1,3-Disubstituované močoviny, spôsob ich prípravy a použitia

Číslo patentu: 287385

Dátum: 30.07.2010

Autori: Valachovič Pavol, Schmidtová Ľudmila, Kakalík Ivan

Je ešte 6 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané sú 1,3-disubstituované močoviny všeobecného vzorca (I), spôsob ich prípravy a ich použitie na prípravu farmaceutických kompozícií. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú inhibítormi enzýmu acyl-CoA:cholesterol acyltransferázy (ACAT) a sú využiteľné ako hypocholesterolemické a antiaterogénne činidlá.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka 1,3-disubstítuovaných zlúčenín močovíny, spôsobu ich prípravy a použitia. Zlúčeniny sa vyznačujú vlastnosťou, že inhibujú aktivitu enzýmu acyl-koenzým A cholesterol O-acyltransferázy (ACAT).Doteraj ší stav technikyVýznamným trendom V liečbe hypercholesterolémie sú látky, ktoré inhibujú aktivitu acyl-koenzým A cholesterol O-acyltransferázy (ACAT, EC 23.1.26), kľúčového enzýmu esterifikácie cholesterolu v bunke. Ide o ovplyvnenia hladín cholesterolu a vplyv na metabolizmus exogénneho cholesterolu v tenkom čreve a endogénneho cholesterolu v pečení cestou inhibície ACAT. Tento enzým hrá dôležitú úlohu v procese aterosklerózy a následne vzniku ateromatóznych plakov v cievach, najmä V aorte. Teda ACAT inhíbítory môžu byť terapeuticky perspektívne hypolipidemiká, ktoré sú účinné ako hypocholesterolemické a antiaterogénne agens. Ich efekt sa hodnotí cez redukciu množstva absorbovaného cholesterolu v tenkom čreve, resp. zníženie sekrécie hepatálnych esterov cholesterolu hodnotením hladín lipídov v krvi, v pečení resp. v aorte.Je opísané nmožstvo zlúčenin typu močovín ako látok inhibujúcich ACAT. Uvádzame niekoľko príkladovPatenty EP 506532, US 5219859 opisujú močoviny obsahujúce v skelete indol. Spojenie aromatickej časti s alifatickou je opísané v patentoch JP 95258199 a EP 665216.l,3-Disubstituované močoviny podobného typu boli opísané v patente W 0 9932437, ktoré obsahovali,2,6-diizopropy 1 fenylový, 4-(4-nitrofenylsulfanyl)-fenylový alebo 4-(4-aminofenylsulfanyD-fenylový skelet.Spôsob prípravy uvedených derivátov bol uskutočnený reakciou 2,ő-diizopropylfenylizokyanátu s príslušnými aromatickými amínmi.Vynález sa týka l,3-disubstituovaných močovín všeobecného vzorca (I), x CH, N R 1 H,CO 2 H, CONHZ, COzMe, C 0215Spôsob prípravy uvedených zlúčením (I) podľa tohto vynálezu spočíva v reakcii izokyanátu (schéma 1) prípraveného in situ (D), resp. komerčne dostupného (A), s amínom (B) alebo (C) vznikajú močoviny, resp. močoviny, ktoré V skelete obsahujú ešte estery kyseliny sa bázickou hydrolýzou modiñkujú na kyseliny.Reakcia sa uskutočňuje V prítonmosti ínertného rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán, dietyléter, diizopropyléter, chloroform, dichlónnetán, toluén, dioxán, etylacetát a acetón výhodne tetrahydroñiránu a chloroformu. Reakčný čas sa pohybuje od 4 až po 120 hodín v závislosti od zvolenej reakčnej teploty a rozpúšťadla. Reakčná teplota sa pohybuje od laboratórnej až po teplotu relluxu použitého rozpúšťadla (20 až 120 °C) výhodne 50 až 80 °C.Izokyanát sa používa priamo komerčne dostupný alebo sa vyrába in situ z príslušného aromatického aminu a fosgénu alebo 3-bis(trichlórmetyl)karbonátu (trifosgénu) s použítím bázy, ako je tríetylamín alebo pyrídín V ínertnom rozpúšťadle (toluén, tetrahydrofurán, dioxán, chloroform, dietyléter, acetón, dichlónnetán).(C) (U Bázická hydrolýza esterov kyselín na kyseliny sa uskutočňuje s vodným roztokom hydroxidu sodného alebo draselného v prostredí C 1 až C 5 alkoholu (metanol, etanol, 2-propanol atď.) alebo tetrahydrofuránu, resp dioxánu. Reakčná teplota sa udržuje od 20 až do 80 °C výhodne pri laboratórnej teplote. Reakčný čas sa pohybuje od 1 až 10 hodín v závislosti od zvolenej reakčnej teploty.Do roztoku N-4-(4-aminofenylsulfanybfenyl)-metánsulfónamidu (l g, 3.4 mmol) v 20 m 1 tetrahydrofuránu sa za laboratórnej teploty prikvapká roztok 2,6-díízopropylfenylizokyanátu (0.69 g, 3.4 mmol.) V 10 ml tetrahydrofuránu a zmes sa refluxuje cez noc. Po ochladení na 10 °C sa vypadnutý produkt odsaje a premyje dietyléterom (10 m 1). Surový produkt sa dočisti kryštalizáciou v etylacetáte. Získame 1.3 g (76 ) s t.t. 205 - 208 °C IHNMR (200 Hz, DMSO) ö 1.2 (12 H, 4 xCH 3, d), 3.2 (2 H, 2 xCH, m), 3.3 (3 H, CH 3, s), 7.1-7.3 (7 H, 7 XCH,m), 7.3 (2 H,2 xCH, d), 7.5 (ZH, 2 xCH, d), 7.7 (IH, NH, br), 9.0 (lH, NH, br) I 3 CNMR, ô 23.59 (4 xCH 3), 28.09 (2 xCH), 40.48 (CH 3) 118.96 (2 xCH), 122.79 (C), 123.0 (2 xCH),123.18 (2 xCH), 127.46 (CH), 128.85 (2 XCH), 132.16 (C), 135.04 (2 xCH), 137.52 (C), 141.44 (C),146.71 (2 xC), 147.15 (Car), 154.13 (CO)Do roztoku 2,6-diizopropylanilínu (0.65 g, 3.6 mmol) v 20 ml díoxánu sa pridá 4-(4-f 1 uórfenylsulfanynfenylizokyanát (0.84 g, 3.6 mmol) a zmes sa refluxuje 30 hodín. Po oehladení na laboratórnu teplotu sa vypadnutý produkt odsaje a premyje dietyléterom (15 m 1). Získame 1.3 g (76 ) s t.t. 236 - 238 °C. IHNMR (200 Hz, DMSO) 512 (12 H, 4 xCH 3, d), 3.15 (2 H, 2 xCH, m), 6.8 (2 H, 2 XCH, d), 7.1-7.3Do roztoku (4-fluórfenylsulfanybfenylamínu (0.8 g, 3.6 mmol) v 20 m 1 chloroforrnu sa za laboratórnej teploty príkvapká roztok 2,ő-díizopropylfenylízokyanátu (0.69 g, 3.6 mmol.) v 10 ml chloroforme. Zmes sa mieša dva dni a vypadnutý produkt sa odsaje a premyje dietyléterom (10 m 1). Výťažok 76 , t. t. 198 - 200 °C IHNMR (200 Hz, DMSO) öl.25 (12 H, 4 XCH 3, d), 3.2 (2 H, 2 xCH, m), 7.1 (2 H, 2 xCH, d), 7.l-7.3 (7 H,7 xCH, m), 7.3 (2 H, 2 xCH,, d), 7.7 (lH, NH, br), 9.1 (lH, NH, br) BCNMR, ô 23.5 (4 XCH 3), 28.0 (2 xCH), 118.54 (2 xCH,) 124.46 (2 xCH), 126.87 (2 xCH,) 124.21 (CN),126.2 (CH), 128.98 (C,), 132.64 (2 xCH,) 132.98 (C), 133.78 (2 xCar), 140.1 (C), 148.36 (2 xC,), 154.8Do roztoku 4-(4-chlórfenylsulfanyl)fenylamínu (2,5 g, 10.6 mmol) a trietylamínu (6 ml, 42.4 mmol) v 25 ml toluénu sa prikvapká bis-(trichlórmetyhkarbonát (1.05 g, 3.5 mmol) rozpustený v 10 ml toluénu pri teplote 5 °C. Roztok sa mieša pri laboratómej teplote 10 hodín a potom sa pridá 2,6-diizopropy 1 anilín (2 m 1,10.6 mmol). Zmes miešame pri 70 °C cez noc a po zahustení produkt sa získa chromatograñou (EtOAc n-hexán-l 2). Výťažok 3.2 g (68 ) po lcryštalizácii (acetón-éter), t. t. 208 - 210 °C. lHNMR (200 Hz, CDCl 3) ö 1.2 (12 H, 4 xCH 3, d), 3.2 (2 H, 2 xCH, m), 7.25 (lH, CH., s), 7.1-7.4 (9 H,9 XCH m), 7.54 (2 H, 2 xCH, d), 7.7 (lH, NH, br), 9.9 (lH, NH, br) BCNMR, ô 23.58 (4 XCH 3), 28.11 (2 xCH), 118.97 (CH), 123.03 (2 xCH,), 127.48 (CH), 129.21 (5 xCHar),130.61 (C), 132.17 (C), 134.87 (2 xCH,) 137.3 (C), 141.37 (2 xC), 146.72 (2 xCH,.) 154.15 (CO)Pripravila sa analogickým postupom ako v príklade l z 2,6-díizopropylfenylizokyanátu a 4-(4-metylfenylsulfanybfenylamínu. HNMR (200 Hz, DMSO) 621.15 (12 H, 4 xCH 3, d), 2.2 (3 H, CH 3, s), 3.2 (2 H, 2 xCH, m), 7.1-7.4 (9 H,9 XCH, m), 7.5 (2 H,2 XCH d), 7.7 (lH, NH, br), 8.9 (lH, NH, br) BCNMR, ô 20.46 (CH 3), 23,46 (4 xCH 3), 27.97 (2 xCH), 118.66 (2 xCH), 122.86 (2 XCH), 124.93 (C),127.26 (CH,), 128.95 (2 xCH,) 129.85 (2 xCH,), 132.13 (C), 133.9 (2 xCH), 133.57 (C,), 135.84 (C),140.47 (C), 146.58 (2 xC), 154.03 (CO) Výtäžok 67 , t. t. 204 - 206 °CPrípravila sa analogickým postupom ako v príklade 2 z 2,ó-diizopropylfenylizokyanátu a 4-(4-metoxykarbonylfenylsulfanyl)fenylamínu. HNMR (200 Hz, CDCl 3) ô 1.2 (12 H, 4 xCH 3, d), 3.2 (2 H, 2 xCH, m), 3.7 (3 H, CH 3 O, s), 7.1 (2 H, 2 xCH,d), 7.75-7.5 (7 H,7 XCH, m), 7.9 (2 H, 2 xCH, d) HCNMR, ô 23,74 (4 xCH 3), 28.51 (2 xCH), 34.12 (CH 3 O), 120.36 (2 xCHm), 121.02 (C,), 124.4 (2 xCH,) 126.58 (2 xCH,), 127.85 (C), 129.41 (CH), 129.9 (2 xCH,) 130.23 (Car), 135.26 (2 xCH), 139.26 (C,),145.04 (C), 147.9 (2 xC), 154.8 (C 0), 165.76 (CO) Výťažok 43 , t. t. 215 - 217 °CMetyl ester 4-(4-3-(2,6-diizopropylfenyl)-ureidofenylsulfanyl) benzoovej kyseliny (0.5 g, 1.1 mmol) sa refluxuje spolu s KOH (0.15 g, 2.7 mmol) V 60 ml etanolu a 10 ml vody 24 hodín. Zmes sa okyslí 1 m 1 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a vypadnutá zrazenína sa odsaje a prekryštalizuje z metanolu. Získame 0.35 g (71 ) s t. t. 325 - 327 °C IHNMR (200 Hz, DMSO) ô 1.2 (12 H, 4 xCH 3, d), 3.2 (2 H, 2 xCH, m), 7.3-7.6 (SH, 5 xCH m), 7.75Pripravila sa analogickým postupom ako v príklade 4 z Ló-díízopropylanílínu a 4-(4-metánsulfonyloxyfenylsulfanyDfenylamínu. HNMR (200 Hz, DMSO) 512 (12 H, 4 xCH 3, d), 3.2 (2 H, 2 XCH, m), 3.5 (CH 3), 7.0 (2 H, 2 xcH, d), 7.1-7.31-(2,6-Diízopropylfenyl)-3-4-(4-metánsulfonyloxyfenylsulfanyl)fenyU-močovína (0.5 g, 1.0 mmol) sa refluxuje spolu s NaOH (0.2 g, 5.0 mmol) v 80 m 1 96 etanolu okolo 2 hodín. Zmes sa okyslí 2 m 1 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a vypadnutá zrazenina sa odsaje a prekryštalízuje z etylacetátu. Získame 0.38 g (90 ) s x. t. 218 - 220 °c IHNMR (200 Hz, DMSO) ô 1.2 (12 H, 4 XCH 3, d), 3.2 (2 H, 2 xCH, m), 6.8 (2 H, ZXCHW d, 8.6 Hz), 7.l-7.3Pripravila sa analogíckým postupom ako v príklade 2 z 2,6-díizopropylanilínu a 4-(2-nitrofcnylsulfanynfenylizokyanátu. HNMR (200 Hz, DMSO) ô 1.15 (12 H, 4 xCH 3, d), 3.2 (2 H, 2 xCH, m), 7.1-7.3 (4 H, 4 xCH, m), 7.4-7.6Pripravíla sa analogíckým postupom ako v príklade 1 z 2,6-díízopropylfenylízokyanátu a 4-(2-etoxykarbonyl-4-nítrofenylsulfanybfenylamínu. IHNMR (200 Hz, DMSO) ô 1.15 (12 H, 4 xCH 3, d), 1,35 (3 H, CH 3, t), 3.2 (2 H, 2 xCH, m), 4.4 (2 H, CHg, q),7.05-7.3 (4 H, 4 xCH, m), 7.4-7.6 (3 H,3 xCH, m), 7.7 (1 H, NH, br), 8.4-8.5 (2 H, 2 xCH, m), 8.6 (1 H, CH,ds), 8.9 (1 H, NH, br) wCNMR, ô 14.04 (CH 3), 23,52 (4 XCH 3), 28.09 (ZXCH), 62.33 (CHZ), 118.73 (2 xCHu), 122.99 (2 xCH),125.33 (C), 125.84 (CH,), 127.01 (C), 127.15 (CHar), 127.38 (CH), 127.45 (CH), 131.51 (2 xCH),132.13 (C), 141.38 (C), 145.28 (C), 146.69 (2 xC), 149.1 (CH.), 154.11 (CO), 164.1 (CO) Výťažok 73Prípravila sa analogíckým postupom ako v príklade 7 z l-(2,6-diizopropy 1 fenyl)-3-4-(2-etoxykarbonyl-4-nitrofenylsulfanyDfenyl-močovíny. 1 HNMR(200 Hz, DMSO) ő 1.2 (12 H, 4 XCH 3, d), 3.2 (2 H, 2 xCH, m),6.9 (1 H, CHm d), 7.1-7.3 (3 H,3 xCH, m), 7.5 (2 H, 2 XCH, d), 7.65 (2 H, 2 xCH d), 7.8 (1 H, NH, br), 8.2

MPK / Značky

MPK: C07D 215/00, A61K 31/498, A61K 31/17, A61K 31/505, A61K 31/47, C07D 213/00, C07D 239/00, A61K 31/44, A61K 31/53, C07C 319/00, C07C 321/00, C07D 251/00, A61P 3/00, A61P 9/00, A61K 31/4965, C07D 241/00

Značky: močoviny, použitia, 1,3-disubstituované, přípravy, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/14-287385-13-disubstituovane-mocoviny-sposob-ich-pripravy-a-pouzitia.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">1,3-Disubstituované močoviny, spôsob ich prípravy a použitia</a>

Podobne patenty