Spôsob syntézy 7,8-dimetoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepín-2-ónu a jeho použitie pri syntéze ivabradínu a jeho adičných solí s farmaceuticky prijateľnou kyselinou

Číslo patentu: E 17464

Dátum: 19.06.2009

Autori: Lecouve Jean-pierre, Lerestif Jean-michel, Brigot Daniel

Je ešte 6 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

syntéze ivabradínu a jeho adičných solí s farmaceuticky prijateľnou kyselinoubenzazepin-2-ónu vzorca (I) a jeho použitie pri syntéze ivabradínu, jeho solí s farmaceutickyPredložený vynález sa týka spôsobu syntézy 7,8-dimetoxy-1,3-dihydro-2 H-3 prijateľnou kyselinou a ich hydrátov.0002 Zlúčenina vzorca (I) získaná spôsobom podľa vynálezu je využívaná v syntézeCHlO OCH r» CH O N un a N// ocnsteda 3- 3- (7 S)-3,4-dimetoxybicyklo 4.2.0 okta-l ,3,5-trién-7-ylmetyl(metyl)ami-nopro pyl-7,8-dimetoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-3-benzazepín-2-ónu, jeho adičných soli sfarmaceuticky prijateľnou kyselinou a ich hydrátov.0003 Ivabradín, rovnako ako jeho adičné soli s farmaceutícky prijateľnou kyselinou, a najmä jeho hydrochlorid, majú veľmi zaujimave farmakologicke a terapeutické vlastnosti, najmä bradykardizujúce vlastnosti, vďaka ktorým sú tieto zlúčeniny použiteľné na liečenie alebo prevenciu rôznych klinických situácií ischémie myokardu, ako je angina pectorís, infarkt myokardu a súvisiace poruchy rytmu, ako aj rôznych patológíí zahmujúcich poruchy rytmu, najmä supraventrikuláme, a pri srdcovej nedostatočnosti.0004 Príprava a terapeutické použitie ivabradínu a jeho adíčných solí s tarmaceuticky prijateľnou kyselinou, a najmä jeho hydrochlorídu, boli opísané veurópskom patente EP 00005 Tento patent opisuje syntézu hydrochloridu ivabradínu vychádzajúcu zo zlúčeninya na prípravu tejto zlúčeniny odkazuje na publikáciu J. Med. Chem. 33 (5), 1496-1504 (1990).0006 Postup pri syntéze zlúčeniny vzorca (IH) opísaný V tejto publikácii využíva reakciualkylácie zlúčeniny vzorca (I)0007 dimetoxyetyl)-2-(3,4-dimetoxyfenyl)acetamídu získaného zkyseliny (3,4-dimetoxyfenyl) Vyššie citovaná publikácia opisuje prípravu zlúčeniny (D spoužitím N-(2,2 octovej ako intermediátu. Cyklizácia získaného fenylacetarnidu sa uskutočňuje za prítomnosti chlorovodíkovej kyseliny vkyseline octovej a vedie ku zlúčenine vzorca (I) scelkovýmvýťažkom 58 , vztiałmuté na kyselinu (3,4-dimetoxyfenyl)octovú.0008 Publikácia J. Med. Chem. 34(3), 942-947 (1991) a prihláška európskeho patentu EP 0161 604 opisujú syntézu zlúčeniny (I), v ktorej sú intermediáme zlúčeniny izolované.0009 Vzhľadom na priemyselný význam ivabradínu a jeho solí bolo nalíehavé nájsť účinný postup umožňujúci najmä získavať 7,8-dimetoxy-1,3-dihydro-2 H-3-benzazepín-Z-ón vzorca (I)vo vynikajúcom výťažku. 0010 Prihlasovateľ tak zistil, že pri použití špecifických pracovných podmienok je možné získať v priemyselnom meradle zlúčeninu vzorca (I) s výťažkom vyšším než 92 a chemickoučistotou vyššou než 99,5 .0011 Presnejšie sa predložený vynález týka spôsobu syntézy zlúčeniny vzorca (l)charakterizovaného tým, že kyselina (3,4-dimetoxyfenyl)octová vzorca (IV) cap O cup OH sa prevedie na zlúčeninu vzorca (V)V ktorom skupiny R 1 a R 2, ídentické alebo rozdielne, predstavujú lineáme alebo rozvetvené (CCa) alkoxyskupiny, alebo spolu s atómom uhlíka, ktorý ich nesie, tvoria 1,3-dioxánový, 1,3 dioxolánový alebo l,3-dioxepánový kruh, ktorá sa neizoluje a podrobí sa v kyslom prostredícyklizácii, načo sa po izolácii získa zlúčenina vzorca (I).0012 Pri jednom z preferovaných uskutočnení vynálezu sa premena zlúčeniny vzorca (IV) na zlúčeninu vzorca (V) uskutočňuje tak, že sa predbežne zlúčenina vzorca (IV) premení nav ktorom X predstavuje atóm halogénu alebo skupinu OCOR 3, kde R 3 je lineáma alebo rozvetvená (CI-Cs) alkylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina alebo imidazolováskupina,v organickom rozpúšťadle, potom sa zlúčenina vzorca (VI) podrobí kondenzačnej reakcii so zlúčeninou vzorca (VII)v ktorom skupiny R a R 2, identické alebo rozdielne, predstavujú líneáme alebo rozvetvené (C 1 C 6) alkoxyskupiny, alebo spolu s atómom uhlíka, ktorý ich nesie, tvoria LS-dioxánový, 1,3 dioxolánový alebo 1,3-dioxepánový kruh, v prítomnosti bázy v organickom rozpúšťadle, čím sa získa zlúčenina vzorca (V) CHJO O R R,T (v) CH 3 O E0013 Pri inom z preferovaných uskutočnení vynálezu sa premena zlúčeniny vzorca (IV) nazlúčeninu vzorca (V) uskutočňuje reakciou so zlúčeninou vzorca (VII)v ktorom skupiny R 1 a R 2, identické alebo rozdielne, predstavujú líneárne alebo rozvetvené (C 1 Cs) alkoxyskupiny, alebo spolu s atómom uhlíka, ktorý ich nesie, tvoria 1,3-dioxánový, 1,3 dioxolánový alebo 1,3 ~dioxepánový kruh, v prítomnosti kondenzačného činidla v organickom rozpúšťadle, čím sa získa zlúčenina vzorca (V)

MPK / Značky

MPK: C07D 223/16, C07B 43/06, C07B 37/10

Značky: kyselinou, adičných, ivabradínu, použitie, 7,8-dimetoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepín-2-ónu, farmaceutický, solí, syntéze, syntézy, prijateľnou, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/14-e17464-sposob-syntezy-78-dimetoxy-13-dihydro-2h-3-benzazepin-2-onu-a-jeho-pouzitie-pri-synteze-ivabradinu-a-jeho-adicnych-soli-s-farmaceuticky-prijatelnou-kyselinou.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob syntézy 7,8-dimetoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepín-2-ónu a jeho použitie pri syntéze ivabradínu a jeho adičných solí s farmaceuticky prijateľnou kyselinou</a>

Podobne patenty