Chinolinylfenylsulfónamidová zlúčenina, jej použitie ako liečivo a farmaceutické prípravky obsahujúce túto zlúčeninu

Je ešte 6 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísaná je zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo jej farmaceuticky prijateľné soli alebo solváty, kde A je vybrané zo skupiny obsahujúcej Cl a CF3, B je vybrané zo skupiny obsahujúcej H a Cl, D je vybrané zo skupiny obsahujúcej H a CH3, V je vybrané zo skupiny obsahujúcej F a Cl, X je vybrané zo skupiny obsahujúcej H, CO2H, CH3 a CO2CH3, a Y je vybrané zo skupiny obsahujúcej H, CO2H a CO2CH3, ktorá je vhodná na použitie na liečbu alebo prevenciu stavu alebo ochorenia sprostredkovaného PPAR? a/alebo prevenciu diabetu, obezity, hypercholesterolémie, reumatickej artritídy a aterosklerózy.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka zlúčenín, ktoré modulujú PPARy receptor a sú užitočné pri diagnóze a liečbe cukrovky typu ll (komplikácii vyplývajúcich z tohto ochorenia), hypercholesterolémie (a príbuzných ochorení spojených s abnormálne vysokými alebo nízkymi hladinami lipoproteínov a triglyceridov V plazme) a zápalových ochorení.Niektoré peroxizómové proliferátorom aktívované receptory (PPAR sú transduktorové proteíny patriace do nadrodiny steroidných/tyroidných/retinoidných receptorov. PPARy sú pôvodne identiñkované ako osírelé receptory, bez známych ligandov, ale boli nazvané pre ich schopnosť sprostredkovať pleiotropné účinky mastných kyselín niektorých peroxizómových proliferátorov. Tieto receptory fungujú ako ligandmi regulované transkripčné faktory, ktoré riadia expresiu cielených génov naviazaním na ich zodpovedajúcu DNA sekvenciu ako heterodiméry s RXR. Cielené gény kódujú enzýmy, ktoré sú obsiahnuté pri metabolizme lipidov a diferenciácii adipocytov. Podľa tohto objavenie transkripčných faktorov zahmutých v riadení metabolizmu lipidov umožnilo pochopenie regulácie energetickej homeostázy u stavovcov a ďalej stanovilo ciele vo vývoji terapeutických činidiel pre ochorenia, ako je obezita, cukrovka a dyslipidémia.PPARy je jedným členom nadrodiny nukleových receptorov ligandmi aktívovaných transkripčných faktorov a dokázalo sa, že sú exprimované pri adipóze spôsobom špecifickým pre tkanivo. Ich expresia je vyvolaná už počas diferenciácie niektorých preadipocytových bunkových línii. Ďalší výskum teraz ukázal, že PPARy zohráva kľúčovú úlohu pri adipogénnej signálovej kaskáde. PPARy reguluje aj ob/leptínový gén, ktorý je obsialmutý pri regulácii energetickej homeostázy a adipocytovej diferenciácii, ktorá ukázala, že je kritickým stupňom, na ktorý sa zamieruje pri stavoch obezity a cukrovky.Pri úsilí porozumieť úlohe PPARy pri adipocytovej diferenciácii sa niektorí výskumníci zamerali na identifikáciu PPARy aktivátorov, Tiež bola nájdená jedna trieda zlúčenín, tiazolidindióny, ktoré sú máme tým, že majú adipogénne účinky na preadipocytové a mezenchýmové rodové bunky in vitro a protidiabetické účinky u zvieracích modelov s diabetom mellitus nezávislým na inzulíne (NIDDM), že je tiež PPARy-selektívnymi ligandmi. V súčasnosti bolo ukázané, že zlúčeniny, ktoré selektívne aktivujú myši PPARy, majú in vivo protidiabetickú aktivitu u myší.Napriek pokrokom, ktoré boli urobené s tiazolidindiónovou triedou protidiabetických činidiel, ich nežiaduce vedľajšie účinky obmedzujú ich klinické použitie. Podľa toho ostáva potreba účinných, PPARy selektívnych aktivátorov, ktoré budú užitočné na liečbu NIDDM a iných ochorení týkajúcich sa lipidového mechanizmu a energetickej homeostázy. Ešte ďalej, zlúčeniny, ktoré blokujú PPARy aktivitu, by boli užitočné na interferovanie s dozretím preadipocytov na adipocyty, a teda by boli užitočné na liečbu obezity a s ňou súvisiacich ochorení spojených s nežiaducim dozretím adipocytov. Prekvapujúco predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú užitočné ako aktivátory, ako aj antagonisty PPARy aktivity, prípravky ich obsahujúce a spôsoby ich použitia.Podstata vynálezu V jednom aspekte predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny na použitie v liečbe alebo prevencii metabolickej poruchy alebo zápalového stavu. Konkrétne zlúčenina má vzorec (I)C je Cl alebo CF 3X je vybraný zo skupiny obsahujúcej H, CH 3, COZH a CO 2 CH 3 aY je vybraný zo skupiny obsahujúcej H, COZH a CO 2 CH 3 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.V ešte ďalšom aspekte, predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny vzorca (l) a farmaceutické prípravkyobsahujúce zlúčeniny vzorca (I).Tu použité skratky sú obvyklé, ak nie je definované inak. Ako je tu použité, diabetes (cukrovka) sa vzťahuje na diabetes mellitus typu l (juvenile diabetes) alebo diabetes mellitus typu II (diabetes mellitus nezávislý na inzuline alebo NIDDM), prednostné diabetes mellitus typu II.Pojmy liečiť, liečenie a liečba sa vzťahujú na spôsob zmiernenia alebo odstránenia ochorenia a/alebo jeho sprievodných symptómov.Pojmy vykonať prevenciu alebo prevencia sa vzťahujú na spôsob znižovania pravdepodobnosti alebo eliminovania možnosti vzniku ochorenia.Použitý pojem PPAYy-sprostredkovaný stav alebo ochorenie a podobne sa vzťahuje na stav alebo ochorenie charakterizované neprimeranou, napríklad menšou alebo väčšou PPARy aktivitou, než je normálna. PPARy-sprostredkovaný stav alebo ochorenie môže byť celkovo alebo čiastočne sprostredkované neprimeranou PPARy aktivitou. PPARy-sprostredkovaný stav alebo ochorenie je však jedným, pri ktorom modulácia PPARy vyúsťuje do niektorých účinkov na základný stav alebo ochorenie (napr. PPARy antagonista vyúsťuje do zlepšenia zdravotných pocitov pacienta, aspoň u niektorých pacientov). Príkladne PPARy-sprostredkované stavy alebo ochorenia zahrňujú metabolické ochorenia, napríklad diabetes, obezitu, hyperglykémiu, inzulínovú rezistencíu, hyperinzulinémiu, hypercholesterolémiu, hypertenziu, hyperlipoproteinémiu, hyperlipidémiu, hypertriglyceridémiu a dyslipidémíu a zápalové stavy, napríklad reumatíckú artritídu a aterosklerózu.Pojem modulovať sa vzťahuje na schopnosť zlúčeniny zvýšiť alebo znížiť funkciu alebo aktivitu PPARy. Opísaná modulácia, ako je tu opisaná, zahrňuje inhibíciu alebo aktiváciu PPARy, bud priamo, alebo nepriamo. lnhibítory sú zlúčeniny, ktoré napríklad viažu, čiastočne alebo celkovo, blokovú stimuláciu, znižujú, zabraňujú, zadržujú aktiváciu, inaktivujú, desenzibilujú alebo nadol regulujú signálnu transdukciu, napr. antagonisty. Aktivátory sú zlúčeniny, ktoré napríklad viažu, stimulujú, zvyšujú, otvárajú, aktivujú, uľahčujú, zvyšujú aktiváciu, senzibilizujú alebo nahor regulujú signálnu transdukciu, napriklad, agonisty.Pojem farmaceuticky prijateľné soli znamená, že zahrňuje soli aktívnych zlúčením, ktoré sú pripravené s relatívne netoxickými kyselinami alebo zásadami, v závislosti na tu opísaných jednotlivých substituentoch. Ak zlúčeniny predkladaného vynálezu obsahujú relatívne kyslé funkčné jednotky, zásadité adičné soli môžu byť získané reagovaním neutrálnej formy takýchto zlúčenín s dostatočným množstvom potrebnej bázy, bud vnezriedenom, alebo vo vhodnom inertnom rozpúšťadle. Príklady farmaceutický prijateľných zásaditých adičných solí zahrňujú sodík, draslík, Vápnik, amóniový aktión, organickú amino alebo magnéziovú soľ, alebo podobné soli. Ak zlúčeniny predkladaného vynálezu obsahujú relatívne zásadité funkčné jednotky, kyslé adičné soli môžu byť získané reagovaním neutrálnej formy takých zlúčenín s dostatočným množstvom potrebnej kyseliny, bud nezriedenej, alebo vo vhodnom inertnom rozpúšťadle. Príklady farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí zahrňujú tie, ktoré sú odvodené od anorganických kyselín, akoje chlorovodíková,bromovodíková, dusičná, uhličitá, hydrouhličitá, fosforečná, hydrofosforečná, dihydrofosforečná, sírová,hydrosírová, jodovodíková alebo fosforité kyseliny a podobne, ako aj soli odvodené od relatívne netoxických organických kyselín, ako je octová, propionová, izomaslová, šťaveľová, maleínová, malónová, benzoová,jantárová, korková, fumárová, mandľová, ñálová, benzénsulfónová, p-tolylsulfónová, citrónová, vínna, metánsulfónová a podobne. Tiež sú zahmuté soli aminokyselín, ako je argínát a podobne, a soli organických kyselín, ako glukorónová alebo galaktunórová a podobne (pozri napríklad Berge, S. M., el al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1 - 19). Určité špecifické zlúčeniny predkladaného vynálezu obsahujú zásadité aj kyslé funkčné jednotky, ktoré umožňujú konvertovanie zlúčenín na bud zásadité,alebo kyslé adičné soli.Neutralne formy zlúčenín môžu byť regenerované reagovaním soli so zásadou alebo kyselinou a izolovaním východiskovej zlúčeniny konvenčným spôsobom. Východisková forma zlúčeniny sa odlišuje od rôznych foriem soli určitými fyzikálnymi vlastnosťami, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale inak tieto soli sú ekvivalentné s východiskovou formou zlúčeniny na účely predkladaného vynálezu.Popri formách soli predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú vo forme proliečiva. Opísané proliečivá zlúčenín sú tie zlúčeniny, ktoré okamžite prechádzajú chemickými zmenami za fyziologických podmienok na uskutočnenie zlúčenín predkladaného vynálezu. Navyše môžu byť proliečivá konvertované na zlúčeniny predkladaného vynálezu chemickými alebo biochemickými spôsobmi v ex vivo prostredí. Naprí l 0klad, proliečivá môžu byť pomaly konvertované na zlúčeniny predkladaného vynálezu, ak sú umiestnené V zásobníku transdennálnej náplasti s vhodným enzýmom alebo chemickým reakčným činidlom. Proliečivá sú často užitočné, pretože v niektorých situáciách sa môžu ľahšie podávať než východiskové liečivo. Môžu byť napríklad biopoužiteľné orálnym podávaním, zatiaľ čo východiskové liečivo nie je. Proliečivá môže mať tiež lepšiu rozpustnosť vo farmakologických prípravkoch než východiskove liečivo. V stave techniky je známa široká škála derivátov proliečív, ako sú tie, ktoré sa opierajú o hydrolytické štiepenie alebo o oxidačnú aktiváciu proliečiva. Príkladom bez obmedzenia proliečiva by mohla byť zlúčenina predkladaného vynálezu, ktorá je podávaná ako ester (proliečivo), ale potom je metabolicky hydrolyzovaná na karboxylovú kyselinu, aktívnu zložku. Ďalšie príklady zahrňujú peptidylové deriváty zlúčeniny tohto vynálezu.Určité zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu existovať v nerozpustných formách, ako aj rozpustných formách vrátane hydrátových foriem. Vo všeobecnosti sú rozpustné formy ekvivalentné s nerozpustnými formami a sú obsiahnuté v rámci rozsahu predkladaného vynálezu. Určité zlúčeniny môžu existovať vo viacnásobných kryštalických alebo amorfných formách. Vo všeobecnosti sú všetky fyzikálne formy ekvivalentnć na použitie uvažované predkladaným vynálezom a sú v rámci rozsahu predkladaného vynálezu.Určité zlúčeniny predkladaného vynálezu majú asymetrické uhlíkové atómy (optické stredy) alebo dvojité väzby racemáty, diastereoméry, geometrické izoméry a jednotlivé izoméry sú všetky obsiahnuté v rámci rozsahu predkladaného vynálezu.Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu tiež obsahovať neprírodné vlastnosti atómových izotopov v jednom atóme alebo vo viacerých atómoch, ktoré vytvárajú takéto zlúčeniny. Napríklad, zlúčeniny môžu byť rádiooznačené s rádioaktívnymi izotopmi, ako je napríklad trítium (3 H), jód (ml) alebo uh 1 ík-14 (C). Všetky izotopové variácie zlúčenín predkladaného vynálezu, či rádioaktívne, alebo nie, sú obsiałmuté v rámci rozsahu predkladaného vynálezu.Teraz bola opísaná nová trieda zlúčenín, ktoré modulujú PPARy. V závislosti na biologickom prostredí(napríklad bunkovom type, patologickom stave jednotlivca atď.) tieto zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu aktivovať alebo inhibovať PPARy aktivitu. Teda, zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri liečbe alebo prevencii stavov alebo ochorení spojených s energetickou homeostázou, lipidovým metabolizmom, adipocytovou diferenciáciou a zápalom (pozri Ricote et al. (1998) Nature 391 79 - 82 a J iang et al. (1998) Nature 391 82 - 86). Napríklad, zlúčeniny, ktoré aktivujú PPARy, sú užitočné pri liečbe metabolických ochorení,ako je diabetes. Navyše, zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné na prevenciu a liečbu komplikácií metabolických ochorení, ako je diabetes, napríklad neuropatia, retinopatia, glomeruloskleróza a kardiovaskuláme ochorenia.Popri ich protidiabetickej aktivite veľa syntetických PPARy ligandov podporuje aj nadobudnutie zvýšenej telesnej hmotnosti, situácie, ktorá môže zhoršiť diabetícký a obezitný stav. Ligandy, ktoré sú tu dokladované,zlepšujú tento profil uskutočnením účinného znižovania hladín glukózy v sére za neprítomnosti takých vážnych zvýšem telesnej hmotnosti.Opisované zlúčeniny všeobecnejšej triedy boli v určitých prípadoch modifikované na vytvorenie farmakologícky aktívnych metabolitov s expozíciou a in vivo dobou života, ktoré prekračujú východiskové zlúčeniny. Pri liečbe určitých chronických stavov boli takéto metabolity spojené s neobvyklými stavmi. Niektoré zlúčeniny uvažované týmto vynálezom sa vyhýbajú vytvoreniu takých metabolitov a dlhým životom, pričom si stále udržiavajú žiaduce farmakologické vlastnosti všeobecnej triedy.PPARy modulátory Predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú predstavované vzorcom (I) A OÄS/ÝO a HN/ C V Cl kde Aje Cl alebo CF 3C je Cl alebo CF 3X je vybraný zo skupiny obsahujúcej H, CH 3, CO 2 H a COgCHg a Y je vybraný zo skupiny obsahujúcej H, COgH a CO 2 CH 3alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje farmaceutické prípravky obsahujúce aspoň jednu z uvedených zlúčenín v prímesi s farmaceutický prijateľným excipientom.V ešte ďalšom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje spôsoby modulovania stavov sprosnedkovaných prostredníctvom PPARy. Konkrétnejšie, stavy sú vybrané z diabetes mellitus nezávislom na inzulíne,obezity, stavoch spojených s nenormálnymi hladinami lípoproteínov alebo triglyceridov a zápalových stavov,ako je napríklad reumatická artrítída a ateroskleróza.Príprava zlúčenín Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené použitím štandardných syntetických spôsobov.Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť hodnotené na moduláciu PPARy recpetora použitím analýz,ako ich opísali Jiang, et al., Nature 391 82 - 86 (1998), Ricote, et al., Nature 391 79 - 82 (1998) a Leh mami, et al., J. Biol. Chem. 270 (12) 12953 - 12956 (1995). Altematívne môžu byť zlúčeniny hodnotené na ich stabilitu pre rozmiestnenie rádiooznačeného BRL 4 9653 z PPARy-GST zmesového proteínu nasledovnePPARy-GST zmesový proteín (pripravený podľa štandardných postupov), 3 H-BRL 49653 majúci 50 Ci/mmol špecifickú aktivitu, Polyfiltroníc Unifilter 350 filtračné doska a glutatión-Sepharose® lôžka (od Pharmacia premyté dvakrát s 10 x viazacím pufrom, V ktorom môžu byť vynechané BSA a DTI).Viazací pufor (10 mM Tris-HCl, pH 8,0, 50 mM KCl, 10 mM DTT, 0,02 BSA a 0,0 l NP-40) je pridaný v 80 l množstvách do jamiek ñltračnej dosky. Testovaná zlúčenina je potom pridaná v 10 l DMSO. PPARy-GST zmesový proteín a rádiooznačená BRL zlúčenina sú premiešané vo viazacom pufri obsahujúcom 10 mM DTT a pridané v 10 l množstvách do jamiek dosky na uskutočnenie výsledných koncentrácii 1 l/jamka PPARy-GST zmesového proteínu a 10 nM 3 H-BRL 49653 zlúčeniny. Doska je inkubovaná 15 minút. Glutatión-agarózové lôžko je pridané v 50 l viazacieho pufra a doska je rázne pretrepávaná počas l hodiny. Doska je premytá štyrikrát s 200 l/jamka viazacieho pufra (bez BSA a DTT). Spodok dosky je utesnený a je pridaný scintilačný koktei 1200 l/j amka. Vrch dosky je potom utesnený a je určená rádioaktivita.Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť podávané prostredníctvom akejkoľvek vhodnej cesty, najprednostnejšie orálne alebo parenterálne, prípravou vhodne uspôsobenou tejto ceste. Teda, zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť podávané injekčne, napríklad intravenózne, intramuskuláme, intrakutánne,subkutánne, intraduodenálne alebo intraperitoneálne. Predkladaný vynález tiež predpokladá použitie depotných formulácií, v ktorých aktívna zložka (aktívne zložky) je uvoľňovaná po určitý čas. Zlúčeniny opísané môžu byť podávané aj inhalovaním, napríklad intranasálne. Navyše môžu byť zlúčeniny predkladaného vynálezu podávané transdermálne. Podľa toho predkladaný vynález tiež uskutočňuje farmaceutické prípravky obsahujúce farmaceutický prijateľný nosič alebo excipíent a buď zlúčeninu vzorca (I), alebo farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny vzorca (I).Na pripravenie farmaceutických prípravkov zo zlúčenín predkladaného vynálezu môže byť farmaceutický prijateľný nosič bud pevná látka, alebo kvapalina. Prípravky pevnej formy zahrňujú prášky, tablety, piluly,kapsuly, oplátky s práškom, čapíky, a disperzné granuly. Nosič pevnej látky môže byť jeden alebo viac látok,ktoré môžu tiež pôsobiť ako riedidlá, príchute, spojivá, konzervačné látky, činidlá rozkladajúce tablety alebo opuzdrovací materiál.V práškoch je nosič jemne rozdelená pevná látka, ktorá je v zmesi s jemne rozdelenou aktívnou zložkou. V tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom majúcim požadované spojivové vlastnosti vo vhodných podieloch aje stlačený na požadovaný tvar a veľkosť.Prášky a tablety prednostne obsahujú 5 alebo 10 až 70 aktívnej zlúčeniny. Vhodné nosiče sú uhlíčitan sodný, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylceluló

MPK / Značky

MPK: C07D 215/48, A61K 31/4725, C07D 277/64, A61P 29/00, C07D 417/14, A61K 31/506, C07D 417/12, C07D 277/82, C07D 277/68, C07D 215/20, A61K 31/4439, A61P 19/02, C07D 215/36, A61P 3/04, A61P 9/10, C07D 417/04, A61P 43/00, A61P 3/06, A61K 31/47, A61P 3/10, A61K 31/428, C07D 215/12

Značky: použitie, túto, obsahujúce, liečivo, chinolinylfenylsulfónamidová, zlúčenina, zlúčeninu, přípravky, farmaceutické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/14-288236-chinolinylfenylsulfonamidova-zlucenina-jej-pouzitie-ako-liecivo-a-farmaceuticke-pripravky-obsahujuce-tuto-zluceninu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Chinolinylfenylsulfónamidová zlúčenina, jej použitie ako liečivo a farmaceutické prípravky obsahujúce túto zlúčeninu</a>

Podobne patenty