Amínované deriváty dihydro-1,3,5-triazínu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich terapeutické použitie

Je ešte 6 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú použiteľné na liečenie patológií súvisiacich so syndrómom rezistencie na inzulín
spôsob ich prípravy
ich použitie a farmaceutické prípravky s ich obsahom.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka amínovaných derivátov dihydro-1,3,5-triazínu, použiteľných na liečenie patológií súvisiacich so syndrómom rezistencie na inzulin.Amínované deriváty dihydro-l,3,5-triazínu, ktoré majú hypoglykemícke vlastnosti, bolí opísané v JP-A-73 64 088 a JP-A-79 14 986.Predložený vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré majú zlepšené vlastnosti. Predložený vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)R 1 a R 2 sú zvolené nezávisle od seba zo súboru, zahŕňajúceho skupiny- alkyl (Cl-CZO) nesubstítuovaný alebo substituovaný atómom halogénu, skupinami alkyl (C 1-C 5), alkoxy- alkenyl (C 2-C 20) nesubstítuovaný alebo substituovaný atómom halogénu, skupinami alkyl (Cl-C 5), alkoxy (Cl-C 5),- alkinyl (C 2-C 20) nesubstítuovaný alebo substituovaný atómom halogénu, skupinami alkyl (Cl-CS), alkoxy (Cl-C 5),- cykloalkyl (C 3-C 8), nesubstítuovaný alebo substituovaný skupinami alkyl (Cl-CS), alkoxy (Cl-CS),- heterocykloalkyl (CS-CS) obsahujúci jeden alebo viacej heteroatómov, zvolených zo súboru zahŕňajúceho arómy dusíka, kyslíka a síry a nesubstítuovaný alebo substituovaný skupinami alkyl (Cl-C 5), alkoxy (C 1-C 5),- aryl(C 6-C 14)-alkyl(C 1-C 20) nesubstítuovaný alebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, tio, halogén, alkyl (Cl-CS), alkoxy (Cl-CS), alkyltio (C 1-C 5), alkylamino (Cl-CS), aryl (C 6-Cl 4) oxy, aryl (C 6-C 14) alkoxy (Cl-CS), kyano, tritluórmetyl, karboxy, karboxymetyl alebo karboxyetyl,- aryl (C 6-C 14) nesubstítuovaný alebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, tio, halogén, alkyl (Cl-C 5), a 1 koxy(C 1-C 5), alkyltio (C 1-C 5), alkylamino (Cl-CS), aryl (C 6-C 14) oxy, aryl (C 6-C 14) alkoxy (C 1-C 5), kyano, triíluórmetyl, karboxy, karboxymetyl alebo karboxyetyl,- heteroaryl (Cl-Cl 3) obsahujúci jeden alebo viacej heteroatómov, zvolených zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry a nesubstítuovaný alebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, tio, halogén,alkyl (Cl-CS), alkoxy (C 1-C 5), alkyltio (Cl-CS), alkylamino (C 1-C 5), aryl (C 6-Cl 4) oxy, aryl (C 6-Cl 4) alkoxy(C 1- C 5), kyano, trifluórmetyl, karboxy, karboxymetyl alebo karboxyetyl, R 3 R 4 HR 5 a R 6 sú zvolené nezávisle od seba zo súboru zahñíajúceho skupiny- alkyl (C 1-C 20) nesubstítuovaný alebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, tio, halogén, alkyl (Cl-CS), alkoxy (C 1-C 5), alkyltio (Cl-C 5), alkylamino (C 1-C 5) a ryl (C 6-Cl 4) oxy, aryl (C 6-Cl 4) alkoxy (C 1-C 5), kyano, tritluórmetyl, karboxy, karboxymetyl alebo karboxyetyl,- alkenyl (C 2-C 20) nesubstítuovaný alebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, tio, halogén, alkyl- alkinyl (C 2-C 20) nesubstítuovaný alebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, tio, halogén, alkyl- cykloalkyl (CS-CS) nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, tio, halogén, alkyl- heterocykloalkyl (C 3-C 8) obsahujúci jeden alebo viacej heteroatómov, zvolených zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry a nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, tio, halogén,alkyl (C 1-C 5), alkoxy (Cl-C 5), alkyltio (C 1-C 5), alkylamino (C 1-C 5), aryl (C 6-C 14) oxy, aryl (C 6-Cl 4) alkoxy (C 1-C 5), kyano, trifluórmetyl, karboxy, karboxymetyl alebo karboxyetyl,- aryl (C 6-C 14) nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, tio, halogén, alkyl (Cl-C 5), alkoxy (Cl-C 5), alkyltio (Cl-C 5), alkylamino (C 1-C 5), aryl (CG-C 14) oxy, aryl (C 6-C 14) alkoxy (C 1-C 5), kyano, triíluórmetyl, karboxy, karboxymetyl alebo karboxyetyl,- aryl (CS-C 14) alkyl (Cl-C 5) nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, tio, halogén, alkyl (Cl-C 5), alkoxy (Cl-C 5), alkyltio (C 1-C 5), alkylamino (C 1-C 5), aryl (C 6-C 14) oxy, aryl (C 6-Cl 4)a 1 koxy(C 1-C 5), kyano, trifluórmetyl, karboxy, karboxymetyl alebo karboxyetyl, alebo R 5 a R 6 vytvárajú s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, m-členný cyklus (m je v rozmedzí medzi 3 a 8), prípadne obsahujúci jeden alebo viacej heteroatómov, zvolených zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka,kyslíka a síry a prípadne substituovaný skupinami amino, hydroxy, tio, halogén, alkyl (C 1-C 5), alkoxy (C 1-C 5), alkyltio (C 1-C 5), alkylamino (Cl-C 5), aryl (C 6-Cl 4) oxy, aryl (C 6- C 14) alkoxy (C 1-C 5), kyano, triíluórmetyl, karboxy, karboxymetyl alebo karboxyetyl, alebo vytvárajú s atómom uhlíka polycyklický zvyšok (C 10-C 30) nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, tio, halogén, alkyl (C 1-C 5), alkoxy (Cl-C 5), alkyltio (Cl-C 5), alkylamino (Cl-CS),aryl (C 6-Cl 4) oxy, aryl (C 6-Cl 4) alkoxy (Cl-C 5), kyano, trifluórrnetyl, karboxy, karboxymetyl alebo karboxyetyl, atóm dusíka skupiny heterocykloalkyl alebo heteroaryl môže byť prípadne substituovaný skupinami alkyl(Cl-C 5), cyk 1 oalkyl(C 3-C 8), ary 1(C 6-C 14), ary 1(C 6- C 14), aryl (C 6-C 14)alky 1(C 1-C 5) alebo acyl (C 1-C 6),a ich tautomérne formy, enantioméry, diastereoizoméry a epiméry a ich farmaceutický prijateľné soli, s výnimkou zlúčenín, v ktorých Rlfenyl, R 2 metyl, R 3 R 4 H a R 5 R 6 metyl a ich tautomérov, enantiomérov, diastereoizomérov a epimérov a ích farmaceutický prijateľných solí.Výrazom m-členný cyklus tvorený substituentmi R 5 a R 6 sa rozumie najmä nasýtený cyklus, ako je skupina cyklohexyl, piperidinyl alebo tetrahydropyranyl. Výrazom polycyklická skupina tvorená substituentmi R 5 a R 6 sa rozumie polycyklická uhlíkatá skupina prípadne substituovaná a najmä steroídový zvyšok.Výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, v ktorých R 5 je atóm vodíka.Ďalšia výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, v ktorých R 5 a R 6 vytvárajú s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, m-členný cyklus (m je v rozmedzí medzi 3 a 8), prípadne obsahujúci jeden alebo viacej heteroatómov, zvolených zo súboru zahfňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry a prípadne substituované jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami alkyl (Cl- C 5), amino, hydroxy, alkylamino(Cl-C 5), alkoxy (Cl-C 5), alkyltio (C 1-C 5), aryl (C 6- C 14), aryl (C 6-C 14)-alkoxy (C 1-C 5),alebo vytvárajú s atómom uhlíka polycyklický zvyšok (C 10-C 30) nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, tio, halogén, alkyl (Cl-C 5), alkoxy (Cl-C 5), alkyltio (Cl-C 5), alkylamino (Cl-CS),aryl (C 6-C 14) oxy, aryl (C 6-Cl 4) alkoxy (Cl-C 5), kyano, trifluórmetyl, karboxy, karboxymetyl alebo karboxyetyl.Ďalšia výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, v ktorých R 5 a R 6 sú zvolené nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho skupiny- alkyl (Cl-C 20) nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, tio, halogén, alkyl (C 1-C 5), alkoxy (Cl-C 5), alkyltio (C 1-C 5), alkylamino (Cl- C 5), aryl (C 6-C 14) oxy, aryl (Co-C 14) alkoxy (C 1-C 5), kyano, trifluórmetyl, karboxy, karboxymetyl alebo karboxyetyl.Najmä výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, v ktorých Rl a R 2 sú zvolené nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho skupiny uvedené ďalej s výnimkou atómu vodíka a R 3 a R 4 prestavujú atóm vodíka.Mimoriadne výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, v ktorých R 1 a R 2 predstavujú skupinu alkyl, výhodne metyl, a R 3 a R 4 predstavujú atóm vodíka.Predložený vynález sa tiež dotýka tautomérnych foriem, enantiomérov, diastereoizomérov a epimérov zlúčenín všeobecného vzorca (I).Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú bázický atóm dusíka, ktorý môže byť monosalifikovaný alebo disalifikovaný organickýrni alebo anorganickými kyselinami.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II)ñšíł řď Fšíš 1(11), v ktorom R 1, R 2, R 3 a R 4 majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), (IV) alebo (V)kde R 5 a R 6 majú uvedený význam a R 7 je skupina metyl alebo etyl, v polárnom rozpúšťadle (napríklad etanol alebo dimetylformamid) v prítomnosti organickej kyseliny (napríklad kyselina gáforsulfónová) alebo anorganickej kyseliny (napríklad kyselina chlorovodíková).Zlúčeniny všeobecného vzorca (Il) sú biguanidy, ktorých syntéza je známa odbomíkom v odbore. Je možné uviesť napríklad isté publikácie opisujúce syntézu takýchto zlúčenín (FR 1537604, FR 2132396 K. H. Slotta a R. Tschesche, Ber., 1929 (62 b), 1398 S. L. Shapiro, V. A. Parrino, E. Rogow a L. Freedman, J. Org. Chem., 1959 (81), 3725 S. L. Shapiro, V. A. Parrino, a L. Freedman, J. Org. Chem., 1959 (81), 3728 S. L Shapiro, V. A. Parrino, a L. Freedman, J. Org. Chem., 1959 (81), 4636).zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné pri liečení patológií súvisiacich so syndrómom rezistencie na inzulín (syndróm X). Rezístencia na ínzulin je charakterizovaná znížením pôsobenia inzulínu(pozri Presse Medicale, 1997, 26 (n° 14), 671 - 677) a zúčastňuje sa radu dôležitých patologických stavov,ako je diabetes a najmä diabetes nezávislý od inzulínu (diabetes typu II), dyslepidémia, obezita, arteriálna hypertenzia a určité mikrovaskuláme a makrovaskuláme komplikácie, ako je ateroskleróza, retinopatia a neuropatia.K tejto téme je možné uviesť referencie na Diabetes, zv. 37, 1988, 1595 - 1607 Journal of Diabetes and its Complications, 1998, 12, 110 - 119 alebo Homi. Res., 1992, 38, 28 -32.Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú silný hypoglykemický účinok.Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež použiteľné na liečenie chronických kornplikácií, ktoré sú spôsobené najmä vytváraním pokročilých glykozylačných koncových produktov (advanced glykosylation end-products - AGE), vznikajúcich reakciou glykoxydácie medzi glukózou, jej oxidačnými derivátmi a aminovýmí funkčnýrni skupinami proteínov, napríklad reakcia označovaná ako Maillardova pre glykozyláciu glyoxalu.Nedávne údaje z literatúry jasne ukazujú vplyv AGE na obličkové komplikácie (Nephr. Dial. Transplant.,2000, 15 (suppl 2), 7 - 11), aterosklerózu, Alzheimerovu chorobu a ďalšie neurodegeneratívne ochorenia(Glycoconj. J., 1998, 15 (10), 1039 - 42 Brain Res., 2001, 888 (2), 256). Vytváranie AGE tiež môže mať dôležitú úlohu v patogenéze angiopatie, najmä u diabetikov, a tiež pri senilite (J. Neuropathol. Exp. Neurol.,2000, 59 (12), 1094).Predložený vynález sa preto tiež týka farmaceutických kompozícii, obsahujúcich ako účinnú látku zlúčeninu podľa vynálezu.Tieto farmaceutické kompozície sú najmä určené na liečbu diabetu, patológií spôsobený vytváraním AGE, ako sú najmä obličkové komplikácie, ateroskleróza, angiopatia, Alzheimerova choroba, neurodegeneratívne ochorenia a senilita.Farmaceutické zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené vo formách určených na podávanie cestou parenterálnou, orálnou, rektálnou, mukozálnou alebo perkutánnou.Farmaceutické zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené vo forme roztokov alebo injektovateľných suspenzií alebo fľaštičiek na viacej dávok, vo forme tabliet, prípadne poťahovaných, dražé,kapsúl, želé, piluliek, vreciek, práškov, čapíkov alebo rektálnych kapsúl, roztokov alebo suspenzií, na perkutánne použitie v polárnom rozpúšťadle, na mukozálne použitie.Vhodné excipienty pre takéto použitie sú deriváty celulózy alebo mikrokryštalickej celulózy, uhličitany kovov alkalických zernín, fosforečnan horečnatý, škroby, modifikované škroby, laktóza na pevné formy.Na rektálne použitie sú výhodné kakaové maslo alebo stearany polyetylénglykolov.Na parenterálne použitie sú najvýhodnejšie vehikulá voda, vodné roztoky, fyzíologický roztok, izotonické roztoky.Dávkovanie sa môže meniť v šírokých medziach (0,5 mg až 1 000 mg) v závislosti od terapeutickej indikácie a spôsobu podávania, rovnako tak ako od veku a hmotnosti subjektu.Ako príklad sú ďalej uvedené niektoré bigianidy všeobecného vzorca (II), použiteľné v syntéze derivátovPríklady uskutočnenia vynálezu Nasledujúce príklady ílustrujú pripravu zlúčenín všeobecného vzorca (I).Do roztoku zlúčeniny A (25,7 g 0,155 mol) V 200 ml DMF sa pridá 23 m propiónaldehydu a 3,6 g kyseliny gáforsulfónovej. Po 2 hodinách pri teplote spätného toku sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a pridá sa 100 m 1 acetonitrilu. Pevná látka sa nechá preschnúť a suší sa (21,9 g 69 ). Teplota topenia 218 - 220 °C H NMR (DMSO-dó, 200 M Hz) 1,10 (T, 3 H) 1,80 (m, ZH), 3,20 (s, 6 H) 4,83 (m, IH) 7,57 (m, ZH) 8,65

MPK / Značky

MPK: C07D 251/72, A61K 31/53, C07D 251/52, A61P 3/10, C07D 251/10

Značky: použitie, farmaceutické, kompozície, obsahom, deriváty, dihydro-1,3,5-triazínu, terapeutické, amínované

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/14-287647-aminovane-derivaty-dihydro-135-triazinu-farmaceuticke-kompozicie-s-ich-obsahom-a-ich-terapeuticke-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Amínované deriváty dihydro-1,3,5-triazínu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich terapeutické použitie</a>

Podobne patenty