Formulácia s modifikovaným uvoľňovaním obsahujúca 1-[(3-hydroxyadamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrolidín-2(S)-karbonitril

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka prípravku s predĺženým uvoľňovaním, obsahujúceho inhibítor dipeptidylpeptidázy IV (DPP-IV), užítočného na prevenciu alebo liečbu diabetes mellitus,non-inzulín-dependentného diabetes mellitus, obezity, artritídy, osteoporózy a inýchDPP-IV je užitočným liečivom na liečbu diabetes mellitus, non-inzulín-dependentného diabetes mellitus, obezity, artritídy, osteoporózy a iných ochorení, pretože inhibuje inaktiváciu glukagón-like peptidu-I (GLP-I) V krvnej plazme a zvyšuje jeho inkrečnú akciuAko je však podrobne opísané nižšie, existujú niektoré prípady, pri ktorých silná inhibícia aktivity DPP-IV V živom tele nebola vždy výhodná.Tak napríklad bolo opísané, že inhibítor DPP-IV zvyšuje vazodilatáciu substancií O a že aktivita DPP-IV sa zvýšila pri liečbe chronickej rinosinusitídy v dôsledku recipročnej závislosti medzi aktivitou DPP-IV nazálnej mukózy a hustotou zápalových buniek nazálnej mukózy u pacienta s chroníckou rinosinusitídou (pozri napríklad FASEB J., 2002, 1621132 1134).V súvislosti s tým, sa považuje za nežiaduce silne inhibovať aktivitu DPP-IV upacienta s chronickým zápalom, ktorý je komplikovaný diabetom, pretože toto spôsobí zhoršenieBolo opísané, že selektívna aktivita DPP-IV je dôležitá pre glukózovú homeostázu, pretože GLP-I (9-36) amid, metabolit vzniknutý degradáciou GLP-I účinkom DPP-IV, znižuje hladinu glukózy v krvi (Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2002, 282 E 873 - E 879).Ďalej bolo opísané, že pri liečbe pacienta s hepatitídou typu C s použitím interferónu-a korelovala závažnost depresie a úzkosti so znížením aktivity sérovej DPP-IV (pozriVzhľadom na to, že v súčasnosti existujú niektoré prípady, pri ktorých silná inhibícia in vivo aktivity DPP-IV nie je vždy pre živý organizmus výhodná, predkladatelia vynálezu považovali za nevyhnutné vyvinúť prípravok, ktorý by mohol primerane inhibovať aktivituDPP-IV a ktorý by rovnako mohol poskytnúť výbornú konvenienciu alebo komplianciu.Autori vynálezu tu na tieto účely opisujú formuláciu s modifikovaným/predĺženým uvoľ ňovaním 1-(3 -hydroxy-adamant- 1 -ylamino)-acetyl-pyrolidín-2(S)-karbonitrilu (známehotiež ako LAF 237 alebo vildag 1 iptín(INN. Vývoj formulácie s modifikovaným/predĺženým uvoľňovaním (MR), obsahujúcej vildagliptín, je nevyhnutný na zlepšenie kvality liečby ošetrovaných pacientov. Vildagliptín je perorálne účinným inhibítorom dipeptidylpeptidázy IV, indikovaným na zlepšenie glykemickej kontroly pri diabete typu II.LAF 237 je konkrétne opísaný vpríklade l v spise W 0 00/34241. Zlúčenina LAF 237 sa môže formulovať, ako je opísané v spise W 0 00/34241 alebo v medzinárodnej patentovej prihláške EP 2005/000400 (číslo prihlášky).Pretože Vildagliptín je citlivý voči vlhkosti, jeden z hlavných dôrazov počas vývoja obchodnej forrnulàcie (Market Formulation, MF) bol kladený na stabilitu produktu. Hlavnou degradačnou cestou pre Vildagliptín je hydrolýza. Je známe, že stabilita vildagliptínu je ovplyvňovaná počiatočným obsahom vlhkosti v tablete, excipientmi s vysokým vlastným obsahom vlhkosti a množstvom excipientov v tablete ( obsahu liečiva). Súčasná validovaná formulácia vildagliptínu je DC (priamo komprimovaná) tableta s obsahom 25Vzhľadom na citlivosť víldagliptínu voči vode bol plánovaný vývoj formy pre klinické skúšky (Clinical Service Form, CSF) aobchodné fonnulácie (Market Formulation, MF)zameraný na postupy, ktoré by nevyžadovali použitie vody, ako je priame lisovanie.Vildagliptín je klasiñkovaný ako kategória II, apreto sa nevyžadujú žiadne špeciálnemanipulačné postupy. Liečivá substancia (Drug Substance, DS), Vildagliptín, je citlivá na vlhkosť.Je nutné používať veľmi nepriedušné balenie. Bežná lehota opakovaného testovania je 30mesiacov pri uchovávaní pri 25 °C.Je dobre známe, že dodržiavanie liečebného režimu pacientom je nepriamo úmemé frekvencii podávania, t.j. pacient lepšie dodržiava režim s podaním raz denne (OD) ako režim s dvomi podaniami denne (BID). Väčšina údajov, dostupných v súčasnosti o vildagliptíne,je odvodená zo štúdií, založených na formulácii pre okamžité uvoľňovanie (lmmediateNahradenie 50 mg IR BID dávky jednou OD dávkou s modifikovaným uvoľňovaním bude poskytovať dvojaký úžitok - pohodlne dávkovanie pre pacienta a inovatívny OD produkt naPredložený vynález poskytuje farmaceutickú tabletovú formuláciu, ktorá je schopná lisovania, výhodne priameho lisovania, na tablety, ktore majú primeranú pevnosť/oder,prijateľnú dezintegračnú dobu, malú citlivosť voči vlhkosti, zlepšenú stabilitu, prijateľné disolučné parametre a zlepšený farmakokinetický profil u liečených pacientoch. Farmaceutickú tabletovú formuláciu je taktiež možné použit napríklad vtobolkách, tabletách, lisovaných tabletách, priamo lisovaných tabletách alebo granulách.Predložený vynález poskytuje farmaceutickú tabletovú formuláciu, ktorá obsahuje v jednot kovej dávkovej forme, napríklad v tablete, nasledujúce zložky(a) zlúčeninu ako účinnú zložku, pričom táto zlúčenina má vzoreckde R je substituovaný adamantyl a n je celé číslo od 0 do 3 alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ(b) hydroxypropylmetylcelulózu so zdanlivou viskozitou 80 000 cP az 120 000 cP(nominálna hodnota 100 000 cP) ak je prítomná v 1 roztokuPredložený vynález taktiež poskytuje farmaceutickú tabletovú formuláciu, obsahujúcu pre400 mg tabletu nasledujúce zložky(a) vildagliptín alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ v množstve približne 100 mg(b) hydroxypropylmetylcelulózu v množstve približne 160 mg, kde hydroxypropylmetylcelulóza má zdanlivú viskozitu 80 000 cP až 120 000 cP (nominálna hodnota 100 000 cP) ak je prítomná v l roztokuPredložený vynález taktiež poskytuje farmaceutíckú tabletovú formuláciu, obsahujúcu pre(a) zlúčenínu ako účinnú zložku, pričom táto zlúčenina má vzorcekde R je substituovaný adamantyl a n je celé číslo od 0 do 3 alebo jej fannaceuticky prijateľnú soľ a(b) hydroxypropylmetylcelulózu so zdanlivou viskozitou 80 000 cP az 120 000 cP(nominálna hodnota 100 000 CP) ak je prítomná v l roztokuObrázok 1. Procesný tok. Tento obrázok znázorňuje zvolený výrobný proces. Obrázok 2. Disolučný profil pre rýchle a pomalé uvoľňovanie.Obrázok 3. Lisovací profil 100 mg MR tablety vildagliptínu pre CSF formuláciu, obsahujúcu 40 HPMC.Obrázok 4. Oder 100 mg MR tablety vildagliptínu pre CSF formuláciu, obsahujúcu 40 HPMC.Obrázok 5. Vplyv zhutnenia valcovaním a doby oneskorenia 100 mg tableta s 30 HPMC. Zistilo sa, že 30 HPMC zlepšuje lisovací profil. Vplyv doby oneskorenia tablety bol súčasne vyhodnotený pri rýchlostiach 40 až 80 ot./min.Obrázok 6. Vplyv zhutňovania valcovaním na pevnosť 100 mg tablety sa skúmal (Fitzpatrick Chilsonator, model IR 220) na intermediárnej práškovej zmesi bez prídavku stearanuhorečnatého, pri vzrastajúcej zhutňovacej sile.Obrázok 7. Vplyv zhutňovania valcovaním na pevnosť 150 mg tablety sa skúmal (Fitzpatrick Chilsonator, model IR 220) na interrnediárnej práškovej zmesi bez prídavku stearanuhorečnatého, pri vzrastajúcej zhutňovacej sile.

MPK / Značky

MPK: A61K 9/24, A61K 9/22, A61K 31/40

Značky: obsahujúca, formulácia, uvoľňovaním, 1-[(3-hydroxyadamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrolidín-2(s)-karbonitril, modifikovaným

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/136-e6674-formulacia-s-modifikovanym-uvolnovanim-obsahujuca-1-3-hydroxyadamant-1-ylamino-acetyl-pyrolidin-2s-karbonitril.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Formulácia s modifikovaným uvoľňovaním obsahujúca 1-[(3-hydroxyadamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrolidín-2(S)-karbonitril</a>

Podobne patenty