Použitie chinazolínových derivátov ako inhibítorov angiogenézy

Je ešte 6 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa použitie zlúčeniny 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidín-1- yl)propoxy)chinazolín alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli a jedného alebo viacerých terapeutických činidiel zvolených z (i) ďalšieho antiangiogénneho činidla, ktoré pôsobí mechanizmom odlišným ako inhibícia VEGF receptorov tyrozínkinázy
(ii) cytostatického činidla
(iii) antiproliferačného/antineoplastického liečiva alebo ich kombinácie
(iv) modifikátora biologickej odozvy
a (v) protilátky
na výrobu liečiva na poskytnutie antiangiogénneho účinku a/alebo účinku zníženia permeability ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek
a tiež na výrobu liečiva na liečenie rakoviny teplokrvných živočíchov, ako je človek. Rakovinou je predovšetkým rakovina hrubého čreva, prsníka, prostaty, pľúc alebo kože.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka použitia chinazolínových derivátov pri príprave liekov, ktoré znižujú angiogenézu a/alebo priepustnosť ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.Normálna angiogenéza hrá dôležitú úlohu v rôznych procesoch vrátane vývoja embrya, hojenia rán a niektorých zložiek reprodukčnej schopnosti samíc. Nežiaduca a patologická angiogenéza je spojená s ochoreniami vrátane diabetickej retinopatie, psoriázy, rakoviny, reumatoidnej artritídy, aterómu, Kaposiho sarkómu a hemangiómu (Fan a kol., 1995, Trends Pharmacol. Sci., 16257-66 Folkman, 1995, Nature Medicine 12731). Predpokladá sa, že zmena priepustnosti ciev hrá úlohu v normálnych aj patologických fyziologických procesoch (Cullinan-Bove a kol., 1993, Endocrinology 133, 829-837 Senger a kol., 1993, Cancer a Metastasis Reviews, 12, 303-324). Niektoré polypeptidy, ktoré majú endoteliálnu aktivitu, podporujúcu bunkový rast, obsahujú kyslé a zásadité fibroblastové rastové faktory (aFGF bFGF) a cievny endoteliálny rastový faktor (VEGF). Následkom obmedzeného výskytu ich receptorov je aktivita rastového faktora VEGF, oproti aktivite FGF, relatívne špecifická k endoteliálnym bunkám. Nedávne výsledky ukazujú, že VEGF je dôležitým stimulátorom normálnej aj patologickej angiogenézy (Jakeman a kol., 1993, Endocrinology, 1332848859 Kolch a kol., 199 S, Breast Cancer Research and Treatment, 361139-155) a cievnej priepustnosti (Connolly a kol., 1989, J. Biol. Chem. 264220017-20024). Antagonizmus pôsobenia VEGF vylúčením VEGF protilátkou môže vyústiť do inhibície nádorového bujnenia (Kim a kol., 1993, Nature 362 841-844). Bázický FGF (bFGF) je silný stimulátor angiogenézy (napríklad Hayek a kol., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1472876-880) a zvýšené úrovne FGF sa našli v sére (Fujimoto a kol., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180 386-392) a močovine (Nguyen a kol., 1993, J. Natl. Cancer. Inst. 851241-242) pacientov s rakovinou.Receptory tyrozinkináz (RTK) sú dôležité pri prenose biochemického signálu cez plazmatickú membránu buniek. Tieto transmembránové molekuly sa skladajú z extracelulálnych domén ligand-väzba pripojených cez úsek v plazmatickej membráne k intracelulárnej tyrozinkinázovej doméne. Výsledkom väzby ligandu kreceptoru je stimulácia aktivity tyrozínkinázy spojenej s receptorom, čo vedie k fosforylácii tyrozínových zvyškov na receptore a na iných intracelulárnych molekulách. Tieto zmeny vo fosforylácii tyrozínu vyvolajú signalizačnú kaskádu, ktorá vedie k rôznym bunkovým odpovediam. Dodnes sa identifikovalo najmenej 19 rôznych podskupín RTK, definovaných homológiou aminokyselinovej sekvencie. Jedna z týchto podskupín práve obsahuje fms receptory podobné tyrozínkináze, receptory obsahujúce vloženú kinázovú doménu Flt a Flt 1, KDR (tiež označený ako Flk 1) a ďalšie receptory fms podobné tyrozínkináze. Dve z nich, týkajúce sa RTK, Flt a KDR, sa ukázali, že veľmi silne viažu VEGF (De Vries a kol., 1992, Science 255 989-991 Terman a kol., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187 1579-1586). Väzba VEGF k týmto receptorom vyskytujúca sa u rôznych buniek je spojená so zmenami V tyrozínfosforylačnom stave bunkových proteínov a v toku vápnika.Tento vynález je založený na objavení zlúčenín, ktoré prekvapujúco inhibujú účinky VEGF, majú schopnosť liečiť ochorenia spojené s angiogenézou a/alebo zvýšenou priepustnosťou ciev, ako je rakovina, diabetes, psoriáza, reumatoidná artritída, Kaposiho sarkóm, hemangióm, akútna a chronická nefropatia, eteróm,restenóza tepien, akútne zápaly, nadmerná tvorba jaziev a zrastov, endometrióza, dysfunkčné maternicové krvácanie a očné ochorenia spojené s proliferáciou sietnicových ciev.Tento vynález sa týka použitia zlúčeniny vzorca Ialebo jej soli, na výrobu liečiva na poskytnutie antiangiogénneho účinku a/alebo účinku zníženia permeability ciev u teplokn/ných živočíchov, ako je človek.Podľa tohto vynálezu sa poskytuje použitie zlúčeniny 4-(4-fluór-2-metýlindol-5 -ýloXy)-6-metoXy-7-(3-(pýrolidín-1-yl)propoxý)chinazolín alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a jedného alebo viacerých terapeutických činidiel zvolených z(i) ďalšieho antiangiogénneho činidla, ktoré pôsobí mechanizmom odlišným ako inhibícia VEGF receptorov týrozínkinázý(iii) antiproliferačného/antineoplastického liečivá alebo ich kombinácie(iv) modifikátora biologickej odozvy ana výrobu liečiva na poskytnutie antiangiogénneho účinku a/alebo účinku zníženia permeability ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.Podľa ďalšieho aspektu poskytuje tento vynález použitie zlúčeniny 4-(4-fluór-2-metýlindol-5-yloxý)-6-metoXy-7-(3-(pyrolidín-l-yl)propoxý)chinazolín alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a jedného alebo viacerých terapeutických činidiel zvolených z(i) ďalšieho antiangiogénneho činidla, ktoré pôsobí mechanizmom odlišným ako inhibícia VEGF receptorov týrozínkinázý(iii) antiproliferačného/antineoplastického liečivá alebo ich kombinácie(iv) modiflkátora biologickej odozvy ana výrobu liečiva na liečenie rakoviny teplokwných živočíchov, ako je človek.Predložený vynález sa týka zlúčenín vzorca (I) a ich solí. Soli na použitie vo farmaceutických kompozíciách budú farmaceutický prijateľné soli, ale pri príprave zlúčenín vzorca (I) a ich farmaceutický prij ateľných solí sa môžu použiť tiež ostatné soli. Farmaceutický prijateľné soli môžu, napríklad, zahŕňať adičné soli s kýselinami zlúčenín vzorca (I), ako sú definované skôr, ktoré sú dostatočne zásadité na tvorbu takýchto solí. Medzi také soli kyselín patria napríklad soli anorganických alebo organických kyselín, ktoré tvoria farmaceutický prijateľné anióný, ako sú soli s halogenovodíkmi (najmä kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou bromovodikovou, z ktorých sú výhodnejšie soli s kyselinou chlorovodíkovou) alebo soli s kyselinou sírovou alebo kyselinou fosforečnou, alebo soli s kyselinou trifluóroctovou, kyselinou citrónovou alebo kyselinou maleínovou. Ďalej, ak sú zlúčeniny vzorca (I) dostatočne kyslé, môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli s anorganickými látkami alebo organickými zásadami za vzniku farmaceutický prijateľného katiónu. Medzi také soli patria napríklad soli alkalických kovov, ako je sodná alebo draselná soľ, soli kovov alkalických zemín, ako je vápenatá alebo horečnatá soľ, amóniové soli alebo napríklad soli s metylamínom, dimetylamínom, trimetylamínom, piperidínom, morfolínom alebo tris-(2-hýdroxýetyl)amínom.Zlúčenina vzorca (I) alebo jej soľ a ďalšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu (ktoré budú definované ďalej) sa môžu pripraviť podľa akéhokoľvek postupu, ktorý je známý na prípravu chemicky príbuzných zlúčenín. Medzi také postupy patria napríklad tie, ktoré sú opísané v európskej patentovej prihláške číslo 0520722, 0566226, 0602851 a 0635498. Také postupy zahŕňajú napríklad syntézu v pevnej fáze. Tieto postupy poskytujú ďalšie charakteristiky podľa predloženého výnálezu a sú opísané ďalej. Potrebné východiskové látky je možné získať pomocou postupov bežných V orgánickej chémii. Príprava týchto východiskových látok je opísáná v spojení s príkládmi, ktoré nie sú pre predložený vynález obmedzujúce. Alternatívne je možné získať východiskové látky pomocou postupov, ktoré sú analogické opísaným postupom, a ktoré sú v organickej chémii známe.Ak sa požadujú farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny vzorca (I), môžu sa získať napríklad reakciou uvedenej zlúčeniny, napríklad s kyselinou, pomocou obvyklého postupu, pričom kyselina obsahuje farmaceutický prijateľný anión.Identifikácia zlúčenín, ktoré účinne inhibujú aktivitu týrozínkinázý spojenú s VEGF receptormi, ako je Flt a/alebo KDR, a ktoré inhibujú angiogenézu a/alebo zvýšenú priepustnosť ciev, je žiaduca a je predmetom predloženého vynálezu.Tieto vlastnosti sa môžu testovať napríklad s použitím postupov opísaných ďalej.(a) In vitro test inhibície receptora tyrozínkinázyTáto skúška stanoví schopnost testovanej zlúčeniny inhibovať aktivitu tyrozínkinázy. DNA kódujúca VEGF, FGF alebo receptor epidermálneho rastového faktora (EGF) cytoplazmatických domén sa môžu získať totálnou syntézou génu (Edwards M., International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) alebo klonovaním. Potom sa môžu kultivovať VO vhodnom kultivačnom prostredí, pričom sa Získa polypeptid s aktivitou tyrozínkinázy. Napríklad VEGF, FGF a EGF receptor cytoplazmických domén, ktoré sa získali pomocou eXpresie rekombinantného proteínu V bunkách hmyzu, vykázali skutočnú aktivitu tyrozínkinázy. V prípade VEGF receptora Flt (číslo V génovej banke X 51602), 1,7 kb frágment DNA kódujúci väčšinu cytoplazmátických domén, začínajúcich metionínom 783 a obsahujúcich koncový kód opísaný Shibuya a kol., (Oncogene,1990, 5 519-524), sa izoluje z cDNA a klonuje sa na bacilovírusový prenosový Vektor (napríklad pAcYMl(pozri Baculovirus Expression System A Laboratory Guide, L.A. King a R.D. Possee, Chapman a Hall,1992) alebo pAc 360 alebo pBlueBacHis (dostupný od Invitrogen Corporation. Takto vybudovaný rekombinant sa prevedie na bunky jedinca (napríklad Spodoptera frugiperda 21(Sf 21 s vírusovou DNA (napríklad Pharmingen Bacu 1 oGold) a pripraví sa rekombinant bacilovírusu. (Podrobnosti metód na prípravu rekombinantu molekúl DNA a príprava a použitie rekombinantu bacilovírusu sú uvedené napriklad v Sambrook a kol., 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2. vydanie, Cold Spring Harbour Laboratory Press a OReilly a kol., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W.H. Freeman a kol., New York). Pre ďalšie tyrozínkinázy na použitie pri testoch môžu byť cytoplazmatické fragmenty pochádzajúce od metionínu 806 (KDR, číslo V génovej banke L 04947) a metionínu 668 (EGF receptor, číslo V génovej banke X 00588) a metionín 399 (FGFRl receptor, číslo v génovej banke X 51803) klonované a kultivované podobným spôsobom.Na určenie aktivity cFlt tyrozínkinázy sa bunky Sf 21 infikujú cFtl rekombinantným vírusom pri multiplicite infikácie 3 a odoberú sa po 48 hodinách. Odobraté bunky sa premyjú ľadovo studeným roztokom fosfátového pufrového fyziologického roztoku, (PBS) (10 mM fosforečnanu sodného pF 7,4, 138 mM NaCl, 2,7 mM KCl), resuspendujú sa v ľadovo studenom HNTGWMSF (20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 obj./obj. glycerol, 1 obj./obj. Triton X 100, 1,5 mM MgClg, 1 mM etylénglykol-bis(Š-aminoetyléter)-N,N,-N,N-tetraoctová kyselina (EGTA), 1 mM PMSF (fenylmetylsulfonylfluoríd) PMSF sa pridá tesne pred použitím z čerstvo pripraveného 100 mM roztoku v metanole) s použitím 1 ml HNTG/PMSF na 10 miliónov buniek. Suspenzia sa odstréďuje 10 minút pri 13000 otáčkach za minútu pri 4 °C, supérnatant (zásoba enzýmov) sa vyberie a skladuje V alikvotných dieloch pri -70 °C. Každá nová dávka zásobného enzýmu sa titruje pri skúške zriedeným riedidlom enzýmu (100 mM Hepes pH 7,4, 0,2 mM Na 3 VO 4, 0,1 obj./obj. Triton X 100, 0,2 mM ditiotreitol). Pre typickú dávku sa zásobný enzým zriedi 1 ku 2 000 a pre každú skúšobnú jamku sa použije 50 1 zriedeného enzýmu.Zásobný roztok substrátového roztoku sa pripraví z náhodného kopolyméru obsahujúceho tyrozín, napríklad Poly (Glu, Ala, Tyr) 62321 (Sigma P 3899), skladovaného ako 1 mg/ml roztoku v PBS pri -20 °C a zriedeného 1500 PBS na pokrytie dosky.Jeden deň pred testom sa do všetkých jamíek testovacej dosky nanesie 100 l zriedeného substrátového roztoku (Nunc maxisorp 96 jamíek), táto doska sa utesní a cez noc sa skladuje pri 4 °C.V deň testu sa substrátový roztok vyleje a téstovacia doska sa raz premyje PBST (PBS obsahujúci 0,05 objémového Tween 20) a raz 50 mM roztokom Hepes s pH 7,4.Testované zlúčeniny sa zriedia 10 dimetylsulfoxidom (DMSO) a 25 l zriedenej zlúčeniny sa prevedie do jamíek premytých testovacích dosiek. Kontrolné jamky obsahujú namiesto zlúčeniny 10 dimetylsulfoxid. Do všetkých jamíek okrem kontrolnej, ktorá obsahuje MnClz bez ATP, sa pridá 25 l 40 mM roztoku MnClz obsahujúceho 8 mol adenozín-5-trifosfátu (ATP). Reakcia začne pridaním 50 l čerstvo zriedeného enzýmu do každej jamky a dosky sa inkubujú pri teplote miestnosti 20 minút. Tekutina sa potom vyleje a jamky sa dvakrát premyjú PBST. Do každej jamky sa pridá 100 l myšej IgG antifosfotyrozínovej protilátky(Upstate Bio-technology Inc., produkt 05-321) zriedenej 16000 pomocou PBST obsahujúcej 0,5 hmotnosť/objem hovädzieho albumínového séra (BSA) a dosky sa 1 hodinu inkubujú pri teplote miestnosti. Potom sa roztok vyleje a jamky sa premyjú dvakrát PBST. Potom sa pridá 100 l chrenovou peroxidázou(HRP) spojenej ovčej antimyšej lg protilátky (Amersham produkt NXA 931) zriedenej 12500 pomocou PBST obsahujúcej 0,5 w/v hmotnosť/objem BSA a dosky sa 1 hodinu inkubujú pri teplote miestnosti. Potom sa roztok vyleje a jamky sa premyjú dvakrát PBST. Potom sa do každej jamky pridá 100 l 2,2-azino-bis(3-etylbenztiázolín-ő-sulfónovej) kyseliny (ABTS) čerstvo pripravenej z jednej 50 mg ABTS tablety (Boehringer 1204 521) v 50 ml čerstvo pripraveného 50 mM fosfát-citrát pufra pH 5,0 0,03 perborátu sodného(pripraveného z 1 fosfát-citrátového pufra a kapsuly perborátu sodného (PCSB - Sigma P 4922) na 100 ml destilovanej vody). Dosky sa potom inkubujú 20-60 minút pri teplote miestnosti, pokiaľ optická hustota kontrolnej jamky meraná pri 405 nm nedosiahne približne hodnotu 1,0. Hodnoty vzoriek blank (bez ATP) a total (bez zlúčeniny) sa použijú na stanovenie zrieďovacieho pomeru, pri ktorom testovaná zlúčenina indukuje 50 inhibíciu aktivity enzýmu.(b) In vitro HUVEC proliferačný testTento test stanoví schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať rastovým faktorom stimulovanú proliferáciu ľudských endotelových žilových buniek pupočnej šnúry (HUVEC).HUVEC bunky sa izolujú V MCDB 131 (Gibco BRIL) 7,5 objemovo plodového teľacieho séra(FCS) a nanesú sa (V rade 2 až 8) V MCDB 131 2 objemovo FCS 3 g/ml heparín l g/ml hydrokortizónu pri koncentrácii 1000 buniek/jamka na 96 jamkovú dosku. Po minimálne 4 hodinách sa pridá vhodný rastový faktor (to znamená VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml alebo B-FGF 0,3 ng/ml) a testovaná zlúčenina. Kultúry sa potom inkubujú 4 dni pri 37 C a 7,5 C 02. Štvrtý deň sa kultúry očkujú 1 Ci/jamka tritiovaným tymidínom (Amersham produkt TRA 61) a inkubujú sa 4 hodiny. Bunky sa spracujú pomocou aparátu Tomtek a potom testujú na inkorporáciu trítia pomocou à-counteru. Inkorporácia rádioaktivity do buniek, vyjadrená ako cpm sa použije na hodnotenie inhibície rastovým faktorom stimulovanej proliferácie vyvolanej zlúčeninou.(c) Model in vivo pevného nádorového ochoreniaTento test stanoví kapacitu zlúčenín inhibovať rast pevného nádora.Xenoimolantátý nádoru CaLu-6 sa zavedú do boku samíc atymických švajčiarskych nu/nu myší subkutánnou injekciou 1 x 106 CaLu-6 buniek/myš V 100 l 50 (objem/objem) roztoku Martigel V sére bez kultúrneho média. Desať dní po bunkovom implantáte sa myši rozdelia do skupín po 8 až 10, aby sa dosiahli porovnateľné hodnoty priemerných objemov. Nádory sa merajú s použitím Vernier kaliperu a objemy sa Vypočítajú ako (1 Xw)Xĺ(1 Xw)X(7 d 6), kde 1 je najdlhší priemer a W je priemer, ktorý je kolmý k najdlhšiemu. Zlúčeniny sa podávali denne, minimálne 21 dní a kontrolná skupina obdržala riedidlo pre zlúčeninu. Nádory sa merali dvakrát týždenne. Úroveň inhibície rastu sa počítala porovnaním objemu stredného nádoru kontrolnej skupiny proti liečenej skupine, s použitím testu Student T a/alebo Mann-Witney Rank Sum Test. Inhibičný účinok zlúčeniny použitej na liečbu sa pokladá za podstatný, keď p 0,05.Poskytuje sa farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ktorá je definovaná skôr, V spojení s farmaceutický prij ateľným excipientom alebo nosičom.Kompozícia môže byť vo forme Vhodnej na orálne podávanie, napríklad vo forme tabliet alebo toboliek,na parenterálne podávanie (vrátane Vnútrožilového, podkožného, medzisvalového, cieVneho alebo infúzneho) vo forme sterilného roztoku, suspenzie alebo emulzie, na miestne podávanie vo fonne masti alebo krému alebo na rektálne podávanie vo forme čapíkov. Vo všeobecnosti, uvedené kompozície sa môžu pripraviť bežným spôsobom s použitím obvyklých excipientov.Kompozície podľa tohto vynálezu sú Výhodne upravené do jednotlivých dávkových foriem. Zlúčenina sa normálne bude podávať teplokrvným živočíchom V dávkach 5 až 5000 mg na štvorcový meter povrchu tela živočícha, to znamená asi 0,1 až 100 mg/kg. Jednotlivou dávkou je napríklad 1 až 100 mg/kg, výhodne 1 až 50 mg/kg a toto množstvo normálne predstavuje terapenticky účinné množstvo. Jednotlivá dávková forma,ako je tableta alebo tobolka, bude obvykle obsahovať l až 250 mg aktívnej zložky.V súlade s ďalším aspektom predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ktorá je definovaná Vyššie na liečenie ľudí a zvierat.Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú aktivitu VEGF receptora tyrozinkinázy, a preto sú zaujímavé ich antiangiogénne účinky a/ alebo ich schopnosť spôsobiť zníženie priepustnosti Ciev.Ďalším aspektom tohto vynálezu je Zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prij ateľná soľ na použitie ako liečivo, Vhodne zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na poskytnutie antiangiogénneho účinku a/alebo účinku zníženia permeability ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.Ďalší aspekt podľa predloženého vynálezu teda poskytuje použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na Výrobu lieku na poskytnutie antiangiogénneho účinku a/alebo účinku na zníženie permeability ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.Ako je uvedené, veľkosť dávky potrebná na liečenie alebo profylaxiu prípadných ochorení bude nutne závisieť od pacienta, spôsobu podávania a druhu liečeného ochorenia. Denná dávka sa Výhodne pohybuje V rozsahu 1 až 50 mg/kg. Denná dávka sa bude meniť V závislosti od pacienta, konkrétneho spôsobu podávania a druhu liečeného ochorenia. Optimálnu dávku preto určí lekár, ktorý lieči konkrétneho pacienta.Antiangiogénna a/alebo priepustnosť ciev znižujúca liečba definovaná skôr sa môže použiť ako samostatná terapia alebo môže zahŕňať jednu alebo viac ďalších látok a/alebo spôsobov liečby okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Táto súčasná liečba sa môže dosiahnuť pomocou súbežného, súsledného alebo oddeleného podávania jednotlivých zložiek liečby. V oblasti liečebnej onkolćgie je bežné používať kombináciu rôznych foriem liečby na liečbu každého pacienta s nádorom. V onkológii môžu byť inými zložkami také súbežné liečby okrem antiangiogénnej liečby a/alebo liečby na zníženie priepustnosti ciev použité nasledujúce terapie chirurgicky zásah, rádioterapia alebo chemoterapia. Pre chemoterapiu sa môžu použiť tri hlavné skupiny liečebných činidiel(i) iné antiangiogénne činidlá, ktoré pôsobia iným mechanizmom ako látky definované V predloženom vynáleze, (napriklad linomid, inhibítory funkcie integrinu (1 VB 3, angiostatín, razoxín, talidomid), a zahŕňajúce činidlá zamerané na cievy (napriklad combretastín fosfát a činidlá poškodzujúce cievy, opísané V medzinárod

MPK / Značky

MPK: A61K 31/15, A61K 31/505, C07D 413/14, C07D 417/12, C07D 401/12, C07D 405/12, C07D 401/14

Značky: použitie, derivátov, chinazolínových, inhibítorov, angiogenézy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/14-288378-pouzitie-chinazolinovych-derivatov-ako-inhibitorov-angiogenezy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie chinazolínových derivátov ako inhibítorov angiogenézy</a>

Podobne patenty