Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom

Číslo patentu: 285076

Dátum: 04.05.2006

Autori: Wei Zhongyong, Brown William, Walpole Christopher

Je ešte 6 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty všeobecného vzorca (I), kde R1 je vybrané spomedzi nasledujúcich: fenyl, pyridinyl, tienyl, furanyl, imidazolyl a triazolyl
kde každý fenylový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť voliteľne a nezávisle ďalej substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: lineárny a rozvetvený C1-C6 alkyl, NO2, CF3, C1-C6 alkoxy, chlór, fluór, bróm a jód
ako aj ich farmaceuticky prijateľné soli. Substitúcie na fenylovom kruhu a na heteroaromatickom kruhu môžu byť v ktorejkoľvek polohe na týchto kruhových systémoch. Opísané je aj použitie zlúčenín v terapii, najmä v manažmente bolesti.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidových derivátov, ich použitia a farmaceutických kompozícii obsahujúcich tieto deriváty. Predmetne zlúčeniny sú užitočné v terapii a naýmä pri liečbe bolesti.Receptor ô bol identifikovaný ako receptor súlohou v mnohých telesných funkciách, napríklad systému obehu a bolesti. Ligandy pre receptor ô môžu preto nájsť potenciálne využitie ako analgetiká a/alebo antihypertoniká. Ukázalo sa tiež, že ligandy pre receptor ô majú imunomodulačné aktivity.Identifikácia aspoň troch rôznych populácii receptorov opiátov (, ő a K) je teraz dobre zavedená a všetky tri sú evidentné v centrálnych a perifémych nervových systémoch mnohých druhov vrátane človeka. Pri aktivácii jedného alebo viacerých z týchto receptorov sa pozorovala analgézia na rôznych zvieracích modeloch.S niekoľko malo výnimkami sú momentálne dostupné selektívne opiátové ô ligandy svojou povahou peptidické a sú nevhodné na podanie systémovými cestami. Jeden príklad nepeptidického ö-agonistu je SNCSO (Bilsky E. J. et al., Joumal of Phannacology and Experimental Iherapeutics, 273 (l), s. 359 - 366 (1995. Existuje však stále potreba selektivnych ô-agoriistov majúeich nielen zlepšenú selektivitu, ale aj zlepšený profil vedľajších účinkov.Problémom, ktorý bol základom predloženého vynálezu, bolo teda nájdenie nových analgetik so zlepšenými analgetickými účinkami, ale aj so zlepšeným profilom vedľajších účinkov oproti aktuálnym agonistom, ako aj majúcich zlepšenú systémovú účinnosť.Analgetiká, ktoré boli identifikované a existujú v doterajšom stave techniky, majú mnohé nevýhody v tom,že majú slabú farmakokinetiku a nie sú analgetické, ked sa podajú systémovými cestami. Bolo tiež dokumentované, že výhodné ô agonisticke zlúčeniny opísané v doterajšom stave techniky majú pri systémovom podaní signifikantne konvulzívne účinky.Teraz sme zistili, že isté zlúčeniny nie špecificky publikované, ale zahmuté v rozsahu W 0 98/28275, majú prekvapujúco zlepšené ö-agonistické vlastnosti a in vivo potenciu.Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty podľa predloženého vynálezu sú definované vzorcomkde každý fenyl R a heteroaromatický kruh R môže byť voliteľne anezávisle ďalej substituovaný l, 2 alebo 3 substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich lineámy a rozvetvený Cl-Có alkyl, N 02, CFg, C,-C 5 alkoxy, chlór,fluór, bróm a jód. Substitúcie na fenyle ana heteroaromatickom kruhu môžu prebehnúť vktorejkoľvek polohe na týchto kruhových systémoch.Výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina podľa obrázka I, kde R má uvedený význam a každý fenylový kruh R 1 a heteroaromatický kruh R môže byt nezávisle ďalej substituovaný metylovou skupinou.Výhodnejším uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina podľa obrázka I, kde R 1 je pyridinyl, tienyl alebo furanyl.Do rozsahu vynálezu spadajú aj soli a enantioméry zlúčenín vzorca (I) vrátane enantiomérov solí.Ked je fenyl a heteroaromatický kruh substituovaný,výhodné substituenty sú vybrané spomedzi nasledujúcich CF 3, metyl, jód, brórri, tluór a chlór.Krok reakcie g v schéme l (pozrite ďalej) sa uskutočňuje reakciou intermediátu všeobecného vzorea (II)PG (II), kde PG je uretánová alebo benzylu podobná chraniaca skupina, napriklad Boc, s kyselinou 8-chinolinylboritou použitím paládiověho katalyzátora, napr. Pd(PPh 3)4, za prítomnosti bázy, napr. Na 2 CO 3, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (III),(III), zktorej sa potom odstráni chrániaca skupina za štandardných podmienok a alkyluje sa za redukčných podmienok zlúčeninou všeobecného vzorca R-CHO za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (l).Medzi vhodné paládiové katalyzátory okrem iných patri PdClz (s fosñnom), Pd(0 Ac)2 (s fosflnom), Pd(dba)z,PdCl 2(dppf) CHzClz, Pd(PPh 3)4 a Pd/C.Medzi vhodné bázy okrem iných patrí trietylamín, uhličitan sodný a draselný.Medzi redukovadlá vhodné na použitie patria okrem iných kyanobórhydrid sodný a triacetoxybórhydrid sodný.Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú užitočné pri terapii, najmä na liečbu rôznych stavov bolesti,napríklad chronickej bolesti, neuropatickej bolesti, akútnej bolesti, rakovinovej bolesti, bolesti spôsobenej reumatoid nou artritídou, migrénou, viscerálnou bolesťou atď. Tento zoznam by sa však nemal vykladať ako vyčerpávajúci.Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné ako imunomodulátory, najmä na autoimunitně choroby, ako je artritída,na kožné štepy, Orgánové transplantáty apodobné chirurgické potreby, na kolagénové choroby, rôzne alergie, na použitie ako protinádorové prostriedky a protivírusové prostriedky.Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri chorobných stavoch, kde je prítomná alebo implikovaná degenerácia alebo dysfunkeia opiátových receptorov. To môže zahŕňať použitie izotopovo označených verzií zlúčenín podľa vynálezu vdiagnostických technikách azobrazovacich aplikáciách, napriklad v pozitrónovej emísnej tomografriZlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné na liečbu hnačky, depresie, anxiety, inkontinencie moču, rôznych psychických chorôb, kašľa, edému pľúc, rôznych gastrointestinálnych porúch, zranení chrbtice a závislosti od drog, vrátane liečby zneužívania alkoholu, nikotínu, opiátov a iných drog ana poruchy sympatického nervového systému, napriklad hypertenzie.Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné ako analgetické prostriedky na použitie počas celkovej anestézie a monitorovanej anestetickej starostlivosti. Kombinácie prostriedkov s rôznymi vlastnosťami sa často používajú na dosiahnutie rovnováhy účinkov potrebných na udržanie anestetického stavu (napr. amnézie, analgézie, svalovej relaxácie a upokojenia). V tejto kombinácii sú zahmuté inhalované anestetiká, hypnotiká, anxiolytiká, neuromuskuláme blokátory a opiáty.Do rozsahu vynálezu spadá aj použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín uvedeného vzorca (l) na výrobu liečiva na liečbu ktoréhokoľvek z diskutovaných stavov.Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno prípraviť podľa známych postupov opísaných napr. V Advanced Organic Chemistry, tretie vydanie, Jerry March, John Wiley and Sons Inc. New York (1985) Krok (a) s. 848 krok(b) s. 848 krok (c) s. 657 krok (d) s. 875 krok (e) s. 371 - 373 krok (f) s. 364 - 366 krok (g) N. Miyaura a A. Suzuki, Chem. Rev., 95, 2457 - 2483 (1995) krok (h) Protective Groups in Organic synthesis s. 327 - 329,ľheodora W. Greene a Peter G. M. Wuts, druhé vydanie,John Wiley and Sons Inc. New York (1991). Táto literatúra sa týmto celá zahŕňa odkazom.Príklady uskutočnenia vynálezu Vynález bude teraz opisaný podrobnejšie na nasledujú cich príkladoch, ktoré sa nemajú vysvetľovať ako obmedzenie rozsahu vynálezu.1 NEO H) c BI d BE BI NaOH ĺĺł š lłoc4 5 líšt g kyselina B-chinolinylboritá Br NaZCOS | Pd(PPh 3)4 h 4 N HCI I 5 boc 1)TFA 2) benzylbromid EtzN Br 1 g EgN kyselina S-chínolinylboritá Na 2 CO 3 N Pd(PPh§)l N 8 9 Príkladl (ii) Do roztoku uvedeného produktu (zlúčenina 2) v su Príprava N,N-diety 1-4-(B-chinolinylpiperidin-4-ylidénmetyl)benzamidu (zlúčenina 7)(25 m 1) sa refluxovala pod N 2 5 hod. Nadbytok trimetylfosfitu sa odstránil oddestílovaním s toluénom, čím sa získala zlúčenína 2 v kvantitatívnom výťažku H NMR (CDCl 3) 5 3,20 (d, ZH, J r 22 Hz), 3,68 (d, SH 10,8 Hz), 3,78 (d, SH,11,2 Hz), 3,9 l (s, 3 H), 7,38 (m, ZH), 8,00 (d, ZH, J 8 Hz).chom THF (200 m 1) sa po kvapkách pridal diízopropylamíd lítny (32,7 ml 1,5 M roztoku v hexánoch, 49 mmol) pri-78 °C. Reakčná zmes sa potom nechala ohriať na laboratómu teplom a pridal sa N-terc-butoxykarbonyl-4-piperídón (9,76 g, 49 mmol V 100 ml suchého THF). Po 12 ho dinách sa reakcia ukončila pridaním vody (300 ml) a extrahovala sa etylacetátom (3 x 300 m 1). Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO a odparilí sa na surový produkt,ktorý sa vyčistil flash chromatografiou, čím sa získala zlúčenina 3 vo forme bielej tuhej látky (5,64 g, 35 )Do zmesi zlúčeniny 3 (5,2 g, 16 mmol) a K 2 C 03 (1,0 g) v suchom dichlónnetáne (200 rnl) sa pridal roztok brómu(2,9 g, 18 mmol) V 30 ml CHzClz pri 0 °C. Po 1,5 hod. pri laboratómej teplote sa roztok po odñltrovaní KZCO zahustil. Zvyšok sa potom rozpustil v etylacetáte (200 m 1),premyl sa vodou (200 ml), 0,5 M I-ICl (200 ml) a roztokom NaCl (200 ml) a vysušíl sa nad MgS 04. Odstránením rozpúšťadiel sa ziskal surový produkt, ktorý sa rekryštalízoval z metanolu, čím sa získala zlúčenina 4 vo forme bielej tuhej látky (6,07 g, 78 ) IČ (NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669,1426, 1365, 1279, 1243 cnrl,H NMR (CDC 13) 5 1,28 (s, 9 H), 1,75 (m, 2 H), 1,90 (m,2 H), 2,1 (m, 4 H), 3,08 (br, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 4,08 (br, 4 H),5,14 (s, 1 H), 7,57 (d, J 8,4 Hz, 2 H) 7,98 (d, J 8,4 Hz,2 H) c NMR (CDCI 3) 8 28,3, 36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 72,9,129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4, 166,3.(iv) Príprava terc-butylesteru kyseliny 4-bróm-(4-karboxyfenyl)metylćnpiperidín-1-karboxylovej (zlúčenina 5) Roztok zlúčeniny 4 (5,4 g, 11 mmol) V metanole (300 m 1) a 2,0 M NaOH (100 ml) sa zahrieval na 40 °C 3 hodiny. Tuhá látka sa oddelila filtráciou a vysušila sa cez noc pod vákuom. Suchá soľ sa rozpustila v 40 acetonitrile vo vode a upravila sa na pH 2 pomocou koncentrovanej HCl. Požadovaný produkt- zlúčenina 5 (3,8 g, 87 ) sa izolovala ako biely prášok filtráciou H NMR (CDC 13) ô 1,45 (s, 9 H),2,22 (dd, J 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2 H), 2,64 (dd, J 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2 H), 3,34 (dd, J 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2 H), 3,54 (dd, J 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2 H), 7,35 (d, J 6,7 Hz, 2 H), 8,08 (d, J 6,7 Hz, ZH) JC NMR (CDClg) ô 28,3, 31,5, 34,2, 44,0, 115,3,128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2, 154,6, 170,3.Do roztoku zlúčeniny 5 (1,0 g, 2,5 mmol) vsuchom díchlórmetáne (10 rnl) pri -20 °C sa pridal izobutylchlórformiát (450 mg, 3,3 mmol). Po 20 min. pri -20 °C sa pridal díetylamín (4 ml) a reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratómu teplotu. Po 1,5 h sa rozpúšťadlá odparili a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyla roztokom chloridu sodného a vysušila sa nad MgSO 4. Odstránením rozpúšťadíel sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil flash chromatograñou, čím sa získala zlúčenina 6 vo forme bielych ihličiek (800 mg, 73 ) IČ (NaCl) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 cm lH NMR(CDC 13) ô 1,13 (br, 3 H), 1,22 (br, 3 H), 1,44 (s, 9 H),2,22 (t, J 5,5 Hz, 2 H), 2,62 (t, J 5,5 Hz, 2 H), 3,33 (m,4 H), 3,55 (m, 2 H), 7,31 (d, J 8,0 Hz, 2 H), 7,36 (d, J 8,0 Hz, ZH) C NMR (CDClg) ô 12,71, 14,13, 28,3, 31,5,34,2, 39,1, 43,2, 79,7, 115,9, 126,3, 129,3, 136,8, 137,1,140,6, 154,6, 170.(2,5 rnl) a tetrakisürifenylfosfín)paládia(0) (20 mg) V toluéne (odplynený, 5 ml) a etanole (odplynený, 5 ml) sa retluxovala pri 90 °C počas 4 hodín pod N 1. Reakčná zmes sa potom ochladila na laboratómu teplotu a extrahovala sa etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad MgS 04 a odparíli sa, čim sa ziskal surový produkt.Na uvedený produkt sa pôsobilo 4,0 M HCl v dioxáne pri 50 °C počas 2 h. Po odparení sa zvyšok rozpustil v 1 M HCl (100 ml) anečistoty sa extrahovali dietyléterom (3 x x 100 ml). Vodná fáza sa zalkalizovala pomocou NH 4 OH a extrahovala sa díchlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené organické fázy sa premyli roztokom NaCl, vysušili sa nad MgSO aodparili sa, čím sa získala titulná zlúčenina 7(1 H, dd, J 6,4, 3,2 Hz, Arä), 8,1 l (1 H, dd, J 8,4, 1,6 Hz, ArH), 8,9 l (1 H, dd, J 4,0, 1,6 Hz, ArH) jeho HCl sol t. t. 170 °C (rozkl.) IČ (NaCl) 3410, 2973, 1614,1551,1436,1284 cm.(2,26 g, 5,0 mmol) sa pridal TFA (25 ml) V dichlórmetáne(25 m 1) pri laboratómej teplote. Po 2 h sa reakčná zmes zahustila na zvyšok, ktorý sa rozpustil v acetonitrile (20 ml) a nechal sa reagovať s benzylbromidom (5,0 mmol) pri laboratómej teplote počas 2 h. Reakčná zmes sa zahustila a rozpustila sa v etylacetáte (100 ml). Organický roztok sa premyl l N roztokom NH 4 OH a chloridu sodného a vysušil sa nad MgSOJ. Odstránením rozpúšťadiel sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil flash chromatografiou, čím sa získala zlúčenina 8 vo forme oleja (1,0 g, 45 ) IČ (NaCl) 2971, 1630, 1427, 1287, 1094 cm 1, H NMR (CDCl 3) ô 1,13 (br, 3 H), 1,23 (br, 3 H), 2,28 (m, 2 H), 2,37 (m, 2 H),2,55 (m, 2 H), 2,69 (m, 2 H), 3,27 (m, 2 H), 3,53 (br, 4 H),7,31 (m, 4 H).(1,04 mg, 6,0 mmol), 2 M NagCO 3 (3,0 ml) a tetrakis(trifenylfosñn)paládia(0) (20 mg) vtoluéne (odplynený,5 ml) a etanole (odplynený, 5 m 1) sa refluxovala pri 90 °C počas 2 hodín pod N 2. Reakčná zmes sa potom ochladila na laboratómu teplotu aextrahovala sa etylacetátom (2 x x 100 m 1). Spojené organické fázy sa premyli roztokom chloridu sodného a vysušili sa nad MgS 04. Odstránenim rozpúšťadiel sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistíl flash chromatograñou, čim sa získala požadovaná titulná zlúčenina 9 (832 mg, 57 ) IČ (NaCl) 2971, 1625, 1551,1426, 1287 cm, H-NMR (400 MHz, CDCl 3) ô 1,04 (3 H,br m, CQCHT), 1,17 (3 H, br m, CQCHT), 2,03 (2 H, m,

MPK / Značky

MPK: A61K 31/4523, C07D 401/00, C07D 211/00, C07D 405/00, A61P 25/00, C07D 409/00

Značky: kompozície, obsahom, deriváty, použitie, farmaceutické, chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/14-285076-chinolinylpiperidin-4-ylidenmetylbenzamidove-derivaty-ich-pouzitie-a-farmaceuticke-kompozicie-s-ich-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom</a>

Podobne patenty