2-(Hetero)aryl-substituované tetrahydrochinolínové deriváty

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Cieľom vynálezu bolo nájsť nové zlúčeniny majúce hodnotné vlastnosti, predovšetkým tie, ktoré je možné použiť naPredložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca IA 4 a ich použitia na liečbu a profylaxiu chorôb, pri ktorých hrá určitú úlohu inhibícia, regulácia a/alebo modulácia mitotických motorických proteínov, predovšetkým nútotického motorického proteínu Eg 5, a dalej farmaceutickýchkompozícií, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.Podrobnejšie sa predložený vynález týka zlúćenín všeobecného vzorca IA 4, ktoré výhodne inhibujú, regulujü a/alebo modulujú jeden alebo viac mitotických motorických proteínov,kompozícii, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú, a spôsobov ich použitia na liečbu chorôb a ťažkostí, ako sú angiogenéza,rakovina, tvorba, rast a propagácia tumoru, arterioskleröza, očné choroby, choroidálna neovaskularizácia a diabetickáretinopatia, zápalové ochorenia, artritída, neurodegenerácia, restenóza, hojenie rán alebo odhojenie transplantátu. Predovšetkým sú zlúčeniny podľa vynálezuvhodné na terapiu alebo profylaxiu rakovinových ochorení.Počas mitózy rôzne kinezíny regulujú tvorbu a dynamiku vretienkového aparátu, ktorý je zodpovedný za správne a koordinované zarovnanie a separáciu chromozómov. Bolo pozorované, že špecifická inhibicia mitotického motorického proteínu - Eg 5 - má za následok kolaps vretienkových vlákien. V dôsledku toho nemôžu byť chromozómy už správnezablokovaniu, ktoré môže spôsobiť bunkovú smrť. Bola opísaná horná regulácia motorického proteínu E 95, napríklad V tkanive z tumorov prsníka, pľúc a čriev. Pretože Eg 5 prijíma pre mitózu-špecifickú funkciu, je V podstate rýchle delenie buniek a nie úplne diferencovaných buniek, ktoré sú ovplyvnené inhibíciou Eg 5. Okrem toho, Eg 5 reguluje výlučne pohyb mitotických mikro-tubúl (vretienkový aparát) a niepohyb cytoskeletu. To je zásadné pre profil vedľajšíchúčinkov zlúčenín podľa vynálezu, pretože napríklad nedochádza k neuropatii, ktorá je pozorovaná v prípade Taxolu, alebo k nej dochádza iba zoslabenou mierou.Inhibícia Eg 5 zlúčeninami podľa vynálezu je teda relevantnýmterapeutickým konceptom na liečbu malígnych nádorov.Všeobecne je možne všetky solidné a nesolidné nádory liečiť pomocou zlúćenín všeobecného Vzorca IA 4, ako napríklad monocytickú leukémiu, rakovinu mozgu, urogenitálneho traktu, lymfatického systému, žalúdka, laryngálnu rakovinu a pľúcnurakovinu, vrátane pľúcneho adenokarcinómu a malobunkovýpľúcny karcinóm. Ďalšie príklady zahŕňajú karcinóm prostaty, podžalúdkovej žľazy a prsníka.Teraz sa prekvapivo zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu ovplyvňujú špecifickú inhibíciu mitotických motorických proteínov, najmä Eg 5. zlúčeniny podľa vynálezu výhodne vykazujú výhodnú biologickú aktivitu, ktorú je možne ľahko detekovať napríklad V tu opísaných testoch. V takých testoch zlúčeniny podľa vynálezu výhodne vykazujú a spôsobujú inhibičný účinok, ktorý je zvyčajne dokumentovaný ICW hodnotami vo vhodnom rozmedzí, výhodne V mikromolárnomAko je tu diskutované, účinky zlúčenín podľa vynalezu súrelevantné rôznym chorobám. Zlúćeniny podľa vynálezu sú tedapoužiteľné pri profylaxii a/alebo liečbe ochorení, ktoré sú ovplyvnené inhibíciou. jedného alebo viacerých mitotickýchPredložený vynález sa teda týka zlúčenin podľa vynálezu ako liečiva a/alebo účinných zložiek liečiva pri liečbe a/alebo profylaxii uvedených ochorení a použitia zlúčenin podľa vynálezu na pripravu farmaceutik na liečbu a/alebo profylaxiu uvedených ochorení, a rovnako spôsobu liečby uvedených ochorení zahŕñajúcich podanie jednej alebo viacerých zlúčenín podľa vynálezu pacientovi, ktorý takéMôže byť známe, že zlúčeniny podľa vynálezu majú výhodnéefekt pri modeli xenotransplantovaného nádoru.Hostiteľ alebo pacient môže patriť k hocijakému cicavćiemu druhu, napríklad sem patria primáty, predovšetkým ľudia hlodavce, vrátane myši, potkanov a chrčkov králikov kone,dobytok, psy, mačky, apod. Zvieracie modely sú zaujímavé z pohľadu experimentálneho výskumu, aa poskytujú. model preCitlivosť určitej bunky na liečbu zlúčeninami podľa vynálezu je možné určiť testmi in vitro. Typicky sa kultúra bunky kombinuje so zlúčeninou podľa vynálezu V rôznych koncentráciách V čase, ktorý je dostatočný na to, aby umožnil účinným zložkám indukovať bunkovú smrť alebo inhibovať migráciu, spravidla približne medzi jednou hodinou a jedným týždňom. Na testy in vitro je možné použiť kultivované bunky z vzorky biopsie. Bunky, ktoré zostanúživotaschopne po ošetrení sa následne sčítajú.Dávka sa mení v závislosti od konkretne použitej zlúčeniny,konkrétneho ochorenia, stavu pacienta apod. Typicky sa za dostatočnú terapeutickú dávku považuje dávka, ktorá redukuje nežiadúcu bunkovú populáciu V Cieľovom tkanive, zatiaľ čo je zachovaná životaschopnosť pacienta. V liečbe sa všeobecne pokračuje, kým nedôjde k významnej redukcii, napríklad aspoň približne 50 redukcii bunkovej násady, a je možné v nej pokračovať, kým nie sú V podstate žiadne nežiadúce bunkyvynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca IA 4

MPK / Značky

MPK: C07D 401/04, A61K 31/4741, A61P 35/00

Značky: tetrahydrochinolínové, deriváty, 2-(hetero)aryl-substituované

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/139-e9794-2-heteroaryl-substituovane-tetrahydrochinolinove-derivaty.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">2-(Hetero)aryl-substituované tetrahydrochinolínové deriváty</a>

Podobne patenty