Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridínu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a použitie

Je ešte 6 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa zlúčeniny vzorca (I), kde X je N alebo CH
R1 je vodík alebo halogén, alebo CF3
R2 a R3 sú vodík alebo metyl
n je 0 alebo 1
A je skupina (a) alebo (b), kde R4 je vodík alebo halogén, C1-4alkyl, CF3, aminoskupina, monoC1-4alkylaminoskupina, diC1-4alkylaminoskupina
R5 je vodík alebo halogén, C1-4alkoxyskupina, C1-4alkyl alebo CF3
R6 je vodík, C1-4alkyl alebo C1-4alkoxyskupina
a ich soli alebo solváty, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, spôsoby ich prípravy a prípravy medziproduktov na tieto spôsoby a použitie.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových fenyl- a pyridyltetrahydropyridínov, farrnaceutických kompozícii, ktoré ich obsahujú, spôsobu ich prípravy a syntetických medziproduktov tohto spôsobu.Z US 5 118 691 a US 5 620 988 sú známe tetrahydropyridíny substítuované 3-alkylcholínovou skupinou,ktoré majú dopaminergickú aktivitu.Bolo zistené, že určité tetrahydropyridíny substituované alkylcholínovou alebo izoalkylcholínovou skupinou sú veľmi účinné pri regulácii TNF-alfa (nádorový nekrotický faktor).TNF-alfa je cytokín, ktorý v poslednej dobe vyvoláva záujem ako sprostredkovateľ imunity, zápalov,bunkového rastu, fibrózy atď. Tento sa často nachádza v zapálených synoviálnych tkanivách a plní významnú úlohu v patogenéze autoímunity (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32 241-250).Podľa jedného aspektu sa teda predkladaný vynález týka tetrahydropyridínov, ktoré majú vzore (I)X predstavuje dusik alebo skupinu CHR predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alebo skupinu CF 3R 2 a R 3 nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu n je 0 alebo lA predstavuje skupinu, ktorá má vzorce (a) alebo (b)(a) (b), kde R 4 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka, skupinu CF 3 aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylamínoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka R 5 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu C 133 R 6 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka ako aj ich soli a solváty.Podľa predkladaného vynálezu znamená pojem alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka jed l 0nomocnú nasýtenú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim l až 4 atómy uhlíka.Podľa predkladaného vynálezu znamená pojem halo gén atóm chlóru, brómu, jódu alebo fluóru.Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny, kde R 2 a R 3 je atóm vodíka.Ďalej sú výhodné zlúčeniny, kde R je skupina CF 3.Ďalej sú výhodné zlúčeniny, kde R je atóm fluóru.Ďalej sú výhodne zlúčeniny, kde X je skupina CH a R sa nachádza v polohe 2 alebo 3 na benzénovom jadre.Ďalej sú výhodné zlúčeniny, kde X je skupina CH a R 1 je skupina CF 3.Ďalej sú výhodné zlúčeniny, kde X je atóm dusíka a pyridín je substituovaný v polohách 2 a 6.Podľa predkladaného vynálezu môžu zlúčeniny, ktoré majú vzorec (I), existovať ako N-oxidove deriváty. Z predchádzajúceho vzorca je zrejmé, že zlúčeniny vzorca (I) môžu mať v určitých prípadoch N-oxidovú skupinu na tetrahydropyridíne alebo na chinolíne, alebo izochinolíne skupiny A, alebo môžu byť altemativne prítomné súčasne dve N-oxídové skupiny.Podľa predkladaného vynálezu soli zlúčenín vzorca (I) ako adičné soli farmaceutický prijateľných anotganických alebo organických kyselín, ako napríklad hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogénsíran, dihydrogénfosforečnan, citrát, maleát, vínan, fumarát, glukonát, metánsulfonát Z-naftalénsulfonát a ďalšie, tiež aj adičné soli, ktoré umožňujú vhodnú separáciu alebo kryštalizáciu zlúčenín vzorca (I), ako sú napríklad pikráty alebo oxaláty alebo adičné soli opticky aktívnych kyselín, napríklad gáforsulfónovej kyseliny a kyseliny rnandľovej alebo substituovanej kyseliny mandľovej.Súčast predkladaného vynálezu tvoria opticky čisté stereoizoméry a zmesi izomérov zlúčenín vzorca (I) obsahujúce asymetricky uhlík, kde bud R 2, alebo R 3 je metylová skupina a druhá z týchto skupín je atóm vodíka., a to V akomkoľvek pomere.Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu syntetizovať spôsobom, ktorý zahŕňa a) reakciu zlúčeniny vzorca (II)R 1 (n), kde X a R sú už definované, s funkčným derivátom kyseliny vzorca (III)kde R 2, R 3, n a A definujeme opäť tak, ako je už uvedené,(III), b) redukciu karbonylovej skupiny takto získanej zlúčeniny vzorca (IV) R 2 R 3 HO Oc) dehydratáciu takto získaného medziproduktu píperidinolu vzorca (V)R (v),d) izoláciu takto získanej zlúčeniny vzorca (I) a jej prípadne pretransformovanie na jej soľ alebo solvát, alebo jej N-oxidové deriváty.Krok a) sa môže vhodne uskutočňovať v organickom rozpúšťadle pri teplote -10 C až teplote varu reakčnej zmesi.Pokiaľ je reakcia exotermická, bude výhodnejšie uskutočňovať ju bez zahriatia, ako v prípade, kde sa ako funkčný derivát kyseliny vzorca (III) používa chlorid.Vhodnýrni funkčnýrni derivátmi kyseliny vzorca (III), ktoré sa môžu použiť, sú voľné kyseliny, ktoré môžu byť prípadne aktivovane (napríklad pomocou BOP tris(dimetylaminwbenzotriazol-l-yloxyfosfóniumhexafluorofosfát), anhydrid, zmesový anhydrid, aktívny cstcr alebo halogenid kyseliny, najlepšie bromid. Z aktívnych esterov sa dáva prednosť zvlášť p-nitrofenylesteru, vhodné sú tiež metoxyfenylestery,tritylestery a benzhydrylestery.Ako reakčnć rozpúšťadlá sa výhodne používajú halogenované rozpúšťadlá ako metylénchlorid, dichlóretán, l,1,1-trichlóretán, chloroform a podobné, ale môžu sa použiť aj ine organické rozpúšťadlá, ktoré sú zlučíteľné s použitýmí činídlami, napríklad dioxán, tetrahydrofurán alebo uhľovodíky ako hexán.Reakcia sa môže výhodne uskutočňovať za prítomnosti protónového akceptora, napriklad zásaditćho uhličitanu alebo terciárneho amínu, ako je napríklad trietylarnín.Redukcia v kroku b) sa môže uskutočňovať obvyklými postupmi v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 0 °C až teplotou varu reakčnej zmesi pomocou vhodného redukčného činidla, ako sú komplexy bóranu, napríklad dirnetylsulfrd/bóran (CH 32 S-BH 3), hydrídy hliníka alebo komplex lítiumalumíniumhydridu.Výraz inertné organické rozpúšťadlo znamená rozpúšťadlo, ktoré neovplyvňuje reakciu. Takýmito rozpúšťadlami sú napríklad ćtery, ako dietylćter, tetrahydrofurán (THF), dioxán alebo LZ-dímetoxyetán.Podľa jedného výhodného postupu sa spôsob uskutočňuje pomocou komplexu dimetylsulñd/bóran, ktorý sa vzhľadom na východiskovú zlúčeninu II používa v prebytku, pri teplote varu, môže sa uskutočňovať v inertnej atmosfére. Redukcia obvykle trvá niekoľko hodín.Dehydratácia v kroku c) sa uskutočňuje ľahko, napríklad použitím zmesi kyseliny octovej a kyseliny sírovej pri teplote pohybujúcej sa medzi izbovou teplotou a teplotou varu použitého rozpúšťadla.Podľa výhodného kroku sa reakcia v kroku c) uskutočňuje v zmesi kyseliny sírovej a octovej v objemovom pomere 3 l, zahriatím na teplotu asi 100 °C počas l až 3 hodín.Žiadaná zlúčenina sa izoluje pomocou konvenčných postupov vo forme voľnej bázy alebo jej soli. Voľná báza sa môže premeniť na jednu z jej solí jednoduchým procesom tvorby solí v organickom rozpúšťadle, napňklad v alkohole, najlepšie v etanole alebo izopropanole, v éteri, ako napríklad LZ-dimetoxyetáne, etylacetáte, v acetóne alebo v uhľovodíku, ako je napríklad hexán.Získaná zlúčenina vzorca (I) sa izoluje pomocou obvyklých postupov a môže sa transformovať na soľ alebo jej solvát alebo na jej N-oxidový derivát.Zlúčeniny vzorca (l) sa môžu tiež pripraviť kondenzačno-redukčnou reakciou, kedy sa vychádza zo zlúčeniny vzorca (VI)kde X a R sú už skôr definované, a ktorá reaguje s aldehydom vzorca (VII) R 2 R 3 T O-c n(VII), kde R 2, R 3, n a A sú už definované, zlúčenina vzorca (l) sa izoluje a prípadne transformuje na jej soľ alebo solvát, alebo jej N-oxidový derivát.Reakcia kondenzácie/redukcie sa uskutočňuje podľa obvyklých postupov zmiešaním východiskových zlúčenín VI a VII v organickom rozpúšťadle, ako je alkohol, napriklad metanol V kyslom prostredí, za prítorrmosti redukčnćho činidla, ako je napríklad kyanobórhydrid.Východiskové zlúčeniny vzorcov (II), (III) a (IV) sú známe alebo sa môžu pripraviť obdobným spôsobom ako tieto známe zlúčeniny. Takéto produkty sú opísané napríklad vo W 0 97/01536 J. Am. Chem. Soc.,ZQ 2843-2847 J. Med. chem., AQ (7)1049.Zlúčeniny vzorcov (IV), (V) a (VII) sú nové zlúčeniny a tvoria ďalší aspekt podľa predkladaného vynálezu.Zlúčeniny vzorca (VII) sa môžu pripraviť zahriatím trifluórmetylsulfonylových derivátov (tiež známych ako tritláty) vhodného hydroxy(izo)chínolínu s vinyléterom MN-dialkyletanolaminu za prítomnosti paládia ako katalyzátora a silnej zásady ako napríklad trietylamínu a reakciou takto získaných medziproduktov s koncentrovanou kyselinou sírovou podľa obvyklých postupov. Príklady týchto procesov sú uvedené v experimentálnej časti. Zlúčeniny vzorca (VII) sa môžu ďalej pripraviť redukciou zodpovedajúcich kyselín vzorcaZlúčeniny vzorca (I), ktoré majú na dusíkovom atóme chinolinu alebo izochinolínu N-oxidovú skupinu,sa môžu pripraviť z N-oxidových derivátov zlúčenín vzorcov (III) alebo (VII). Príklady týchto syntéz sú uvedené v experimentálnej časti.Zlúčeniny vzorca (I) nesúce N-oxidovú skupinu na atóme dusíka tetrahydropyridínu sa môžu pripraviť oxidáciou zodpovedajúcích zlúčenín vzorca (I). V tomto prípade sa zlúčenina vzorca (I), ktorá sa získa uvedenou syntézou, obvyklým spôsobom podrobí oxidačnej reakcii, napríklad reakcii s kyselinou m-chloroperbenzoovou vo vhodnom rozpúšťadle a izoluje sa obvyklými postupmi.Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú výhodné vlastnosti preto, lebo inhibuj ú TNF-OLTieto schopnosti sa dokazujú pomocou testu zameraného na meranie účinku molekúl na syntézu TNF-a indukovaného pri myšiach Balb/c 1 ipopolysacharidom(LPS) z Escheríchia coli (055 B 5, Sigma, St.LOUIS,Mo).Testované zlúčeniny sa orálne podávajú skupine piatich sarničiek myší Balb/c (Charles River, Francúzsko) starých 7 až 8 týždňov. Po hodine sa íntravenózne podáva LPS (10 ptg/myš). 1,5-hodíny po podaní LPS sa každému zvieraťu odoberie krv. Vzorky sa odstredia a odoberie sa plazma, ktorá sa zmrazí na -80 °C. TNF-oz sa meria pomocou komerčných súprav (R a D, Abingdon, VB).Pri tomto teste sa zistilo, že zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, veľmi aktívne inhibovali syntézu TNF-oz, a to dokonca aj vo veľmi malých dávkach.Zlúčeniny vzorca (I) a ich soli alebo solváty sa môžu preto vzhľadom na svoju účinnosť a nízku toxicitu použiť na liečbu ochorení súvisiacich s ímunitnými a zápalovými poruchami alebo ako analgetiká. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť najmä pri liečení aterosklerózy, autoimunitných ochorení, ochorení spôsobujúcich demyelinizáciu neurónov (ako napríklad roztrúsená skleróza), astmy, reumatickej artritídy,fibrotických ochorení, pľúcnej idiopatickej ñbrózy, cystickej ñbrózy, glomerulonefritídy, reumatoidnej spondilitídy, osteoartritídy, dny, kostnej a chrupavkovej rezorpcie, osteoporózy, Pagetovej choroby, viacnásobných myelómov, uveoretinitídy, septického šoku, septikémie, endotoxického šoku, reakcie transplantát versus hostiteľ, odmietnutie transplantovaného tkaniva, syndrómu sťaženého dýchania dospelých (ARDS),sílikózy, azbestózy, pľúcnej sarkoidózy, Crohnovej choroby, vredovej kolitídy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, roztrúseného lupus erythematosus, hemodynamického šoku, ischemických ochorení (infarktu myokardu, myokardiálna ischérnia, koronámy vazospazmus, angina pectorís, srdcovej nedostatočnosti, infarktu), postischemických reinfúznych záchvatov, rnaláríe, mykobakteriálnych infekcií, meningitídy, malomocenstva, vírusových infekcií (HIV, cytomegalovirus, herpesvírus),oportúnnych infekcií súvisiacich s AIDS, tuberkulózy, psoriázy, atopického ekzému, kontaktnej dermatitídy,cukrovky, kachexie, rakoviny a poškodenia spôsobeného radiáciou.Zlúčeniny vzorca (l) a ich farrnaceuticky prijateľné soli a solváty sa prednostne podávajú orálne.Vo farmaceutickej kompozícii na orálne užívanie, ktorá je predmetom predkladaného vynálezu, sa môže aktívna látka podávať zvieratám a ľuďom ako liek proti už vymenovaným chorobám v jednotkovej dávkova

MPK / Značky

MPK: C07D 217/00, A61K 31/4709, C07D 215/00, A61K 31/472, A61P 9/00, C07D 401/00

Značky: použitie, pyridyl-tetrahydropyridínu, fenyl, spôsob, obsahuje, přípravy, kompozícia, deriváty, farmaceutická, ktorá

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/14-287098-derivaty-fenyl-a-pyridyl-tetrahydropyridinu-sposob-ich-pripravy-a-farmaceuticka-kompozicia-ktora-ich-obsahuje-a-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridínu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a použitie</a>

Podobne patenty