Spôsob prípravy bifenylových derivátov vhodných na prípravu 4-aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínov

Je ešte 6 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob prípravy bifenylových derivátov všeobecného vzorca (t), v ktorom benzénové jadro môže byť prípadne substituované substituentom R2, ktorý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu CF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a skupinou G-C(R3)(R4), v ktorej R3 a R4 každý znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a G znamená karboxylovú skupinu alebo skupinu L-CH2-, v ktorej L znamená odštiepiteľnú skupinu
a X' znamená fenylovú skupinu, prípadne monosubstituovanú alebo polysubstituovanú, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (w), v ktorom benzénový kruh môže byť prípadne substituovaný
s benzénbórovou kyselinou X'-B(OH)2, v ktorej X' má rovnaký význam ako bolo uvedené, v prítomnosti paládiovej soli, silnej bázy a činidla na prenos fáz vo vhodnom prostredí.

Text

Pozerať všetko

vynález sa týka spôsobu prípravy bifenylových derivátov. Tieto zlúčeniny slúžia na prípravu 4-aryl-1-fenylalkyl-l,2,ió-tetrúiydropyridínových zlúčenin prejavujúcich neurotroñcké a neuroprotektívne účinky.Najbližší doterajší stav techniky je možné dokumentovat nasledujúcimi materiálmi Synthetic Communications 1981, 1(7), 513-519, a Tetrahedron 1989, 4501), 6679-6682.Prvá z uvedených publikácií sa týka kombinovanej adičnej reakcie fenylbórovej kyseliny s halogénarénovými zlúčeninami, ktorá je katalyzovaná paládiom a uskutočňuje sa za prítomnosti bázickej látky podľa nasledujúcej schémyz Paqppnj z mou), ar aqNaICO, Tento postup sa však neuskutočňuje za prítomnosti paládiovej soli pretože táto tetrakis(trifenylfosñmpaládiová zlúčenina nie je paládiovou soľou ani za prítomnosti činidla na prenos fáz.Druhá uvedená publikácia sa zaoberá syntézou diarylových zlúčenín aromatických triŕlátov (trifluórmetánsulfonátov) s bórovými kyselinami, ktorá je katalyzovaná paládiom, pričom prebieha podľa nasledujúcej schémyPdtPPhg FCDO 0 cH 1 / OCM Q-mous, Tento postup však nie je uskutočňovaný za prítomnosti paládiovej soli ani v prítomnosti činidla na prenos fáz, pričom rovnako neprebieha vo vodnom médiu.Cieľom vynálezu je navrhnúť ľahšie, jednoduchšie a účinnejšie uskutočnenie tohto postupu.Vynález sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (t)benzénové jadro môže byť prípadne substituované substituentom R 2, ktorý znamená atóm vodíka, atóm halogénu,hydroxylovú skupinu alebo skupinu CF 3, alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka, a skupinouR 3, a R., každý znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu l až 3 atómy uhlíka aG znamená karboxylovú skupinu alebo skupinu L-CHT, v ktorej L znamená odštiepiteľnú skupinuX znamená fenylovú skupinu prípadne monosubstituovanú alebo polysubstituovanú halogénom, skupinou CF 3,alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinou, amínovou skupinou, mono- alebo dialkylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, acylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti, aminokarbonylovou skupinou, mono- alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka V alkylovej časti, aminoalkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka alebo halogénalkylovou skupinou obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka,pričom sa do reakcie uvádzajú zlúčeniny všeobecnéhovzorca (w) Q/v V ktorom benzénový kruh môže byť prípadne substituovaný skupinou R 2, ktorá bola definovaná, a skupinouv ktorej R 3, R 4 a G majú rovnaký význam ako bolo definované aL znamená odštiepiteľnú skupinu,s benzénbórovou kyselinou všeobecného vzorcaX má rovnaký význam ako bolo uvedené,v prítomnosti paládiovej soli, silnej bázy a činidla na prenos fáz, vo vodnom prostredí.Podľa prvého alternatívneho uskutočnenia je spôsob podľa predmetného vynálezu zameraný na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (t)X má rovnaký význam ako bolo definované pri zlúčenine všeobecného vzorca (t),pričom podstata spočíva vtom, že sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca (w)L znamená odštiepiteľnú skupinu,s benzénbórovou kyselinou všeobecného vzorcaX má rovnaký význam ako bolo uvedené,v prítomnosti paládíovej soli, silnej bázy a činidla na prenos fáz, vo vodnom prostredí.Podľa druhého altematívneho uskutočnenia je spôsob podľa predmemého vynálezu zameraný na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (t)R 3, R., a G majú rovnaký význam ako bolo definované, a X má rovnaký význam ako bolo definované pri zlúčenine všeobecného vzorca (t), pozri skôrpričom podstata spočíva vtom, že sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca (w)R 2, R 3, R 4 a G majú rovnaký význam ako je uvedené, aL má rovnaký význam ako v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (w) pozri skôr,s benzénbórovou kyselinou všeobecného vzorcaX -B(OH)2, v ktorom X má rovnaký význam ako bolo uvedené skôr,v prítomnosti paládiovej soli, silnej bázickej zlúčeniny a činidla na prenos fáz, vo vodnom médiu.Vo výhodnom uskutočnení postupu podľa vynálezu je odštiepiteľnou skupinou L bróm alebo trifluórmetylsulfonyloxyskupína.Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia je použitou soľou paládia acetát paládia.Vo výhodnom uskutočnení je použitou silnou bázíckou zlúčeninou zlúčenina vybratá zo skupiny zahmujúcej hydroxidy a uhličitany alkalických kovov, ako je napriklad hydroxid sodný alebo uhličitan sodný, alebo uhličítan, alebo hydroxid draselný.Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia sú činidlamina prenos fáz tetraalkylamóniumhalogenidy, pričom podľa obzvlášť výhodného uskutočnenia podľa vynálezu je týmto činidlom na prenos fáz tetrabutylamóniumbromid.Reakcia podľa vynálezu sa uskutočňuje vo výhodnom uskutočnení pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 30 C do teploty varu pod spätnýrn chladičom, používajú sa najmä teploty pohybujúce sa V rozmedzí od 50 °C do 80 °C,pričom vo výhodnom uskutočnení sa používa teplota asi 70 °C.Táto reakcia prebieha veľmi rýchlo, to znamená, že sa ukončí zvyčajne V intervale niekoľkých hodín, čo však závisí od zvolenej prevádzkovej teploty.Uvedené produkty všeobecného vzorca (t) a kyseliny všeobecného vzorcapredstavujú bežne známe látky z doterajšieho stavu techniky v tomto odbore, alebo ide o látky, ktoré je možne pripraviť metódami analogickýmí k tým metódam, ktoré boli použité na prípravu podobných známych zlúčenín. Ale v nasledujúcej časti (príkladová časť) budú uvedené niektoré príklady dokumentujúce tento postup.Uvedené zlúčeniny slúžia na prípravu ďalej uvedených medziproduktov, ktoré sa používajú na prípravu 4-substituovaných l -fenylalkyl- 1 ,2,3 ,6-tetrahydropyridínových zlúčením, ktoré majú neurotroñckú a neuroprotektívnu účinnosť, všeobecného vzorca (I)Y znamená skupinu -CH- alebo -N-, R 1 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupinu CF 3, alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, R 2 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu CF 3, alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, R 3 a R 4 predstavujú každý atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu l až 3 atómy uhlíka, a(a) alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti a 3 až 6 atómov uhlíka v alkylovej častí, karboxyalkoxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo alkoxykarbonylalkoxyskupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka v prvej alkoxy časti a 3 až 6 atómov uhlíka v druhej alkoxy časti,(b) zvyšok vybraný zo súboru zahmujúceho cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkoxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkylaminovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka a cyklohexenylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované halogénom, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4atómy uhlíka V alkoxy časti, amínovou skupinou alebo mono- alebo di-alkylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo(c) skupinu vybranú zo súboru zahmujúceho fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, fenylaminovú skupinu, N-alkylfenylamínovú skupinu obsahujúcu V alkylovej časti l až 3 atómy uhlíka, fenylmetylovú skupinu, fenyletylovú skupinu, fenylkarbonylovú skupinu, fenyltioskupínu, fenylsulfonylovú skupinu, fenylsulfmylovú skupinu a styrylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú prípadne monosubstituované alebo polysubstituované na fenylovej skupine halogénom,skupinou CF 3, alkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinou, amínovou skupinou, mono- alebo di-alkylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, acylamínovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti, aminokarbonylovou skupinou, mono- alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka V alkylovej časti, aminoalkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogénalkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, a solí a solvátov odvodených od týchto zlúčenína kvartémych amónnych solí odvodených od týchto zlúčenm.Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (I) prejavujú neurotrofický účinok na nervový systém, ktorý je podobný účinku nervového rastového faktora (NGF), pričom tieto zlúčeniny môžu byt použité na obnovenie funkcie buniek,ktoré sú poškodené alebo prejavujú anomálie, čo sa týka ich fyziologických funkcií.V prípade, že X znamená fenylovú skupinu, potom použitá nomenklatúra pre bifenylovú skupinu zodpovedá pravidlám IUPAC, to znamená číslovanie polôh týchto dvoch kruhov je nasledujúcea skupiny, ktoré majú túto štruktúru, sú označované nasledujúcim spôsobomPodľa prvej metódy sa tieto zlúčeniny všeobecnéhovzorca (I) pripravia postupom zahmujúcim nasledujúce fázy(H), v ktorom majú Y a R, rovnaký význam ako je uvedené,sa uvádzajú do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorcaR 2, R 3, R 4 a X majú rovnaký význam ako bolo definované aL znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad chlór, bróm alebo jód, alebo metánsulfonyloxyskupinu, p-toluénsulfonyloxyskupinu alebo trifluónnetylsulfonyloxyskupinu, a(b) takto získaná výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa oddelí a pripadne sa prevedie na jej soľ alebo solvát, alebo kvartému amónnu soľ tejto zlúčeniny.Táto uvedená reakcia sa uskutočňuje V organickom rozpúšťadle pri teplote pohybujúcej sa od teploty miestnosti do teploty varu pod spätným chladičom použitého rozpúšťadla.Týmto použitým organickým rozpúšťadlom je vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu alifatický alkohol obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metanol, etanol, izopropanol, nvbutanol alebo n-pentanol, ale taktiež je možné použit aj iné rozpúšťadlá,ako je napríklad hexán, dimetylformamíd, dimetylsulfoxid,sulfolan, acetonitril, pyridín a podobné ďalšie rozpúšťadlá. Táto reakcia sa vo výhodnom uskutočnení uskutočňuje za prítomnosti bázického činidla, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu alebo trietylamín, najmä v prípade, ked L znamená atóm halogénu.Uvedená reakčná teplota sa môže pohybovať v rozmedzí od teploty miestnosti (čo je približne 20 °C) do teploty varu pod spätným chladičom, pričom reakčný interval sa mení podľa tejto použitej teploty. Všeobecne je možne uviesť, že po 6 až 12 hodinách zahrievania pri teplote varu pod spätným chladičom je táto reakcia ukončená a takto získaný konečný produkt je možné oddeliť bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky vo forme voľných báz alebo soli týchto zlúčenín jednoduchým vysolením V organickom rozpúšťadle, ako je napriklad alkohol,vo výhodnom uskutočnení etanol alebo izopropanol, éter,ako je napríklad LZ-dimetoxyetàn, etylacetát, acetón alebo uhľovodík ako je napríklad hexán.Podľa druhej metódy sa tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravia postupom zahmuj úcim nasledujúce fázy(a) zlúčenina všeobecného vzorca (IV)(W),v ktorom má R, rovnaký význam ako bolo uvedené, sa uvádza do reakcie s funkčným derivátom tejto kyseliny všeobecného vzorca (V)(V), v ktorom majú R 2, R 3, R 4 a X rovnaký význam ako bolo uvedené,(b) karbonylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca(c) medziprodukt, ktorým je piperidinolová zlúčenina všeobecného vzorca (VII)(d) výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa oddelí a prípadne sa prevedie na soľ alebo solvát tejto zlúčeniny alebo na kvartému amónnu sol tejto zlúčeniny.Uvedenú reakciu podľa reakčněho stupňa (a) je možné bežným spôsobom uskutočniť v organickom rozpúšťadle pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od -l 0 °C do teploty varu pod spätným chladičom reakčnej zmesi.Medzi vhodné funkčné deriváty kyseliny s uvedeným všeobecným vzorcom (V), ktoré je možné použit pri tomto postupe, patria voľné kyseliny (napríklad prípadne aktivované BOP), anhydridy, zmesové anhydridy, aktívne estery alebo halogenidy kyselín, pričom vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu sa používa bromid kyseliny. Zo skupiny aktívnych esterov sa podľa najmä výhodného uskutočnenia používa p-nitrofenylester, ale rovnako je možné použit metoxyfenylester, trietylester, benzhydryles ter a podobné ďalšie estery.Použitá reakčná teplota sa môže pohybovať v rozmedzí od -10 °C do teploty varu pod spätným chladičom, ale táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote miestnosti alebo pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 30 °C do 50 °C. Rovnako je možné túto reakciu uskutočniť za studena, a to v prípade, ked ide o exotermickú reakciu, ako je tomu napríklad v prípade, ked sa použije chlorid ako ñąnkčný derivát kyseliny všeobecného vzorca (V).Použitým reakčným rozpúšťadlom je vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu halogénované rozpúšťadlo,ako je napríklad metylénchlorid, dichlóretàn, l,1,1-trichlóretán, chloroform a podobné ďalšie látky alebo alkohol,ako je napríklad metanol alebo etanol, ale možné je použit taktiež iné ďalšie organické rozpúšťadlá, ktoré sú kompatibilné s použitými reakčnými zložkami, ako je napríklad dioxán, tetrahydrofirrán alebo uhľovodíkové rozpúšťadlo,ako je napríklad hexán.Táto uvedená reakcia sa vo výhodnom uskutočnení uskutočňuje za prítorrmosti protónového akceptora, ako je napriklad uhličitan alkalického kovu alebo terciárny amín.Redukciu podľa stupňa (b) je možné uskutočniť zvyčajným spôsobom, pri ktorom sa použijú vhodné redukčné činidlá, ako sú napríklad boránové komplexy, napríklad kombinácie borán/dimetylsulñd, hydridy hliníka alebo komplexné lítiumalumíniumhydridy, a reakcia sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od O °C do teploty varu použitej reakčnej zmesi pod spätným chladičom, pričom sa použijú bežné technické prostriedky známe z doterajšieho stavu techniky.Termínom inertné organické rozpúšťadlo sa v tomto opise mysli rozpúšťadlo, ktoré neovplyvňuje chemickú reakciu. Ako príklad týchto rozpúšťadiel je možné uviest étery, ako napriklad dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán alebo l ,Z-dimetoxyetàn.Vo výhodnom uskutočnení postupu podľa predmetného vynálezu sa táto reakcia uskutočňuje pomocou kombinácie borárt/dimetylsulñd, ktorá sa použije v nadbytku vzhľadom na množstvo východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca(VI), a postup sa uskutočňuje pri teplote varu pod spätnýrn chladičom, pripadne V ínertnej atmosfére. Táto redukcia sa zvyčajne skončí po niekoľkých hodinách.Dehydratačný stupeň (c) sa uskutoční veľmi ľahko, napríklad tak, že sa použije zmes kyseliny octovej a kyseliny sírovej a postup sa uskutoční pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom.Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa uvedený reakčný stupeň (c) uskutočňuje v zmesi kyseliny octovej a kyseliny sírovej V objemovom pomere 1/3, pričom sa táto reakčná zmes zahrieva pri teplote asi ll 0 °C počas l až 3 hodín.Požadovaná zlúčenina sa oddelí bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky, vo forme voľnej bázy alebo soli tejto zlúčeniny. Voľnú bázu je potom možné previesť na soľ tejto zlúčeniny jednoduchým vysolením uskutočneným v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, vo výhodnom uskutočnení etanol alebo izopropanol, éter, ako je napríklad LZ-dimetoxyetán, etylacetát, acetón alebo uhľovodíkové rozpúšťadlo, ako je napriklad hexan.Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (l) sa oddelí bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky v tomto odbore, načo sa prípadne táto zlúčenina prevedie na kyslú adičnú soľ tejto zlúčeniny alebo ak je prítomná kyselinová skupina, potom amfotćrny charakter tejto

MPK / Značky

MPK: C07D 401/00, C07C 15/00, A61K 31/445, C07D 211/00

Značky: přípravy, vhodných, spôsob, derivátov, přípravu, bifenylových, 4-aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/14-285433-sposob-pripravy-bifenylovych-derivatov-vhodnych-na-pripravu-4-aryl-1-fenylalkyl-1236-tetrahydropyridinov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy bifenylových derivátov vhodných na prípravu 4-aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínov</a>

Podobne patenty