Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Riešenie sa týka pyrazolových derivátov a ich použitia ako farmaceutických činidiel, obzvlášť ich použitia ako inhibítorov prenosu signálov TGF-beta. Riešenie sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde (I) je štvor-, päť- alebo šesťčlenný nasýtený kruh a X je C, O alebo S.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka nových pyrolových derivátov a ich použitia ako farmaceutických činidiel, obzvlášť ích použitia ako inhibitorov prenosu signálov TGF-B.Doteraj ší stav technikyTransformujúci rastový faktor beta (TGF-beta) (TGF-3) sú polypeptidy ovplyvňujúce rast, diferenciáciu a expresíu génov pri mnohých typoch buniek. Prvý polypeptid tejto triedy, ktorý bol opísaný, TGF-Bl,má dve identické podjednotky so 112 aminokyselinami, ktoré sú kovalentne viazané. TGF-Bl je vysoko konzervovaný proteín, pri ktorom existuje rozdiel len jedinej aminokyseliny, odlišujúcej ľudskú verziu od myšej. Existujú ďalšie dva členy triedy TGF-B, ktoré sa exprimujú u cicavcov. TGF-B 2 je 71 homológny TGF-Bl(de Martin a kol. (1987), EMBO J., 6, 3673 - 3677), zatial čo TGF-BS je 80 homológny TGF-Bl (Derynck a kol. (1988), EMBO J., 7, 3737 - 3743). Štruktúme vlastnosti TGF-Bl, ktoré sa určili pomocou nukleámej magnetickej rezonancie (Archer a kol. (1993), Biochemistry, 32, 1164 - 1171) sú v súlade skryštalickou štruktúrou TGF-B 2 (Daopin a kol. (1992), Science, 257, 369 - 374 Schlunegger a Grutter (1992), Nature,358, 430 - 434).Existujú aspoň tri rôzne mimobunkové receptory TGF-B, typ l, ll a lll, ktore sa podieľajú na biologických funkciách TGF-Bl, TGF-B 2 a TGF-B 3 (kvôli prehľadu pozri Derynck (1994), TlBS, 19, 548 - 553 a Massague (1990), Ann. Rev. Cell. Biol., 6, 597 - 641).Receptory typu I a typu II sú transmembránové serin/treoninove kinázy, ktore V prítomnosti TGF-B vytvárajú heteromerické signálne komplexy (Wrana a kol. (1992), Cell, 71, 1003 - 1014).Mechanizmus aktivácie heteromerického signálneho komplexu na povrchu bunky už bol objasnený(Wrana a kol. (1994), Nature, 370, 341 - 347). TGF-B sa najprv viaže k receptoru typu 11, čo je konštitučne aktívna účinná transmembránová serín/treonínová kináza. Do komplexu sa potom následne pridá receptor typu I, fosforylovaný v oblastí GS a aktivovaný kvôli fosforylácii signálnych zložiek ležiacich ďalej (napr. Smad proteíny) kvôli iniciácii vnútrobunkovej signálnej kaskády. Preukázalo sa, že konštitučne aktívny účinný receptor typu 1 (mutant T 204 D) účinne prenáša reakcie TGF-B, čim obchádza požiadavku po TGF-B a receptore typu II (Wieser a kol. (1995), EMBO J., 14, 2199 - 2208). Hoci pri receptore typu III funkcie sa nenašla žiadna signálna funkcia, zvyšuje añnitu TGF-BZ pre receptor typu II a robí ho v podstate rovnako silným, ako je TGF-Bl a TGF-Bĺł (Lopez - Casillas a kol. (1993), Cell, 73, 1435 - 1444).Bunky vaskulámeho endotelu nemajú receptory typu III. Namiesto toho bunky endotelu exprimujú štruktúme pribuzný proteín nazývaný endoglín (Cheifetz a kol. (1992), J. Biol. Chem., 267, 19027 - 19030), ktorý sa viaže len k TGF-Bl a TGF-53 s vysokou afmitou. Relatívna sila rôznych TGF-B preto odráža typ receptorov exprimovaných V bunkách a orgánoch. Okrem regulácie zložiek v multifaktorových signálnych dráhach rozloženia syntézy polypeptidov TGF-B tiež ovplyvňuje fyziologícké funkcie. Rozloženie TGF-BZ a TGF-B 3 je obmedzené viac (Derynck a kol. (1988), EMBO J., 7, 3737 - 3743) ako pri TGF-Bl, napr. TGF-33 sa obmedzuje na tkanivo mezenchymálneho pôvodu, zatiaľ čo TGF-Bl je prítomný tak V tkanivách mezenchymálneho pôvodu, ako i v tkanivách epítclovćho pôvodu.TGF-Bl je multifunkčný cytokín, kritický pre opravu tkanív. Vysoké koncentrácie TGF-Bl sa privádzajú do miesta zranenia doštičkovými granulami (Assoian a Spom (1986), J. Cell. Biol., 102, 1217 - 1223). TGF-Bl iniciuje rad udalostí, ktoré podporujú uzdravovanie vrátane chemotaxie buniek, ako sú leukocyty, monocyty a ñbroblasty a reguláciu rastových faktorov a cytokínov podieľajúcich sa na angiogenéze, delení buniek súvisiaceho s opravou tkanív a na zápalových procesoch. TGF-Bl tiež stimuluje syntézu zložiek mimobunkového matrix (Roberts a kol. (1986), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4167 - 4171 Spom a kol. (1983),Science, 219, 1329 - 1330 Massague (1987), Cell, 49, 437 - 43 8) a najdôležitejšie pre pochopenie patofyziológie TGF-Bl, TGF-Bl autoreguluje svoju vlastnú syntézu (Kim a kol. (1989), J. Biol. Chem., 264, 7041 - 7045).EP 0666079 opisuje polycyklické zlúčeniny použiteľné na liečenie Parkinsonovej choroby. EP 053 l 901 opisuje kondenzované pyrazolové deriváty, ktoré majú účinok inhibície interleukínu-l a nádory nekrotizujúceho faktora. US 5358947 opisuje 2,3 substituované pyrazolo 1,5-a--1,3,5-triazin-4-(3 H)-óny, ktore majú vlastnosti antagonizácie angiotenzínu II. US 5670503 opisuje heterocyklické deriváty použiteľné ako liečivá. WO 01/ 16138 opisuje sulfonylfenylpyrazolové zlúčeniny, použiteľné na liečenie ochorení spôsobených cyklooxygenázou-Z. EP 0923929 a WO 97/35551 opisujú isté pyrazoloazoly. WP 00/44743 opisuje isté amidove deriváty použiteľné ako ínhibítory alebo antagonisty tvorby TGF-B. Yamamoto (1996) opisuje monohydrát sulfátu 1-7-(4-f 1 uórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-8-(4-pyridyl)-pyrazolo 5,l-c 1,2,4 triazin-2-yl-2-fenyl-etán-diónu. Yamamoto (1998) opisuje monohydrochlorid (2-(4-fluórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-(4-pyridyl)pyrazolo-1,5-apyrimídínu. Pirisino(1981) a (1979) opisujú isté 3-(2-cykloalkyl a cykloalkenyl-3-oxo-2,3-dihy l 0Predložený vynález sa týka zlúčenín nasledujúceho všeobecného vzorcaje štvor-, päť- alebo šesťčlenný nasýtený kruh a X je C, O alebo SR 1 je nesubstítuovaný alebo substituovaný fenyl nesubstítuovaný alebo substituovaný pyridin, nesubstítuovaný alebo substituovaný pyridin N-oxid nesubstítuovaný alebo subslítuovaný chínolín, nesubstítuovaný alebo substituovaný chínolín N-oxid, nesubstítuovaný alebo substituovaný naftyridín, nesubstítuovaný alebo substítuovaný pyrazín, furyl, nesubstítuovaný alebo substituovaný tíazolyl, nesubstítuovaný alebo substituovaný imidazolyl, nesubstítuovaný alebo substituovaný pyrazolyl alebo nesubstítuovaný alebo substituovaný tiofenyl kde substitúcia môže byť jednou alebo viacerými nasleduj úcimi skupinami (Cl-Caalkyl, (C 2-C 6)alkenyl, (Cz-Caalkínyl, (Cl-Cgalkoxy, (Cz-Cąalkenyloxy, (Cg-Cĺgalkínyloxy, (Cl-Cgalkyltio, (Cl-Caalkylsulfinyl, (Cl-Caalkylsulfonyl, (Cl-Cąalkylamino, di-(C 1-C 6)alkylamino, (Cj-Caalkoxykarbonyl, N-(C.-C(,)alkylkarbamoyl, N,N-di-(Cl-Có)alkylkarba-moyl, (Cz-Cgalkanoyl, (Cz-Cgalkanoyloxy, (Cz-Cgalkanoylamino, N-(C 1-C 6)alkyl-(C-C(,)alkanoylamino, (Cg-Caalkenoylamíno, N-(C,-C(,)alkyl-(Cj-Caalkenoylamino,(C 3-C 6)alkinoylamino, N-(Cl-C(,)alky 1-(C 3-C 5)alkinoy 1 amino, N-(Cl-Cgalkylsulfamoyl, N,N-di-(C 1-C 6)a 1 kylsulfamoyl, (Cj-Cgalkánsulfonyl-amino, N-(Cl-Cľgalkyl-(Cl-Cgalkánsulfonylamino, karboxamid, etylén,tiofenyl, aminofenyl, trifluónnetyl, atóm halogénu, trifluórtnetoxy, hydroxymetyl, N-pyrolidino, N-morfolino, fenyltio, (Ci-C 4) dialkylaminometyl, metoxyfenyl, amino, hydroxy, karboxyl, fenyl, arylalkyl, R 2 je nesubstítuovaný alebo substituovaný chínolín nesubstítuovaný alebo substituovaný chínolín N-oxid nesubstítuovaný alebo substituovaný fenyl nesubstítuovaný alebo substituovaný naftalén, nesubstítuovaný alebo substituovaný pyridin, nesubstituovaný alebo substituovaný pyridin N-oxid, nesubstítuovaný alebo substituovaný chinazolin, nesubstítuovaný alebo substítuovaný cinnolín, nesubstítuovaný alebo substituovaný benzodioxol, nesubstítuovaný alebo substítuovaný benzodioxán, nesubstítuovaný alebo substituovaný pyrímidín, nesubstítuovaný alebo substituovaný benzotiofén, alebo nesubstítuovaný alebo substítuovaný fenantrolén kde substitúcia môže byť nezávisle jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami atóm vodika,(C 1-C 6)alkyl, (Cz-Cąalkenyl, (Cz-Cgalkinyl, (Cl-Cgalkylhalogenid, (Cl-Cgalkoxy, (Cz-Cgalkenyloxy, (C 2-Cgalkinyloxy, (Cl-Cgalkyltio, (Cl-Cgalkylsulñnyl, (Cj-Cgalkylsulfonyl, (Cl-Caalkylamino, dí-(C 1-Có)a 1 kylamino, (Cl-Cgalkoxykarbonyl, N-(Cl-Cąalkylkarbamoyl, N,N-di-(Cj-C 6)alkylkarbamoyl, aminooxy,N-(Cl-Cgalky aminooxy, N,N-di-(C.-C(,)alkylaminooxy, (Cz-Cgalkanoyl, (C 2-C 6)alkanoyloxy, (C 2-Có)alkanoylamino, N-(C.-C(,)alkyl-(C 2-C 6)alkanoylamino, (C 3-C(,)alkenoylamino, N-(C.-C(,)alkyl-(C 3-C 6)alkenoylamino, (C 3-C 6)alkinoylamino, N-(Cl-C 6)alkyl-(C 3-C(,)alkinoylamino, sulfamoyl, N-(Cl-Caalkylsulfamoyl, N,N-di-(C,-C(,)alkylsulfamoyl, (Cj-Cgalkánsulfonylamino, N-(C,-C 6)alkyl-(Cl-Cgalkánsulfonylamino, karboxamid, etylén, fenyl, tiofenyl, aminofenyl, fenyltio, atóm halogćnu, kyano, pyridinyl, arylalkyl,hydroxy, N-pyrolidíno, N-morfolino, karboxyl, S-fenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl-metoxy, 6-metyl-pyridazín-3-yloxy, (5-oxo-Z-pyrolidinyl)metoxy, 2-(4,5-dihydro-lH-imidazolyl), N,N-dialkylkarbamoyloxy, l-hydroxy-l-metyletyl, 4-fluórfenyl, SA-metyléndioxyfenyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo skupina všeobecného vzorcav ktorom X je O, N, S, S 02, NR 13, C(O) alebo väzba Q 1 je atóm vodíka, fenyl, 5-(2,2-difluór-l,3-benzodioxolyl), C(O)Q 5 alebo pyridyl, pokiaľ m a n sú nezávisle O až 2, s výnimkou, že pokiaľ jedno je 0, potom druhe nemôže byť O Q 1 je OR 11, NR 11 R 12, atóm halogénu, N-morfolino, N-piperazino-NR 13, N-imidazolyl,N-pyrazolyl, N-triazolyl, N-(4-piperidínylpiperidín), SO 2 R 14, SOR 14, NHSO 2 R 15, acetamido, N-ftalimido, N-oxazolidino, N-imidazolino, N-benzoxazolidino, N-pyrolidinonyl, N-(N-metylbenzimidazolino), N,N-di-(C 1-C 4)alkylamino(C 1-C 4)alkoxy, N-benzimidazolino pokiaľ m a n sú nezávisle 0 až 2, ale jedno alebo druhé z m alebo n nie je 0 Q 5 je hydroxy, metoxy, amino, díetylamino, dimetylamino R 10 je atóm vodíka, atóm halogénu, (C 1-C 0)alkyl R 11 a R 12 sú nezávisle atóm vodíka, (C 1-C 0)alkyl, (C 1-C 1,)alkoxy, arylalkyl, (C 3-Cg) cykloalkyl, (C 3-Cg) cykloalkylmetyl, 4-(N-metylpiperidinyl), pyridyl alebo R 11 a R 10 môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh alebo R 11 a R 12 môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh R 13 je atóm vodíka, (C 1-C 0)alkyl, Z-metoxyfenyl, Z-pyrimídínyl R 14 je 2-pyrimidinyl, N-metyl-2-ímidazolyl, 4-chlórfenyl, 2-pyridylmetyl R 15 je (C 1-C 0)alkyl, N-metyl-4-imidazolyl, R 10 je atóm vodíka, atóm halogénu,arylkalkyl, aryl, alebo skupina všeobecného vzorcav ktorom Q 2 je atóm vodíka, 4-ímidazolyl alebo C(O)NR 2 R 25, pokiaľ o a p sú nezávisle 0 až 2 Q 2 je OR 23,NR 24 R 25 alebo N-morfolino, pokiaľ o a p sú nezávisle 0 až 2, ale jedno alebo druhé z o alebo p nie je 0 R 20 je atóm vodíka alebo (C 1-C 0)alkyl R 21 je atóm vodíka, (C 1-C 0)alkyl alebo R 21 a R 20 môžu spoločne vytvárať 4-,5-, 6- alebo 7-členný kruh R 22 je atóm vodíka, (C 1-C 0)alkyl, arylalkyl, aryl alebo R 21 a R 22 môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6-, 7-členný kruh R 23 je atóm vodíka alebo (C 1-C 0)alky 1 R 24 je atóm vodíka, (C 1-C 0)alkyl alebo R 24 a R 25 môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh alebo R 24 a R 20 môžu spoločne vytvárať 6- alebo 7-členný kruh R 25 je atóm vodíka, (C 1-C 0)alkyl alebo acetyl, alebo skupina všeobecného vzorcav ktorom R 30 je atóm vodíka alebo (C 1-C 0)alkyl R 31 je atóm vodíka, (C 1-C 0)alkyl, Z-pyridyl, pyridylmetyl,amino alebo hydroxy,alebo skupina všeobecného vzorcaNRnRssa v ktorom R 32 a R 33 sú každý nezávisle atóm vodíka, (C 1-C 0)alkyl, acetyl, (C 1-C 4)alkylsulfonyl alebo R 32 a R 33môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh,alebo skupina všeobecného vzorcav ktorom X 2 je CHz, O alebo N qje 2 až 3 s výnimkou, že ked Q 3 je väzba, qje 0 až 3 Q 3 je NR 36 R 37 alebo OR 38, a R 35 je atóm vodíka alebo R 35 a Q môžu spoločne vytvárať 5-členný kruh R 36, R 37 a R 33 sú každý ne závisle atóm vodíka alebo (C,-C 6)alky 1,Jĺ× oalebo skupina všeobecného vzorcav ktorom X 3 je kyano, karboxamíd, NN-dimetylkarboxamid, N,N-dimetyltiokarboxamíd, N,N-dimetylaminometyl, 4-metylpiperazin-l-yl-metyl alebo karboxylát, alebo skupina všeobecného vzorcaV ktorom Qó je NR 41 R 42 r je 2 až 3, R 40 je atóm vodíka alebo (Cj-Caalkyl, R 4 a R 42 predstavujú atóm vodíka, (C,-C 6)alkyl alebo R 4, a R 40 môžu spoločne vytvárať 6- alebo 7-členný kruh,alebo skupina všeobecného vzorcall ×//cQ, V ktorom O 7 je hydroxy, metoxy, dimetylamino alebo N-piperidinyl, ale s podmienkou, že pokiaľ jeden z R, alebo R je nesubstituovaný alebo substítuovaný fenyl, potom druhý z nich nemôže byť nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl alebo tiofen-Z-yl a/ale s podmienkou, že pokiaľ R 2 je chinolín-4-yl, substitúcia v polohe 7 na chinolínovom kruhu nemôže zahrňovať aryl, heteroaryl,kondenzovaný aryl alebo kondenzovaný heteroaryl, k je l až 8, R 3 je jedna alebo viacero z nasledujúcich skupín atóm vodíka, (C 1-C 4)alkyl, (Cl-C 4)alkylhydroxy, hydroxy, N,N-di(C 1-C 4)alkylamino(C,-C 4)alkoxy, benzyloxymetyl, fenyloxymetyl, oxo, karboxyl,(C 1-C 4)alkylaryl, benzyloxy, acetoxy, amino(C.-C 4)alkyl, (Cg-Cgalkenyl, atóm halogénu, -O-(C,-C 4)alkyl,chlórfenetyl, acetonítril, nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, kde substitúcia môže byť jednou alebo viacerými nasledujúcimí skupinami (Cl-Cgalkoxy, atóm halogénu, karboxy alebo (Cj-Caalkoxykarbonyl a ich farmaceutický prijateľné soli a estery.Detailný opis predloženého vynálezuVýraz účinné množstvo, ako sa používa napríklad vo výraze účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), znamená množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré je schopne inhibovať TGF B.Všeobecne chemické výrazy tu používané majú ich bežné významy. Napríklad, ako sa tu používa, výraz Cl-C 4 alkyl, sám alebo v kombinácii, označuje C 1-C 4 alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu atómy uhlíka a atómy vodika, príkladmi takýchto skupín sú metyl, etyl, propyl,ízopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl a podobne.Výraz geminálny dimetyl predstavuje dve metylové skupiny, ktore sú viazané v rovnakej substitučnej polohe. Výraz C 3-C 5 cykloalkyl znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl. Výraz spirokondenzovaný C 3 C 6 cykloalkyl znamená C 3-Cç, cykloalkylovú skupinu, ako je definovaná, viazanú k atómu uhlíka spiro väzbou.

MPK / Značky

MPK: C07D 487/04, C07D 498/04, A61P 31/00, A61P 43/00, C07D 471/04, A61K 31/33, A61P 7/04, A61K 31/41, A61P 25/28, A61K 31/535

Značky: farmaceutické, činidla, deriváty, pyrolové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/135-287857-pyrolove-derivaty-ako-farmaceuticke-cinidla.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pyrolové deriváty ako farmaceutické činidlá</a>

Podobne patenty