Deriváty aminokyselín so zlepšenou rezistenciou proti viacerým liečivám, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, ich použitie a spôsob ich prípravy

Číslo patentu: 282069

Dátum: 27.08.2001

Autori: Harding Matthew, Zelle Robert

Je ešte 6 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané zlúčeniny, ktoré udržiavajú, zvyšujú alebo obnovujú citlivosť buniek na terapeutické alebo profylaktické činidlá. Sú opísané tiež farmaceutické prostriedky, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú. Zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sú predovšetkým vhodné na ošetrenie buniek rezistentných proti viacerým liečivám (multi-drug resistant cells), na prevenciu vzniku rezistencie proti viacerým liečivám a na použitie na liečenie rakoviny rezistentnej proti viacerým liečivám.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré udržiavajú,zvyšujú alebo obnovujú citlivosť buniek na terapeutické alebo profylaktické činidlá. Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú. Zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sú predovšetkým vhodné na ošetrenie buniek rezistentných proti viacerým liečivám (multi-drug resistant cells), na prevenciu vzniku rezistencie proti viacerým liečivám a na použitie na liečenie rakoviny rezistentnej proti viacerým liečivám.Hlavným problémom, ktorý ovplyvňuje účirmosť chemoterapie je vznik buniek, ktoré sa po vystavení chemoterapeutickćmu účinku stávajú rezistentnými proti radu šnuktůme nepribuzných liečiv a terapeutických činidiel. K vzniku takejto rezistencie proti viacerým liečivám často dochádza v prítomnosti prílišnej expresie l 70-kDa membranovćho P-glykoproteínu (gp-l 70). Protein gp-l 70 je okrem rakovinových bunkových linií prítomný v plazmatických membránach niektorých zdravých tkanív a je homologický s bakteríálnymi transportnými proteinmi (Hait a kol., Cancer Communications, zväzok 1 (l), 35 (l 989) West TIBS, zväzok 15, 42 (1990. Tento proteín pôsobí ako exportná pumpa, pričom spôsobuje rezistenciu proti liečivám pomocou aktívneho vylučovania toxických látok. Aj keď je mechanizmus pumpy neznámy, predpokladá sa, že proteín gp-l 70 pôsobí tak, že vylučuje látky, ktoré majú spoločné určité chemické alebo fyzikálne vlastností, ako je hydrofóbnosť, prítomnosť karbonylových skupín alebo existencia konjugátu s glutatiónom (pozri West).V poslednom čase, ďalší protein, ktorý vyvoláva rezistenciu proti viacerým liečivám, MRP (multidrug resistance associated protein) bol identifrkovaný v bunkáeh H 69 AR,MDR bunkovej línii, ktorej chýba zistiteľný P-glykoproteín S. P. C. Cole a kol., Science, 258, str. 1650 - 54 (l 922). MRP bol tiež stanovený v iných non-P-glykoproteínových MDR bunkových líniách, ako sú rakovinové bunky karcinómu prsníka HL 60/ADR a MCF-7 E. Schneider a kol.,Cancer Res., 54, str. 152 - 58 (1994) a N. Krishnamachary a kol., Cancer Res., 53, str. 3658 - 61 (l 993).Gen MRP kóduje 190 kD membránový protein, čo je ďalší člen rodiny schopnej viazať ATP. MRP plní rovnakú funkciu ako P-glykoproteín, pôsobiaci ako pumpa na odstránenie prírodných liečiv z bunky. Možná fyziologická funkcia MRP môže byť od ATP závislý transport glutatiónových S-konjugátov G. Jedlitschky a kol., Cancer Res.,54, str. 4833 - 36 (1994), l. Deier a kol., J. Biol. Chem.,269, str. 27807 - 10 (1994) a Muller a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, str. 13033 - 37 (1995).Uloha MRP v klinickej rezistencii liečiv nie jejasne defmovaná, ale je nejmć, že MRP môže byť ďalší proteín,ktorý vyvoláva širokú rezistenciu proti protirakovinovým liečivám.Na potlačenie rezistencie proti viacerým liečivám a obnovenie citlivosti proti liečivám sa podávali rôzne chemické činidla Aj keď niektore liečivá zlepšili odpoveď buniek rezistentných proti viacerým liečivám (MDR-buniek, multi-drug resistant cells) na chemoterapeutické činidlá, bolo ich pôsobenie často spojené s nežiaducimi klinickými vedľajšími účinkami (pozri Haít a kol.). Napríklad, aj ked môže cyklosporín A (CsA), široko akceptované imunosupresívne činidlo, zvýšiť citlivosť niektorých rakovinových buniek na chemoterapeutickć činídlá (Slater a kol., Br. I.Cancer, zväzok 54, 235 (1986, spôsobujú koncentrácie nutné na dosiahnutie tohto účinku podstatnú imunosupresiu u pacientov, ktorých imunitnć systémy sú už ohrozenć chemoterapiou (pozri Hait a kol.). Ďalej, použitie CsA je často sprevádzané nežiaducimi postrannými účinkami, ktoré zahŕňajú nefrotoxicitu, hepatotoxicitu a poruchy centrálneho nervového systćmu. Podobne tak látky blokujúce transport vápnika ako inhibítory kalmodulínu zvyšujú citlivosť MDR-buniek, ale spôsobujú nežiaduce fyziologickć účinky (pozri Hait a kol., Twentyman a kol., Br. J. Cancer,zväzok 56, 55 (1987.Posledným vývojom sa získali činidlá, pri ktorých sa uvádza vyššia klinická hodnota na znecitlivenie MDR-buniek. Medzi tieto činidlá patria analógy CsA, ktoré nemajú imunosupresívne účinky ako ll-metyl-leucincyklosporín (ll-met-leu CsA) (pozri Hait a kol. Twentyman a kol.) alebo činídlá, ktoré môžu byť účinné v niüich dávkach, ako je imunosupresívne činidlo FK-506 (Epand a Epand, Anti-Cancer Drug Design 6, 189 (1991. PCT publikácia W 0 94/07858 sa týka novej skupiny MDR modiflkujúcich činidiel, ktoré sú štruktúme podobné imunosupresíwiym činidlám FK-506 a rapamyclnu. Aj napriek tomuto vývoju sú neustále potrebne účinné činidlá, ktoré je možné použiť na obnovenie citlivosti MDR-buniek naterapeutícké alebo profylaktickć činidlá, alebo na prevenciu vzniku rezistencie proti viacerým liečivám.Vynález opisuje nové zlúčeniny, ktoré sú použiteľné na udržiavanie, zvyšovanie alebo obnovovanie citlivosti na liečivá pri bunkách rezistenmých proti viacerým liečivám(multi-drug resistant cells, MDR cells), prostriedky, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a spôsob ich použitia. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť samotné alebo v kombinácii s inými terapeutickými alebo profylaktickými činidlami na udržiavanie, zvyšovanie alebo obnovovanie terapeutických alebo profylalttických účinkov liečiv na bunky, predovšetkým MDR-bunky alebo na prevenciu vzniku MDR-buniek. Podľa jedného uskutočnenia vynálezu sa tieto nové zlúčeniny, prostriedky a spôsoby výhodne používajú na podporu alebo rozšírenie režimov chemoterapie na liečenie rakoviny a iných chorôb.Vynález tiež opisuje spôsoby výroby zlúčenín podľa vynálezu a medziproduktov použiteľných pri týchto spôsoboch.Vynález sa týka novej skupiny zlúčenín reprezentovaných vzorcom (l)Rl, B a D znamenajú nezavisle od seba skupinu Ar, alkylovú skupinu s priamym či rozvetvenýrn reťazcom s obsahom l až 6 atómov uhlíka, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 2 až 6 atómov uhlíka, eykloalkylovou skupinou s obsahom 5 až 7atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazeom s obsahom l až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou s obsahom 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou s obsahom 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazeom s obsahom l až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou s obsahom 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka, skupinou Ar substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom l až 6 atómov uhlíka, skupinou Ar substituovanú alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka, pričom vo všetkých týchto prípadoch môže byť ktorákoľvek zo skupín CH uvedených v alkylových reťazooch prípadne nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny, ktoré. zahŕňa atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu S 01 a skupiny NR,kdeR je zvolený zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovć skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazeom s obsahom l až 4 atómov uhlíka, alkenylove a alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 3 až 4 atómov uhlíka a premosťujúee alkylove skupiny s obsahom l až 4 atómov uhlíka, pričom mostík je na vytvorenie kruhu vytvorený medzi atómom dusíka a atómom uhlíka uvedeneho reťazca s obsahom heteroatómu a kde uvedený kruh je prípadne nakondenzovaný na skupinu Ar, symboly B a D môžu znamenať tiež vodík, J je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazeom s obsahom l až 6 atómov uhlíka, alkenylovć skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazeom s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka, skupinou Ar substituované alkylove skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazeom s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka,skupinou Ar substituované alkenylové alebo alkinylové skupiny s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka, K je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom l až 6 atómov uhlíka, skupinou Ar substituovane alkylovć skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom l až 6 atómov uhlíka, skupinou Ar substituované alkenylovć alebo alkinylovć skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 2 až 6 atómov uhlíka a cyklohexylmetylovú skupinu, X je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu Ar, skupinuR má rovnaký význam ako R a R 3 a R majú nezávisle rovnaký význam ako B a D alebo R 3 a R spoločne tvoria 5 až 7 členný heterocyklický alifatický alebo aromatický kruh.Ar znamená karbocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súbom, ktorý mhŕňa fenylovú skupinu, l-naltylovú skupinu, Z-naftylovú skupinu, indenylovú skupinu, azulenylovú skupinu, tluorenylovú skupinu a antracenylovú skupinu alebo Ar znamená heterocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súbom, ktorý zahŕňa 2-furylovú, 3-furylovů, 2-tíenylovú, 3-tienylovú, Z-pyridylovú, 3-pyridylovú, 4-pyrídylovú, pyrolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, imidazolylovú, pyraxolylovú, 2-pyrazolinylovú, pyrazolidinylovú,izoxazolylovú, izottíazolylovú, l,2,3-oxadiazolylovú,l,2,3-triazolylovú, l,3,4-tiadiazolylovú, pyridazínylovú,pyrimídinylovú, pyrazinylovú, 1,3,5-lriazinylovú, l,3,5-tritianylovú, índolizinylovú, indolylovú, izoindolylovú,3 l-l-indolylovú, indolinylovú, benzobfuranylovú, ben zobtiofenylovú, lH-indazolylovú, benzimídazolylovú,benztiazolylovú, purinylovú, 4 H-chinolizinylovú, chinolylovú, l,2,3,4-tetrahydrochinolylovú, izochinolylovú,1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovíi, cínolinylovú, ftalazinylovú, chinazolinylovú, chinoxalinylovú, LS-nalłyridinylovú,pteridinylovú, karbazolylovú, akridinylovú, fenazinylovú,fenotiazinylovú a fenoxazinylovú skupinu, pričom Ar môže obsahovať jeden alebo viac substítuentov,ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, atóm halogćnu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu,skupinu -S 0,H, triíluónnetylovú skupinu, trifluónnetoxylovú skupinu, alkylskupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovć skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylovć skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, O-alkenylove skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 3 až 4 atómov uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, LZ-metylćndioxyskupinu, skupinu-NRSRG, karboxylovú skupinu, N-(alkyl alebo alkenybkarboxamídovć skupiny, v ktorých je alkylová časť s obsahom 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť s obsahom 3 až 5 atómov uhlíka priama či rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenybkarboxamidovć skupiny, v ktorých je alkylová časť s obsahom 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť s obsahom 3 až 5 atómov uhlíka priama čí rozvetvená, morfolinylovů skupinu, piperidinylovú skupinu,skupiny O-M, CHZ-(CHQQ-M, O-(CHgq-M, (CHgq-O-M a CHCH-M, kdeR 5 a R sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovć skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom l až 6 atómov uhlíka, alkenylovć skupiny alebo alkinylovć skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka a benzylovú skupinu, M je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazoylovú skupinu, Z-metyltiazoylovú skupinu, tíazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tíenylovú skupinu a pyrimidylovú skupinu aVýhodne aspoň jeden zo symbolov B a D nezávisle znamená skupinu vzorca -(CHz),-(Z)-(CH),-Ar, kde r má hodnotu 1 až 4, s má hodnotu O až 1, Ar má výmam definovaný pre zlúčeniny vzorca (I) a symboly Z sú nezávisle od seba vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu CHI, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO,skupinu S 0 a skupinu NR, kdeR je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovć skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, alkenylovć alebo alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 3 až 4 atómov uhlíka, premosťujúce alkylovć skupiny s obsahom l až 4 atómov uhlíka, pričom mostík je vytvorený medzí atómom dusíka a skupinou Ar.Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu Ar skupiny zahŕňajú fenylovú skupinu, Z-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyrídylovú skupinu, ímídazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, imindolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochínolylovú skupinu, l,2,3,4-tetrahydroízochinolylovú skupinu a 1,2,3,4-tetrahydrochinolylovú skupinu, kde uvedená skupina Ar môže obsahovať jeden alebo viac substituentov nezávisle vybraných zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, nitro SK 282069 B 6skupinu, triíluórmetylovú skupinu, alkylovć skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupinu S 03 l-l a skupinu NIÚR, kde R 3 a R sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylove skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom l až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka, atóm vodíka a benzylovú skupinu, alebo R 3 a R 4 spoločne môžu tvoriť 5 až 6 členný heterocyklický kruh.Príklady niektorých vhodných zlúčenín vzorca (I) majú vzorec (ll) alebo (Ill)J a K znamenajú nezávisle alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom l až 6 atómov uhlíka alebo arylom substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom l až 6 atómov uhlíka, pričom Ar je nezávisle jedna z výhodných arylových skupín podľa vynálezu ako je defmovanć aTabuľka 1 udáva niektoré príklady výhodných zlúčenín vzorca (l), v ktorom X znamená 3,4,5-trimetoxyfenylovú skupinu a m mamená 0 (vzorec (I, kde pre každú zlúčeninu B, D, J, K a R 1 má uvedený význam.na usa-au aaa nam suma ĚĚPodľa ďalšieho uskutočnenia vynález zahŕňa zlúčeniny vzorca (XXXI)m, B, D, J a K majú význam definovaný pre zlúčeniny vzorca (I), R 7 má rovnaký význam ako R pre zlúčeniny vzorca (l), W znamená atóm kyslíka alebo síry, Y znamená atóm kyslíka alebo dusíka, kde akY znamená atóm kyslíka, R je voľný pár (termín voľný par sa tu používa pre voľný pár elektrónov, ako je voľný pár elektrónov prítomných V dvojmocnom kyslíku) a R 9 je vybraný zo súbom, ktorý zahŕňa skupinu Ar, alkylovć skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom l až 6 atómov uhlíka, alkenylové alebo alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka aY znamená atôm dusíka, R 8 a R 9 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu Ar, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom l až 6 atômov uhlíka, alkenylové alebo alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka alebo R a R 9 spoločne tvoria 5 až 6 členný heterocyklický kruh vybraný zo súboru, ktorý obsahuje pyrolidin, imidazolidln, pyrazolídln, piperidín a piperazín,kde Ar má význam definovaný pre zlúčeniny vzorca (l).Výhodne W v zlúčeninach vzorca (XXXI) znamená kyslík. Tiež sú výhodné zlúčeniny vzorca (XXXI), v ktorých aspoň jedno B alebo D je nezávisle reprezentované vzorcom -(CHz),-(Z)-(CH 2),-Ar, kde r má hodnotu 1 až 4, s má hodnotu 0 až l a každéZ je nezávisle od seba vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu CHg, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu S 02 a skupinu NR, kdeR je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom l až 4 atómov uhlíka, alkenylové alebo alkinylovć skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 3 až 4 atómov uhlíka, premosťujúce alkylovć skupiny s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom mostíkje vytvorený medzi atómom dusíka a skupinou Ar.zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú všetky optické a raccmické immćry.Zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú farmaceutický prijateľné deriváty. Termín farmaceutický prijateľný derivát označuje akúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo soľ takého estem, zlúčeniny podľa vynálezu, alebo ľubovoľnú inú zlúčeninu, ktorá je po podaní pacientovi schopná priamo alebo nepriamo poskytovať zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej metabolit, alebo zvyšok, vyznačujúci sa schopnosťou udržiavať, zvyšovať alebo obnovovať citlivosť MDR-buníek na terapeutické alebo profylaktické činidlá alebo zabraňovať vzniku rezistencic proti viacerým liečivám.zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (l) a (I) je mobrć získať s použitím ľubovoľného bežného spôsobu. Výhodne sa tieto zlúčeniny chemicky syntetizujú z ľahko dostupných východiskových materiálov, ako sú alfa-annnokyseliny. Na syntézu týchto zlúčenín sú tiež výhodné moduláme a konvergentné spôsoby. Pri konvergentnom spôsobe sú napríklad v koncových stupňoch syntézy spojo SK 282069 B 6vané veľké časti konečného produktu, čo je lepšie ako prirastkové pridávanie malých častí k rastúcemu reťazcu molekuly.Schéma 1 znázorňuje reprezentatívny príklad konvergenlného spôsobu syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I),kde m znamená 0 alebo l. Tento spôsob zahŕňa naviazanie chránenej aminokyseliny všeobecného vzorca (IV), kde P predstavuje ochrannú skupinu, s amínom všeobecného vzorca (V), a vzniká aminoamid všeobecného vzorca (VI). Chránené alfa-aminokyseliny sú v odbore veľmi dobre známe a mnohé z nich sú komerčne dostupné. Napríklad bežné ochranné skupiny a vhodné spôsoby chránenia aminokyselín sú opísané v práci T. W. Greene, P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry, druhé vydanie,John Wiley and Sans, New York, (1991). Na chráneníe dusikového atómu v zlúčeninách všeobecného vzorca (IV) sú výhodné alkoxykarbonylové skupiny, pričom výhodnejšie sú terc-butoxykarbonylová skupina (Boc), benzyloxykarbonylová skupina (Cbz), alyloxykarbonylová skupina (Alloc) a trimetylsilyletoxykarbonylová skupina (Teoc).Po naviazaní sa zo zlúčenln všeobecného vzorca (VI) odstránia ochranné skupiny z podmienok vhodných na odstraňovanie ochranných skupín (pozri Greene) a voľná aminoskupina zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sa potom acyluje s použitím acylchloridu všeobecného vzorca (VIII) alebo aktivovaného derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca(VIII). Halogenová chlórová skupina v zlúčenine všeobecného vzorca (V IlI) môže byt nahradená inými odstupujúcimi skupinami alebo alctivaičnými skupinami známymi v odbore, ako sú iné atómy halogénu, imidazolylová skupina alebo pentaíluórfcnoxylová skupina.Amíny všeobecného vzorca (V), kde m znamená 0(vzorce (V sa môžu konvenčne pripraviť napríldad ako je ilusuované v schémach 2, 3 a 4. Reakciou organokovového činidla všeobecného vzorca (XV) a karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (XVI) alebo jej ekvivalentu (napríklad Weinrebovho amidu) sa získajú ketóny všeobecného vzorca(xx amo om Schéma 4 Sdümu mj ĺmąvnjl brání N 154 ArTieto ketóny sa môžu ľahko previesť na arníny všeobecného vzorca (V) s použitím postupov márnych v odbore, napríklad reduktivnou amináciou (schéma 2).Altematívne (schéma 3) je možné l,6-heptadíin-4-ol kopulovať pomocou reakcie katalyzovanej kovom s aromatickými halogenidmi všeobecného vzorca (XV lII), čím sa získa alkohol všeobecného vzorca (XIX). Nasledujúcou hydrogenáciou sa získa alkohol všeobecného vzorca (XX). Oxidácíou na ketón všeobecného vzorca (XV Il) a následnou amináciou sa získa žíadaný amín všeobecného vzorcaV ďalšom uskutočnení podľa vynálezu (schéma 4) sa ketodién všeobecného vzorca (XXII), odvodený od aldehydu všeobecného vzorca (XXl) redukuje na ketón všeobecného vzorca (XV lI). Opäť, štandardnou amináciou sa získa amín všeobecného vzorca (V ).Vynález teda tiež zahŕňa spôsob výroby zlúčenin všeobecného vzorca (I), ktorý zahŕňa nasledujúce kroky(a) naviazanie aminokyseliny všeobecného vzorca (IV) na amín všeobecného vzorca (V), čím sa získa amid všeobecného vzorca (VI),(b) odstránenie ochrannej skupiny amidu všeobecného vzorca (VI), čím sa získa aminoamid všeobecného vzorca(c) acyláciu aminoamidu všeobecného vzorca (VII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (Vlll).Odbomíkovi v odbore je zrejmé, že podľa spôsobov znázomených v schémach l až 4 je možné ľahko vyrobiť rozsiahle množstvo zlúčenín všeobecného vzorca (I). Rovnaké spôsoby je možné použiť na syntézu mnohých rozličných koncových produktov s tým, že sa menia významy symbolov vo východiskových materiáloch.S použitím opticky aktívnych východiskových materiálov je možné pripraviť opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I), čím je možné sa vyhnúť štiepeniu enantiomérov alebo separácií diastereomérov v neskorších stupňoch synlézy.Schéma 5 ilustruje reprezentatívny príklad postupu prípravy výhodnej podtriedy zlúěcnín všeobecného vzorca(XXXI), kde W znamená kyslík. Ako vyplýva zo schémy 5,močoviny a karbamáty všeobecného vzorca (XXXl) sa pripravia spôsobom analogickým so spôsobom na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) známmenom v schéme l. Chránená aminokyselina všeobecného vzorca (IV) sa može naviazať na sektmdámy amín všeobecného vzorca (V). Odstránením ochrannej skupiny s následnou acyláciou s acylchloridom všeobecného vzorca (XXX) sa získa žíadaná zlúčenina (XXXI).

MPK / Značky

MPK: A61K 31/395, C07C 237/02, C07D 233/90, C07D 213/81, A61K 31/16

Značky: farmaceutická, proti, rezistenciou, spôsob, zlepšenou, přípravy, deriváty, ktorá, obsahuje, kompozícia, viacerým, použitie, aminokyselin, liečivám

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/14-282069-derivaty-aminokyselin-so-zlepsenou-rezistenciou-proti-viacerym-liecivam-farmaceuticka-kompozicia-ktora-ich-obsahuje-ich-pouzitie-a-sposob-ich-pripravy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty aminokyselín so zlepšenou rezistenciou proti viacerým liečivám, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, ich použitie a spôsob ich prípravy</a>

Podobne patenty