Postupy a medziprodukty na prípravu analógov 1-kyanokarbanukleozidu

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

POSTUPY A MEDZIPRODUKTY NA PRÍPRAVU ANALÓGOV lKYANOKARBANUKLEOZIDU0001 Vynález sa vo všeobecnosti týka spôsobov a medziproduktov na prípravu zlúčenín s antivírusovou aktivitou, predovšetkým spôsobov a medziproduktov na prípravunukleozidov aktívnych voči infekciám Eüaviviridae.0002 Vírusy obsahujúce rod Flaviviridae obsahujú najmenej tri rozlíšiteľné rody vrátane pestivírusov, flavivírusov a hepacivírusov (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 3743). Zatiaľ čo pestivírusy spôsobujú mnohé ekonomicky dôležité ochorenia zvierat ako vírus bovinnej vírusovej hnačky (BVDV),vírus klasickej horúčky ošípaných (CSFV, cholera ošípaných) a hraničiarska choroba oviec (BDV), ich dôležitosť u ochorení človeka je charakterizovaná menej (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Flavivírusy sú zodpovedné za dôležité ochorenia človeka ako horúčka dengue a žltá horúčka,zatiaľ čo hepacivírusy spôsobujú infekcie hepatitídy C u človeka. Iné dôležité vírusové ochorenia spôsobené čeľaďou Flaviviridae zahŕňajú West Nile vírus (WNV), Vírus japonskej encefalitídy (JEV), vírus encefalitídy šírenej kliešťami,Junjin vírus, vírus Murray Valley encefalitídy, St Louis encefalitídy, Omskej hemoragickej horúčky a Zika vírus. Súhrnom, infekcie z vírusu čeľade Eíaviviridae spôsobujú významnú mortalitu, morbiditu a ekonomické straty na celom svete. Preto existuje potreba vyvinúť účinné liečby infekcií0003 Vírus hepatitídy C (HCV) je na celom svete prvá príčina chronického ochorenia pečene (Boyer, N. et al. J Hepatol. 3298-112, 2000), takže významná- pozornosť súčasného antivírusového výskumu je namierená smerom na vývoj vylepšených spôsobov na liečbu chronických HCV infekcií u človeka (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct. 80-85, (1999) Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20 Maradpour, D. et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Veľké množstvo liečby HCV je v prehľade Bymock et al. in Antiviral Chemistry Chemotherapy, 112 7995 (2000).0004 RNA-dependentná RNA polymeráza (RdRp) je jeden z najlepšie študovaných cieľov pre vývoj nových HCV terapeutických činidiel. NS 5 B polymeráza je cieľ pre inhibítory V prvotných klinických skúškach na človeku(Sommadossi, J., WO O 1/90121 A 2, US 2004/0006002 A 1). Tieto enzýmy sa široko charakterizovali na biochemickej a štruktúrnej úrovni, so skríningovými testami na identifikáciu selektivnych inhibítorov (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 2971-10 De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 2273-89). Biochemické ciele ako NS 5 B sú dôležité vo vývoji HCV terapií, pretože HCV nereplikuje V laboratóriu a existujú problémy vo vývoji testov na bunkovom základe a preklinických zvieracích systémoch.0005 V súčasnosti existujú najmä dve antivírusové zlúčeniny,ribavirín, nukleozidový analóg a interferón alfa (d)(IFN),ktoré sa používajú na liečbu chronických HCV infekcií u človeka. Ribavirín samotný nie je účinný v redukcii hladín vírusovej RNA, má významnú toxicitu a je známy tým, že indukuje anémiu. Kombinácia IFN a ribavirínu bola uverejnená ako účinná v manažmente chronickej hepatitídy C (Scott, L. J.,et al. Drugs 2002, 62, 507-556), ale menej než polovica pacientov dostávajúca túto liečbu ukázala perzistentnýbenefit. Iné patentové prihlášky uverejňujúce použitieanalógov nukleozidu na liečbu vírusu hepatitídy C zahŕňajú W 0 01/32153, WO 01/60315, W 0 02/057425, W 0 02/057287, WO 02/032920, W 0 02/18404, WO 04/046331, WO 2008/089105 a WO 2008/141079, ale ďalšie liečby pre HCV infekcie nie sú pre pacientov doteraz dostupné. Preto existuje urgentná potreba liečiv so zlepšenými antivírusovými a farmakokinetickými vlastnosťami so zlepšenou aktivitou voči rozvoju HCV rezistencie, zlepšenou orálnou biodostupnosťou, vyššou účinnosťou, menej nežiaducimi vedľajšími účinkami a zväčšeným účinným polčasom in vivo (De Francesco, R. et al. (2003) Antiviral Research 581-16).0006 Niektoré ribozidy nukleobáz pyrolo 1,2 fl,2,4 triazínu, imidazo 1,5-f 1,2,4 triazínu, imidazo 1,2 f 1,2,4 triazinu a l,2,4 triazolo 4,3-f 1,2,4 triazínu boli uverejnené v Carbohydrate Research 2001, 33 l(1), 77-82 Nucleosides Nucleotides (1996), l 5(1-3), 793-807 Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42 Heterocycles(1992), 34(3), 569-74 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3,621-30 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38 W 0 2000056734 Organic Letters (2001), 3(6), 839-842 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936 a J. Med. Chem. 1986, 29(11), 2231-5. Avšak tieto zlúčeniny neboli uverejnené ako užitočné na liečbu HCV.0008 Butler, et al., WOZOO 9/132135, uverejnili antivirusové nukleoziy pyrolol,2-fl,2,4 triazinylu, imidazo 1,5 fl,2,4 triazinylu, imidazol,2-fl,2,4 triazinylu a 1,2,4 triazolo 4,3-f 1,2,4 triazinylu, V ktorých 1 polohanukleozidového cukru je substituovaná kyano skupinou. Avšakspôsoby opísané na vloženie 1 kyano skupiny produkovali len približne pomer 31 anomérov B ku a a v niektorých prípadoch boli reakcie kyanácie zvlášť pomalé. Preto existuje potreba vývoja účinnejších postupov» a medziproduktov na syntézy nukleozidov heterocyklov pyrolo 1,2-fl,2,4 triaziny 1 u a imidazo 1,2-f 1,2,4 triazinylu.0009 Sú poskytnuté postupy a medziprodukty na syntézy nukleozidov heterocyklov pyrolo 1,2-f 1,2,4 triazinylu.0010 Poskytnuté sú spôsoby na prípravu zlúčeniny vzorca IVzorec I alebo jej prijateľnej soli V ktorom R 1 je H, (C 1-C 3)alkyl, (Cq-Cg) karbocyklylalkyl, (clCg)substituovaný alkyl, (C 2-Cg)alkenyl, (C 2-Cg)substituovanýkaždý Rh alebo R je nezávisle H, F alebo ORĚ

MPK / Značky

MPK: C07H 19/23, C07H 1/00

Značky: 1-kyanokarbanukleozidu, přípravu, medziprodukty, analógov, postupy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/134-e14998-postupy-a-medziprodukty-na-pripravu-analogov-1-kyanokarbanukleozidu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Postupy a medziprodukty na prípravu analógov 1-kyanokarbanukleozidu</a>

Podobne patenty