Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Táto prihláška si nárokuje prioritu z predbežnej patentovej prihlášky USA č. 61/132244, podanej 17. júna 2008, a prioritu z predbežnej patentovej prihlášky USA č. 61/211499, podanej 31. marca 2009.0002 Predkladaný vynález sa týka zlúčenín esterov kyseliny borónovej,boronátov, použiteľných ako inhibítory proteazómu. Tento vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny podľa vynálezu a spôsoby použitia kompozícii na liečenie rôznych ochorení.0003 Kyselina borónová a estery kyseliny borónovej, boronáty, vykazujú celý rad farmaceuticky užitočných biologických aktivít. Shenvi et al., patent Spojených štátov č. 4499082 (1985), uvádzajú, že peptidové kyseliny borónové sú inhibítory určitých proteolytických enzýmov. Kettner a Shenvi, patent Spojených štátov č. 5187157 (1993), patent Spojených štátov č. 5242904(1993), a patent Spojených štátov č. 5250720 (1993), opisujú skupinu peptidových borónových kyselín, ktoré inhibujú proteázy trypsínového typu. Kleeman et al., patent Spojených štátov č. 5169841 (1992), opisuje N-koncovo modifikované peptidové borónové kyseliny, ktoré inhibujú účinok renínu. Kinder et al., patent Spojených štátov č. 5106948 (1992), uvádza, že určité zlúčeniny borónovej kyseliny inhibujú rast rakovinových buniek. Magde et al., W 0 04/022070, opisujú zlúčeniny peptidovej borónovej kyseliny, ktoré inhibujú trombin. Boucher, zverejnená patentová prihláška Spojených štátov č. 2006/0084592, opisujú rôzne bázické adičné soli zlúčenín peptidovej borónovej kyseliny. Bachovchin et al., WO 07/005991, opisujú zlúčeniny peptidovej borónovej kyseliny, ktoré inhibujú fibroblastový aktivačný proteín.0004 Zlúčeniny kyseliny borónovej a estery kyseliny borónovej sú obzvlášť sľubné ako inhibítory proteazómu, multikatalytickej proteázy zodpovednej za väčšinu metabolizmu intracelulárnych proteínov. Adams et al., patent Spojených štátov č. 5780454 (1998), opisujú zlúčeniny peptidové estery kyseliny borónovej a kyseliny borónovej užitočné ako inhibítory proteazómu. Odkaz tiež opisuje použitie zlúčenín esterov kyseliny borónovej a kyseliny borónovej na redukciu rýchlosti degradácie svalových proteínov, na redukciu aktivity NF-KB v bunke, na redukciu rýchlosti degradácie p 53 proteínu v bunke,na inhibíciu degradácie cyklínu v bunke, na inhibíciu rastu rakovinovej bunky a na inhibíciu NF-KB dependentnej bunkovej adhézie. Furet et al., W 0 02/096933, Chatterjee et al., WO 05/016859, a Bernadini et al., WO 05/021558 a WO 06/08660, opisujú ďalšie zlúčeniny estery kyseliny borónovej a kyselinyborónovej, o ktorých sa uvádza, že majú aktivitu inhibítorov proteazómu.0005 Ciechanover, Cell, 79 13-21 (1994), uvádza, že proteazóm je proteolytická zložka dráhy ubikvitín-proteazómu, v ktorej sú proteíny cielené pre degradáciu konjugáciou kviacerým molekulám ubikvitínu. Ciechanover tiež opisuje, že dráha ubikvitín-proteazómu má kľúčovú úlohu v celom rade dôležitých fyziologických procesov. Rivett et al Biochem. J. 291 1 (1993) opisujú, že proteazóm prejavuje tryptickú aktivitu, chymotryptickú aktivitu a aktivitu peptidylgIutamylpeptidázy. Katalytické jadro 268 proteazómu je tvorené 20 S proteazómom. McCormack et al., Biochemistry 37 7792 (1998), uvádzajú,že 20 S proteazómom sú štiepené rôzne peptidové substráty, vrátane Suc-LeuLeu-Val-Tyr-AMC, Z-Leu-Leu-Arg-AMC, a Z-Leu-Leu-Glu-2 NA, kde Suc je N sukcinyl, AMC je 7-amino-4-metylkumarín a 2 NA je 2-naftylamín.0006 Inhibícia proteazómu predstavuje dôležitú novú stratégiu na liečenie rakoviny. King et al., Science 274 1652-1659 (1996), opisujú zásadnú úlohu ubikvitín-proteazómovej dráhy pri regulácii bunkového cyklu, neoplastického rastu a metastáz. Autori uvádzajú, že velké množstvá kľúčových regulačných proteínov, vrátane cyklínov a cyklín-dependentnej kinázy p 21 a p 27 KP, je dočasne degradované v priebehu bunkového cyklu prostredníctvom ubikvitínproteazómovej dráhy. Usporiadaná degradácia týchto proteínov je nevyhnutná na to, aby bunka prechádzala bunkovým cyklom a podstúpila mitózu.0007 Okrem toho je ubikvitín-proteazómová dráha vyžadovaná pre reguláciu transkripcie. Palombella et al., Cell, 78 773 (1994), uvádzajú, že aktivácia transkripčného faktoru NF-KB je regulovaná proteazómom sprostredkovanou degradáciou inhibičného proteínu IkB. NF-KB ďalej má ústrednú úlohu pri regulácii génov zapojených do imunitných a zápalových reakcií. Read et al., Immunity 2 493-506 (1995), uvádzajú, že ubikvitínproteazómová dráha je vyžadovaná pre expresiu molekúl bunkovej adhézie,ako je napríklad E-selektín, lCAM-1 a VCAM-1. Zetter, Seminars in Cancer Biology 4 219-229 (1993), uvádzajú, že bunkové adhezivne molekuly sa zúčastnia metastázovania nádorov a angiogenézy in vivo tým, že riadia adhéziu a extravazáciu nádorových buniek do vaskulatúry a zvaskulatúry do vzdialených miest v telesných tkanivách. Okrem toho, Beg a Baltimore, Science 274 782 (1996), uvádzajú, že NF-KB je antiapoptotický kontrolný faktor a inhibícia NF-KB aktivácie robí bunky citlivejšími na environmentálny stres a cytotoxické činidlá.0008 lnhibítor proteazómu VELCADE® (bortezomib, kyselina N-2 pyrazínkarbonyl-L-fenylalaním-L-leucínborónová) je prvý inhibítor proteazómu,ktorý dosiahol schválenie regulačnými orgánmi. Mitsiades et al., Current Drug Targets, 7 1341 (2006), uvádza prehľad klinických štúdií, ktoré viedli k schváleniu bortezomibu na liečenie pacientov s mnohopočetným myelómom,ktorí prekonali aspoň jednu predchádzajúcu terapiu. Fisher et al., J. Clin. Oncol,30 4867 (2006), opisujú medzinárodnú multicentrickú štúdiu, fázu II, ktorá overovala aktivitu bortezomibu u pacientov s relapsujúcim sa či refraktérnym Iymfómom zplášťových buniek Ishii et al., Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 7 359 (2007), a Roccaro et al., Curr. Pharm. Biotech., 7 1341(2006), diskutujú celý rad molekulárnych mechanizmov, ktoré môžu prispieť0009 Štrukturálna analýza uvádzaná autormi Voges et al., Annu. Biochem.,68 1015 (1999), ukazuje, že 2 OS proteazóm sa skladá z 28 podjednotiek,pričom za peptidylglutamylovú aktivitu, tryptickú a chymotryptickú peptidázovú aktivitu sú zodpovedné katalytické podjednotky B 1, B 2 a B 5, vtomto poradí. Rivett et al., Curr. Protein Pept. Sci., 5 153 (2004), opisujú, že ked jeproteazóm vystavený určitým cytokínom, vrátane lFN-y a TNF-Cl, sú 31, B 2 a B 5 podjednotky nahradené alternatívnymi katalytických podjednotkami, B 1 i, B 2 i a B 5 i, za vzniku variantnej formy proteazómu známej ako imunoproteazóm.(2005), opisuje, že imunoproteazóm je tiež konštitutívne exprimovaný vniektorých bunkách derivovaných zhematopoetických prekurzorov. Autor naznačuje, že inhibítory špecifické pre imunoproteazóm môžu umožniť cielenú terapiu proti rakovine hematologického pôvodu, čím sa potenciálne normálne tkanivá, ako sú napríklad gastrointestinálne a neurologické tkanivá, uchránia0011 Bohužiaľ, zlúčeniny borónovej kyseliny je pomerne obtiažne získať v analyticky čistej forme. Napríklad Snyder et al., J. Am. Chem. Soc., 80 3611(1958), uvádzajú, že zlúčeniny kyseliny arylborónovej za dehydratačných podmienok lahko tvoria cyklické trimérne anhydridy. Alkylborónové kyseliny a ich boroxíny sú tiež často citlivé na vzduch. Korcek et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 242 (1972), uvádzajú, že kyselina butylborónová sa na vzduchu ľahko oxiduje za vzniku 1-butanolu a kyseliny boritej. Tieto problémy obmedzujú farmaceutickú použiteľnosť zlúčenín kyseliny borónovej, komplikujú charakterizáciu farmaceutických činidiel obsahujúcich zlúčeniny kyseliny borónovej a obmedzujú ich skladovateľnosť.0012 Plamondon et al., W 0 02/059131, opisujú stabilné farmaceuticky prijateľné kompozície pripravené zo zlúčenín borónovej kyseliny a sacharidov. Stále pretrváva potreba ďalších stabilných formulácií zlúčenín kyseliny borónovej.Stručný ogis obrázkov 0013OBRÁZOK 1 je práškový röntgenový difraktogram 4-(R,S)-(karboxymetyl)-2 R)-1-(2-(2,5-dichlórbenzamido)acetamido)-3-metylbutyl)-6-oxo-1 ,3,2 dioxaborinan-4-karboxylovej kyseliny (l-1), formy 1.

MPK / Značky

MPK: C07F 5/02, A61P 35/00, C07K 5/06, C07K 5/078, C07F 5/06, A61K 38/05, A61P 29/00, C07F 5/04

Značky: estery, kompozície, borónovej, kyseliny, farmaceutické, obsahom

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/139-e18996-estery-kyseliny-boronovej-a-farmaceuticke-kompozicie-s-ich-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Estery kyseliny borónovej a farmaceutické kompozície s ich obsahom</a>

Podobne patenty