Nový spôsob štiepenia enantiomérov (3,4-dimetoxy-bicyklo[4.2.0]okta-1,3,5-trién-7-yl)nitrilu a ich použitie na syntézu ivabradínu

Je ešte 6 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Nový spôsob štiepenia enantiomérov (3,4-dimetoxy-bicyklo 4.2.0 okta-1,3,5-trién-7-yl) nitrilu a ich použitie na syntézu ivabradínu Opis0001 Predložený vynález sa týka spôsobu štiepenia vzorca (I) na optické ízoméry a jeho5 aplikácie na syntézu ivabradínu, jeho adičných solí s farmaceuticky prijateľnou kyselinou a ich10 čiže 3- 3- í (7 S)-3,4-dimetoxy-bicyklo 4.2.0 okta- 1 ,3 ,5-tríén-7-ylmetyl(metyD-aminojpropyl~-7,8-dimetoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-3-benzazepín-2 ~ón, ako aj jeho adičné soli s farmaceuticky prijateľnou kyselinou, a najmä jeho hydrochlorid, majú veľmi zaujímavé farmakologické a terapeutickć vlastnosti, predovšetkým bradykardizujúce, ktoré tieto zlúčeniny činia použiteľnými na liečenie alebo prevenciu rôznych klinických situácií myokardovej15 ischémie, ako je angina pektoris, infarkt myokardu a sprievodné poruchy rytmu, ako aj pri rôznych patológiách prínášajúcich so sebou poruchy rytmu, najmä supraventrikuláme, a pri0003 Príprava a terapeuticke využitie ivabradínu a jeho adičných solí s farmaceutícky prijateľnou kyselinou, a najmä jeho hydrochloridu, boli opísaně V európskom patente EP O 20 534 859.0004 Tento patent opisuje syntézu ivabradinu zo zlúčeniny vzorca (III)0 on 3 0005 Zlúčenina (III) sa pripravuje zo zlúčeniny vzorca (IV)transformáciou na diastereoizomery pomocou kyseliny gáforsulfónovej. 0006 Zlúčenina vzorca (III) je významným interrnediátom v syntéze ivabradínu.0007 Štiepenie sekundámeho amínu vzorca (IV) na diastereoizornéry vedie ku zlúčenine vzorca (III) iba s nízkym výťažkom (4 až 5 ).0008 Avšak vzhľadom na farmaceutický význam ivabradínu a jeho soli bolo naliehavé mat možnosť dospíeť ku zlúčenine vzorca (III) priemyselne schodným spôsobom, a najmä s dobrým0009 Prihlasovateľ vypracoval spôsob štiepenia zlúčeniny vzorca (I) na optické izoméry,umožňujúci dospieť ku zlúčeníne vzorca (IH) pri dobrých kritériách výt°ažku a chemickej a enantiomérnej čistoty. Spôsob podľa vynálezu umožňuje získať cieľový enantiomér zlúčeniny vzorca (I) s vynikajúcim enantiomérnym prebytkom, vysokou produktivitou a výbornýmvýťažkom pri súčasnom šetrení použitých rozpúšťadiel.0010 Presnejšie sa predložený vynález týka spôsobu štíepenia (3,4-dirnetoxy-bicyklo 4.2.0 okta- l ,3,5-trién-7-yl)nitrilu vzorca (I)za vzniku jeho enantiomérov s absolútnou konñguráciou (S) a (R) vzorca (la) a (ľb)// 0 on 3 .ocH,N N pri ktorom sa racemická alebo enantioméme obohatená zmes (3,4-dimetoxy-bicyklo 4.2.0 okta 1,3,5-trién-7-yl)nitri 1 u delí na svoje dva enantioméry (S)-(3,4-dimetoxy-bicyklo 4.2.0 oktal,3,5-trién-7-yl)nitríl vzorca (la) a (R)-(3,4-dimetoxy-bicyklo 4.2.0 okta-l,3,5-trién-7-yl)nitril0011 Pod štiepením na optické izoméry sa rozumie separovanie oboch enantiomérovz racemickej zmesi alebo z akejkoľvek zmesi týchto dvoch enantiomérov.0012 Pod racemickou zmesou sa rozumie zmes dvoch enantiomérov v pomere 55 45 až0013 Pod enantiomérne obohatenou zmesou sa rozumie zmes dvoch enantiomćrovobsahujúca výrazne viac jedného enantioméru v pomere meniacom sa medzi 55 45 a 90 10.0014 Pod chirálnou chromatograñou sa rozumie zariadenie umožňujúce separovanie enantiomérov zo zmesi pomocou stacionámej chirálnej fázy a mobilnej fázy zloženejz rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel.0015 Podľa výhodnćho uskutočnenia vynálezu sa použije kontinuálny spôsob separovania vo0016 Podľa ešte viac preferovaného uskutočnenia vynálezu sa použije chromatograñcký0017 Pod chromatograñou v simulovanom mobilnom lôžku sa rozumie kontinuálny chromatografický postup umožňujúci simulovanie pohybu stacionàmej fázy V smere opačnom k pohybu mobilnej fázy. Takýto postup umožňuje separovanie zlúčením neľahko alebo nemožne rozdeliteľných klasickými chromatograñckými technikami. Keď sa použije chirálna stacionárna fáza, je takýto postup použiteľný najmä na delenie enantiomérov. Použitie chromatografie v simulovanom mobilnom lôžku umožňuje uskutočňovať štiepenie zmesi enantiomérov kontinuálne s vysokou produktivitou za súčasného znižovania použitých množstiev stacionárneja mobilnej fázy oproti diskontinuálnym chromatografickým postupom.0018 Podľa jedného zpreferovaných uskutočnení vynálezu obsahuje stacionáma fázapoužitá na chirálnu chromatografiu silikagél impregnovaný funkcionalizovanýmpolysacharidom. 0019 Podľa preferovaného uskutočnenia vynálezu obsahuje stacionáma fáza použitá nachirálnu chromatografiu celulózový alebo amylózový derivát tris-(4-metylbenzoátu) alebo tris0020 Mobilná fáza prednostne používaná na chirálnu chromatograñu obsahuje alkohol, ineorganické rozpúšťadlo alebo zmes alkoholu a iného organického rozpúšťadla.0021 Medzi alkoholmi, ktore môžu byť na chirálnu chromatografiu použité, je možné, avšaknie ako obmedzenie, uviesť izopropanol, etanol alebo metanol. 0022 Alkoholom na chirálnu Chromatografia prednostne používaným je izopropanol.0023 Medzi organickými rozpúšťadlami, ktoré môžu byt na chirálnu chromatograñu použité,je možné, avšak nie ako obmedzenie, uviesť heptán, hexán, cyklohexán, acetonitril alebo terc butyl(metyl)éter. 0024 Organickým rozpúšťadlom prednostne používaným je heptán alebo hexán.0025 Mobilná fáza používaná na chirálnu chromatografiu prednostne obsahuje zmes alkoholu0026 Ešte výhodnejšie obsahuje mobilná fáza používaná na chirálnu chromatograñu zmesizopropanolu a heptánu alebo zmes izopropanolu a hexánu.0027 Podľa preferovaného uskutočnenia vynálezu obsahuje mobilná fáza použitá na chirálnu chromatograñu zmes izopropanolu a heptánu alebo zmes izopropanolu a hexánu V pomeremeniacom sa medzi 50 50 a 2 98.0028 Podľa preferovaného uskutočnenia vynálezu je mobilná fáza použitá na chirálnu0029 Prednostne sa chirálna Chromatografia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí medzi 15 a 40 °C.

MPK / Značky

MPK: C07D 223/16

Značky: enantiomérov, použitie, štiepenia, 3,4-dimetoxy-bicyklo[4.2.0]okta-1,3,5-trién-7-yl)nitrilu, spôsob, ivabradínu, nový, syntézu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/14-e8429-novy-sposob-stiepenia-enantiomerov-34-dimetoxy-bicyklo420okta-135-trien-7-ylnitrilu-a-ich-pouzitie-na-syntezu-ivabradinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nový spôsob štiepenia enantiomérov (3,4-dimetoxy-bicyklo[4.2.0]okta-1,3,5-trién-7-yl)nitrilu a ich použitie na syntézu ivabradínu</a>

Podobne patenty