Deriváty ftalokyanínu, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie

Je ešte 6 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka oblasti fotosenzibilízačných zlúčenín na terapeutické použitie aosobitne nových derivátov ttalokyaninu vzorca (l) uvedených nižšie. ktoré majú fotosenzibilizačné charakteristiky avysokú rozpustnost vo vode, užitočných na fotodynamické liečenie bakteriálnych infekcií, osobitne infekcií vyvolaných Gram-negatívnymi baktériami.0002 O molekulách obsahujúcich chrómfluorofórový makrocyklus ftalokyanínu je známe, že po interakcii s viditerným svetlom produkujú reaktívne kyslíkové skupiny, ako sú napríklad radikály alebo singletový kyslík.0003 Kvôli týmto vlastnostiam zlúčeniny ftalokyanlnu sa už dávno používajú vo fotodynamickej terapii (ďalej označovanej skratkou FDT) ako na terapeutícké liečenie, tak aj na diagnostické účely.0004 Príklady uvedených zlúčenin opisali Ben-Hur E. aspol. vInt. J. Radial. Biol., ročník 47, 145-147(1985). lné fotosenzibilizačné prostriedky užitočné vFDT sú komplexy zinku a ftalokyaninu a ich konjugàty oplsané vUS patente č. 5,965,518 vmene pnhlasovateľa. Otýchto zlúčeninách bolo dokázané, že sú účinnými fotosenzibilizačnými prostriedkami v FDT liečení jednak nádorov a jednak aj mikrobiálnych infekcií.0005 Fotodynamická aktivita všeobecne vyvíjaná derivátmi ftalokyanínu opísaná v US patente 5,965,598 proti Gram-negatívnym baktériám je však všeobecne nižšia ako fotodynamická aktivita proti Gram-pozitívnym baktériám. Je to v súlade s poznatkami získanými v súčasnosti, že Gram-negatívne baktérie (Escherichia colí,Pseudomonas aeruginosa, atd.) sú rezistentnejšie ako Gram-pozitivne baktérie (Staphylococcus aureus,Streptococcus pyogenes, atď.) voči fotosenzibilizačným prostriedkom. Podľa mnohých štúdii na túto tému je táto vyššia rezistencia spojená s vonkajšou bakteríálnou bunkovou stenou Gram-negatívnych baktérií, ktoré súsvojou štruktúrou odlišné od Gram-pozitívnych baktérií.0006 Pociťovala sa preto potreba, aby sa identifikovali fotosenzíbilizačné zlúčeniny, ktoré kombinujú vysokú fototoxicitu s vyššou penetračnou a lokalízačnou schopnosťou u Gram-negatívnych baktérií, ktoré by viedli k ich zvýšenej účinnosti vo fotodynamickej terapii (FDT) u infekcií spôsobených týmto typom baktérií.0007 Prihlasovateľ teraz zistil, že nové tetrasubstituované deriváty ftalokyanínu vzorca (I) uvedené nižšie okrem toho, že majú vysokú fototoxickú účinnosť, majú tiež takú kinetiku totoblednutia, že zabezpečia, aby fotosenzibilizátor zostal nezmenený po takú dlhú dobu, ktorá je dostatočné na mikrobiálnu totoinaktivàciu a následnú dekompozíciu, čím sa obide toxicita systémovej absorpcie a indukcia oneskorenej fototoxicity.0008 Okrem toho sa zistila, že majú zvlášť vysokú rozpustnosľ vo vode, čím sa zabezpečí dobrá biologická dostupnosť a rýchly metabolizmus vrámci organizmu. Ztoho vyplýva, že uvedené deriváty ftalokyaninu sú užitočné na fotodynamické liečenie bakteriálnych infekcií vyvolaných Gram-negatívnymi baktériamí.0009 Predmetom vynálezu sú preto deriváty ftalokyaninu vzorca (l),vktorých substituenty sú vpo|ohe 1,8(11), 15(18), 22(25) alebo vpo|ohe 2,9(10), 16(17), 23(24) ftalokyaninového prstence.0010 Ďalšími predmetmi vynálezu sú farmaceutické prostriedky zahrnujúce ako účinnú látku derivát ftalokyaninu vzorca (l) ako bolo opisané vyššie, podľa možnosti v kombinácii s kovovými chelačnými činidlami,použitie týchto derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie bakteriálnych infekcii vyvolaných Gram-negatívnymi baktériami a zmiešanými infekciami fotodynamickou terapiou. spôsob prípravy derivátov vzorca (l) a nové medziprodukty vzorca (V), (VI) a (Vll), ktoré týmto spôsobom vzniknú s podmienkou. že v zlúčenine vzorca (VI l) substituenty nie sú v polohe 2,9,16,23 ftalokyaninového prstenca.0011 Charakteristiky a výhody vynálezu budú podrobne ilustrované v ďalšom opise. PODROBNÝ OPIS WNÁLEZU0012 Deriváty vzorca (l) podľa vynálezu, hoci boli zahrnuté vo všeobecnom vzorci uvedenom v patente US 5,965,598, neboli tam špecificky vymenované. Ukázalo sa, že terajšie deriváty majú tiež prekvapujúcu účinnosť vo fotodynamickej terapii FDT proti bakteriálnym infekciám vyvolaným Gram-negatívnymi baktériami,ktorá je neočakávane vyššia, ako upodobných produktov, oplsaných vo vyššie uvedenom US patente. Osobitná antibakteriálna aktivita voči Gram-negatívnym baktériám ich robí užitočnými v liečení bakteriálnych infekcii vyvolaných týmto samotným typom mikroorganizmov avliečení zmiešaných infekcii, vyvolaných čiastočne Gram-negatívnymi baktériami a čiastočne inými bakteriálnymi druhmi.0013 Bolo zistené aj to, že ich rozpustnost vo vode je prekvapujúco vysoká spolu s vyššou biologickou dostupnosťou a rýchlejšim metabolizmom v rámci organizmu v porovnaní s podobnými produktmi opísanými v US 5,965,598.0014 Súčasné produkty vzorca (l) majú schopnosť lokalizovať sa na Cieľové bunky, kde po ožiareni svetlom určitej vlnovej dĺžky produkujú reaktívne skupiny, ktoré poškodzujú samotnú bunku. Pretože majú krátke trvanie, tieto reaktívne skupiny zasiahnu cieľovú bunku a poškodia ju bez akejkoľvek možnosti rozšíriť sa na blízke bunky, pričom tie, ktoré nezasiahnu biologický cieľ, rýchlo zaniknú. Práve použitím uvedených produktov FDT terapia je preto selektlvna a nevedie k fenoménom systémovej alebo lokálnej kožnej fototoxicity.0015 Deriváty ftalokyanlnu podľa vynálezu majú vyšší molárny extinkčný koeficient ako fotosenzibilizačnéprostriedky používané v terapii v súčasnosti, čo zaručuje účinnú terapeutickú reakciu. Tieto produkty sú okrem toho aktivované-3 0016 žiarením prechádzajúcim tkanivom, ktoré má vlnovú dĺžku vyššiu ako 650 nm, a preto sú vhodné na použitie vFDT terapii proti lokalizovaným infekciám dermatologických alebo slízničných povrchov, ako aj hĺbkových usadených infekcii vdôsledku peneiračných charakteristík týchto žiareni vprípade ožiarenia indukujú produkciu reaktivnych kyslíkových skupin dokonca aj vpodmienkach nízkeho prekysličenía, čo to dôležitý predpoklad produktov, ktoré majú umožniť špecifické liečenie proti anaeróbnym mikroorganizmom,o ktorých je známe. že sa množia v prostredi chudobnom na kyslík.0018 Zdroje svetla vhodného na uskutočnenie FDT liečenia sú v problematike známe azahrnujú biele svetlo, vhodne fultrované nekoherentné zdroje pri vlnovej dĺžke výhodne medzi 650 a 750 nm alebo lasery špeciñcké pre vlnovú dĺžku súčasných zlúčenin. Celkové množstvo použitého svetelného žiarenia je rôzne v závislosti od lízečenia a od liečených tkanív a všeobecne sa pohybuje medzi 50 a 1000 Jlcmz, výhodne medzi 100 a 350 J/cm .0019 Hlavne produkty podľa vynálezu ukázali zvlášť dobrú účinnosť proti Gram-negatívnym baklériám na rozdiel od iných produktov veľmi podobnej štruktúry, ktoré, hoci sú efektívne napríklad proti Gram-pozítivnym baktériám, vykazujú nižšiu fotodynamickú aktivitu proti Gram-negatívnym baktériám v porovnaní so súčasnými produktmi.0020 Súčasné deriváty ftalokyanínu možno vyrobit zkomerčne dostupných produktov nasledovným spôsobom, ktorý je tiež predmetom vynálezu. Súčasný spôsob zahmuje nasledovné krokyi) nukleoñlná substitúcia aminoalkoholu vzorca (lll) na ftalonitrile vzorca (ll), čím sa získa zlúčenina vzorca (lV)ii) redukčnà metylácia dusíka aminoskupiny na zlúčenine vzorca (IV) z kroku i), čím sa získa zlúčenina vzorca (V)íii) zásadou katalyzovaná tetramerizácia zlúčeniny vzorca N) zkroku ii) asimultánna inzercia kovu s vhodnou zinočnatou soľou, čim sa získa ftalokyanín zinočnatý vzorca (Vi)iv) kvarlernarizácía aminoskupín flalokyaninu vzorca (Vl) zkroku iii) pôsobením metyljodidu, čim sa ziska zodpovedajúci ftaiokyanin vzorca (V) substituovaný kvartérnymi aminoskupinamí a vo formev) pôsobenie na ftalokyanin vzorca (VII) vo forme jodidu z kroku iv) vhodnou iontomeničovou živicou,čim sa získa zodpovedajúci ftaiokyanin vzorca (l) vo forme chloridu

MPK / Značky

MPK: C07D 487/00, A61K 41/00, A61P 31/00, A61K 33/30

Značky: použitie, ftalokyanínu, prostriedky, deriváty, farmaceutické, spôsob, obsahom, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/14-e5036-derivaty-ftalokyaninu-sposob-ich-vyroby-farmaceuticke-prostriedky-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty ftalokyanínu, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty