SB-androstan-17-ón reakciou, ktorá využíva tetrachlórmetán ako činidlo, aj ako reakčné rozpúšťadlo. Použitie tohto vysoko toxického rozpúšťadla v relatívne veľkých množstvách je jedným z nepriaznivých aspektov tohto spôsobu.0006 V spôsobe opísanom v EP 0 075 189 sa dospeje k medziproduktu 17 a-(3-hydro×ypropyl)6 B,7 B 15 B,16 B-dimetylén-5 B-androstan-3 j 3,5,17 j 3-triolu z medziproduktu o-chlór-SBB-epoxy 156,1 GB-metyIén-BB-pivaloyIoxy-5 B~androstan-17-ónu prostredníctvom niekoľkých krokov, z ktorých sa konečný produkt drospirenón získava oxidovaním zmesou pyridín/voda/anhydrid kyseliny chrómovej za horúcich podmienok. Tento krok predstavuje ďalšiu nevýhodu tohto známeho spôsobu anhydrid kyseliny chrómovej, ako všetky Cr (VI) zlúčeniny, je vlastne známy Karcinogén,ktorého použitie podlieha legislatívnym obmedzeniam, ako sú bezpečnostné opatrenia požadované počas použitia a disponovania s týmito produktmi, čím sa prakticky stávajú nepoužitelnými.0007 Iný spôsob výroby drospirenónu sa opisuje v európskom patente č. 0 918 791 B 8, v ktorom sa drospirenón vyrába v dvoch osobitných fázach, vychádzajúc z 1 7 o-(3-hydro×ypropyl)65,751 SB,1 SB-dimetyIén-SB-androstan-BB,5,17 j 3-triolu, za použitia soli ruténia ako oxidačného činidla v príkladoch uvedených v danom patente sa surový drospirenón získa s chromatografickou čistotou 93 , ktora sa potom zlepší chromatografiou.0008 Na tomto mieste stojí za to poznamenať, že možnou technikou je systematické chromatografická purifikácia priemyselných šarží steroidov, ktorá však vyžaduje na to určené zariadenie a pracovné prostredie a v dôsledku toho značnú logistickú a ekonomickú angažovanost. 0009 Preto stále existuje potreba spôsobu, ktorý umožní výrobu vysoko čistého drospirenónu, ale bez prítomnosti vyššie uvedených nevýhod spôsobov doterajšieho stavu techniky.0010 Prihlasovateľ vyvinul spôsob, ktorý umožňuje získat drospirenón s vysokým stupňom čistoty,vhodný na použitie na výrobu farmaceutických prostriedkov, a ktorý prekonáva vyššie uvedené nevýhody spojené s použitím toxických a karcinogénnych činidiel a nutnosť chromatografických purifikácií surového drospirenónu na získanie vysokej konečnej čistoty.0011 Podstatou predkladaného vynálezu je preto spôsob výroby drospirenónu, zahrnujúci oxidáciu 17 o-(3-hydroxypropyD-GBJB,155,1 BB-dimetylén-SB-androstan-3 B,5,1 jš-triolu vzorca (VIII) vhodným oxidačným činidlom v organickom rozpúštadle v prítomnosti katalytického množstva 2,2,6,6 tetrametylpiperidín-1-oxylového radikálu alebo jeho derivátu, pričom po uvedenej oxidácii nasleduje pridanie protickej kyseliny priamo do toho istého reaktora, v ktorom prebiehala oxidácia, za získania drospirenónu vzorca (I)(Vlll) (I) 0012 Charakteristické vlastnosti a výhody predkladaného spôsobu budú podrobne objasnené v nasledujúcom opise.0013 Oxidačný substrát predkladaného spôsobu, t. j. 1 o-(Zš-hydroxypropyb-G 3,73,156,188 dimetyIén-SB-androstan-IAB,5,17 B-triol, sa môže získat z komerčných produktov postupmi známymi ktorémukoľvek odborníkovi v danej oblasti. Výhodne sa tento produkt získa z 5,6 B-epoxy-7 Bhydroxy-15 B,1 SB-metyIén-BB-pivaloyloxy-SB-androstan-17-ónu podľa spôsobu, ktorý zahrnuje nasledovné krokyvzorca (ll) v polohe 7 G( za získania 7 a-bróm-5,6 B-epoxy-158,16 B-metylén-SB-pivaloyloxy-SBandrostan-17-ónu vzorca (lll) reagovaním zlúčeniny vzorca (Il) s mezylchloridom za získania zodpovedajúceho mezylátu, ktorý nie je izolovaný a z ktorého sa pridaním bromidu Iítnehozíska zlúčenina vzorca (lll)v ktorom symbol PV označuje pivaloylovú skupinu, to znamená trimetylacetylovú skupinub) otvorenie epoxy kruhu a odstránenie brómu z 7 a-bróm-5,6 j 3-epoxy-15 j 3,16 j 3-metyIen-3 Bpivaloyloxy-SB-androstan-17-ónu vzorca (lll) pochádzajúce-ho z kroku a) za získania 5-hydroxy 1513,1 SB-metylén-SB-pivaloyloxy-5 B-androst-6-en-17-ónu vzorca (IV)c) hydrolýza pivaloylovej skupiny 5-hydroxy-1513,1 GB-metyIén-SB-pivaIoyIo×y-5 B-androst-6-en-17 ónu vzorca (IV) pochádzajúceho z kroku b) za získania 3 B,5-dihydro×y-15 B,16 B-metyIén-5 Bandrost-6-en-17-ónu vzorca (V)V ktorom PVje ako bolo definované vyššie,d) metylenácia na AG dvojitej väzbe 3 B,5-dihydro×y-15 | 3,16 B-metyIén-SB-androst-G-en-17-ónu vzorcao o Ho OH Ho °H ie) reagovanie 3 B,5-dihydro×y-6 B, 75 156, 16 B-dimetyIén-5 B-androst-17-ónu vzorca (VI) pochádzajúceho zkroku d) spropargylalkoholom za získania 17 a-(3-hydroxy-1-propinyI)6 B,7 B 1 SB.1 GB-dimetylén-5 B-androstan-3 B,5,17 B-trío|u vzorca (VII)OH OH oH for-i s/0014 Východiskový 5,6 j 3-epoxy-7 B-hydroxy-1513,1 BB-metylen-3 B-pivaloyIoxy-SB-androstan-t 7-ón vzorca (l) sa môže svojou premenou získat z 3 j 3-hydroxy-5-androsten-17-ónu, ako je opísané v európskom patente č. 0 075 189.0015 Bromačná reakcia v kroku a) sa výhodne uskutočňuje pridaním mezylchloridu a pyridínu k východiskovej zlúčenine pri teplote miestnosti za vytvorenia zodpovedajúceho mezylátu, potom sa pridá bromid Iítny rozpustený vo vode a teplota sa privedie na hodnoty medzi 70 a 75 °C.0016 Následne kroky a) až f) sa môžu uskutočnit v súlade s postupmi bežne používanými a známymi ktorémukoivek odborníkovi v danej oblastí.0017 Pojem vhodné oxidačné činidlo znamená v súlade s vynálezom produkt vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hypohalogenidov alkalických kovov a kovov alkalických zemín, výhodne z hypochloritu vápenatého a sodného, jódu, kšslíka v prítomnosti CuCI, peroxymonosulfátu draselného KHSO 5 známeho komerčne ako Oxone , a 1,3,5-trichlór-2,4,6-triazíntriónu.0018 Deriváty 2,2,6,6-tetrametylpiperidín-1-oxylového radikálu, ktoré sa môžu použiť v predkladanom spôsobe, sú vybrané napríklad z 4-hydroxy-2,2,6,ô-tetrametylpiperidín-i-oxylového radikálu, 4-metoxy-2,2,SB-tetrametylpiperidin-1-oxylového radikálu a 4-(benzoylo×y)-2,2,6,6 tetrametyIpiperidín-1-oxylového radikálu. Ako organické rozpúšťadlo pre oxidačnú reakciu sa môže použit rozpúšťadlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z eterov ako je acetón, metyl-terc-butyléter a tetrahydrofurán, esterov ako je etylacetát, uhľovodíkov ako je toluén, halogenizovaných uhľovodíkov ako je metylénchlorid a ich zmesi. Oxidačná reakcia a následná dehydratácia sa môže uskutočniť napríklad pri teplote medzi O a 40 °C. výhodne pri teplote medzi 20 a 25 °C.0019 Výhodnými reakčnými podmienkami s ú tie, pri ktorých sa oxidácia uskutočňuje s hypochioritom vápenatým za použitia zmesi metylénchlorid/tetrahydrofurán ako organického rozpúštadla, výhodne v pomere 8,5/1 pri teplote medzi 20 a 25 °C v prítomnosti katalytického množstva 22,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxylového radikálu a v prítomnosti vodného roztoku bikarbonátu sodného.0020 Na konci oxidačnej reakcie sa pridá protická kyselina priamo do organickeho roztoku,v ktorom sa uskutočnila oxidačná reakcia. Alternatívne sa organický roztok, v ktorom sa uskutočnila oxidačná reakcia, destiluje až do získania polotuhého zvyšku, ktorý sa potom znovu rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle, a do takto získaného roztoku sa potom pridá protická kyselina. 0021 Uvedená protická kyselina je vybraná napríklad zo skupiny zahmujúcej koncentrovanú kyselinu chlorovodíkovú, zriedenú kyselinu chlorovodíkovú a kyselinu p-toluénsulfónovú výhodne je použitou protickou kyselinou monohydrát kyseliny p-toluénsuifónovej.0022 Surový drospirenón získaný predkladaným spôsobom, ako je opísaný vyššie, má vysoký stupeň čistoty, ktorý je vyšší ako 96,5 a ktorý sa môže napriek tomu zvýšit podrobením surového produktu pochádzajúceho z oxidácie purífikačnému postupu za získania drospirenónu so stupňom čistoty vyšším ako 99,5 .0023 Na získanie drospirenónu suvedeným stupňom čistoty nie je potrebný žiaden chromatografický postup, ale postačuje filtrácia cez gél a odfarbovací uhlík, po čom nasleduje kryštalizácia filtrátu z rozpúšťadla, tieto dva kroky filtrácie a kryštalizácíe sa podľa možností opakujú jeden alebo viackrát.0024 Výhodne je gélom použitým v súlade svynálezom silikagél, zatiaľčo kryštalizačne rozpúšťadlo sa môže vybrant zo skupiny zahrnujúcej etyléter, izopropyleter, etylacetát,

MPK / Značky

MPK: C07J 53/00, A61P 15/18, A61K 31/585

Značky: drospirenónu, výroby, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/14-e8809-sposob-vyroby-drospirenonu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby drospirenónu</a>

Podobne patenty