Pyrolopyrazoly, účinné inhibítory kinázy

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predmetný vynález sa všeobecne týka nových chemických zlúčenín a metód. Konkrétnejšie sa tento vynález týka nových pyrolopyrazolových zlúčenín a ich analógov, ktoré vykazujú aktivitu vzhľadom na proteínkinázu, a spôsobov syntézy a použitia takýchto zlúčenín.0002 Proteínkinázy sú rodinou enzýmov, ktoré katalyzujú fosforyláciu hydroxylových skupín špecifických tyrozínových, serínových alebo treonínových zvyškov v proteínoch. Typicky môže takáto fosforylácia dramaticky zmeniť funkciu proteínu, a preto môžu byt proteínkinázy kľúčové pri regulácii širokého spektra bunkových procesov, vrátane metabolizmu, bunkovej proliferácíe, bunkovej diferenciácie a prežitia buniek. Mechanizmus týchto bunkových procesov poskytuje základ pre cielenie na proteínkinázy s cieľom liečby chorobných stavov, ktoré sú výsledkom poruchy týchto bunkových procesov alebo ktoré tieto poruchy zahŕňajú. Príklady takýchto ochorení zahŕňajú rakovinu a diabetes, ale nie sú obmedzené na tento výpočet.0003 Proteínkinázy je možné rozdeliť na dva typy, tyrozínové proteínkinázy (PTS) a serín-treonínové proteínkinázy (STK). Ako PTK, tak STK môžu byt receptorové proteínkinázy alebo nereceptorové proteínkinázy. PAK je rodina nereceptorových STK. Rodina p 21-aktivovaných proteínkináz (PAK) serín/treonínových proteínkináz hrá dôležitú úlohu v cykloskeletálnej organizácii a v bunkovej morfogenéze (Daniels a kol., Trends Biochem. Sci. 24 350-355 (1999) Sells a kol., Trends Cell. Biol. 7 162167 (1997. PAK proteíny boli pôvodne identifikované pomocou ich interakcie s aktívnymi malými GTPázamy, Cdc 42 a Rac, a pomocou ich homológie skvasinkovou kinázou Ste 20 (Manser a kol., Nature 367 40-46 (1994. Okrem sprostredkovania regulácie aktínového cytoskeletu a bunkovej adhézie pomocou Cdc 42 a Rac (Daniels a kol., Trends Biochem. Sci. 24 350-355 (1999 bolo zistené, EP 1 838 718 B 1 EP 133/Z-Tšže niektoré PAK proteiny chránia bunky pred apoptózou (Gnesutta a kol., J. Bioi. Chem. 276 14414-14419 (2001) Rudel a kol., Science 276 1571-1574 (1997) Schurmann a kol., Mol. Cell. Biol. 20 453-461 (2000 modulujú dráhy mitogénom aktivované proteínkinázy (MAP) (Bagrodia a kol., J. Bioi. Chem. 270 27995-27998(1995) Brown a kol., Curr. Bioi. 6 598-605 (1996) Chaudhary a kol., Curr. Bioi. 10 551-554 (2000) Frost a kol., EMBO J. 16 6426-6438 (1997) King a kol., Nature 396 180-183 (1998) Sun a kol., Curr. Biol. 10 281-284 (2000 sprostredkovávajú signalizáciu receptoru T-bunkového antigenu (TCR) (Yablonski a kol., EMBO J. 17 5647-5657 (1998 a reagujú na poškodenie DNA (Roig a kol., J. Bioi. Chem. 274 31119-31122 (1999. Prostredníctvom týchto rôznych funkcii regulujú PAK proteíny0004 Nukleokyselinové a aminokyselinové sekvencie PAK 4 s celkovou dĺžkou sú opisané v US patente číslo 6,013,500 a sú deponované vGenBanke pod prirastkovými číslami AF 005046 (mRNA) a AAD 01210 (aminokyselina). Bolo opisané,že modulácia aktivity ľudskej PAK 4 vedie ku zmenám vbunkových procesoch ovplyvňujúcich bunkový rast a bunkovú adhéziu. Napríklad nadmerná expresia PAK 4 vo ñbroblastoch vedie k morfologickým zmenám, ktoré sú charakteristické pre onkogénnu transformáciu prostrednictvom indukcie od kotvy nezávislého rastu a inhibície apoptózy (Gnesutta a kol., J. Bioi. Chem. 276214414-14419 (2001) Qu a kol., Mol. Cell. Bioi. 21 3523-2533 (2001.0005 PAK 4 je atraktívny ciel pre vývoj terapeutických látok účinných na použitie pri procesoch a poruchách zahŕňajúcich cytoskeletálne zmeny, ako je napriklad0006 Kvôli ďalším skôr zverejneným informáciám pozri zverejnenú US patentovú prihlášku č. 2003/0171357 a zverejnené PCT prihlášky číslo WO 02/12242,W 0 2004/056827 a W 0 2004/013144.0007 Vjednom uskutočnení sa vynález týka zlúčeniny vzorca lR je vybrané z 5- až 12-členného heteroarylu a 5- až lz-členného heteroarylu substituovaného 1 až 6 R 5, kde ktorékoľvek dve susedné R 5 spolu s atómami, ku ktorým sú viazané, môžu tvoriť prikondenzovaný 4- až 7-členný kruh a uvedený prikondenzovaný kruh je prípadne ďalej substituovaný 1 až 3 RR 2 aR 3 sú nezávisle od seba vybrané zo súboru zahŕňajúceho -H,01-05 perfluóralkyl, 01-05 alkyl, 03-06 cykloalkyl, -(01-03 aIkylém-(Cg 05 cykloalkyl), 02-05 alkenyl, 02-05 alklnyl, 01-05 alkoxyskupinu, -(L)1 halogenid, -(L),-CN, -(L)1-OH, -(L),-NH 2, -(L)m-(01-C 5 monoalkylamino)skupinu a -(L)m-(02-C 5 dia|kyIamino)skupinu, stou podmienkou, že R 2 a R 3 nepredstavujú oba H alebo Rza R 3 môžu tvorit kruh vybraný z 03-05 cykloalkylu, 0.1-05 cykIoalkenyIu a 3- až 6-členného heterocyklylu,pričom uvedený kruh je ďalej prípadne substituovaný 1 až Zskupinami 01-03 aIkyI, 01-03 perfluóralkyl,01-03 alkoxyskupinu, oxoskupinu, -(01-03 alkylémm-halogenid, -(01-C 3 alkylén)m-0 N, -(01-C 3 alkyIén).-OH, -(01-03 alkylén)m-NH 2, -(01-03 alkylén)m 01-03 -(C 1-C 3 alkylémm-(Cz-Ce dialkylamino)skupinuvybranými zo súboru zahŕňajúcehokaždé R 5 je nezávisle vybrané z R, -(L)m-halogenidu, -(L)1-0 N, -(L)m-C(O)R°,-(L)m-C(O)OR°, -(L)m-0(O)NR°R°, -(L)m-C(O)SR°, -(L)m-OR°, -(L)1-OC(O)R°,-(L)m-O 0(O)NR°R°, -(L)m-O(O)OR°, -(L)m-NO 2, -(L)m-NR°R°, -(L)1 N(R°)0(O)R°,-(L)1-N(R°)0(O)OR°, -(L)m-NR°S(O)R°, -(L)m-NR°S(O)OR, -(L)m-NR°S(O)2 R°, EP 133/Z-Tškaždé R 3, R, R°a R je nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho H,-(L)m-(C 1-C 6 perfluóralkyl), 01-012 alkyl, -(C 1-C 3 a|kylén)m-(C 3-C 12 cykloalkyl),-(C 3-C 5 CYKÍOGÍKVIÉYÚm-(Cz-Cn alkenyl), -(L)m-(C 4-C 12 cykloakenyl), -(C 3-C 5 cykIoaIkyIén)m-(C 2-C 12 alkinyl), -(L).-(3- až 12-čIenný heterocyklyl), -(L).-(C 5 cm aryl) a -(L)m-(5- až 12-č|enný heteroaryl), pričom každé Re, R, R° a R je nezávisle prípadne ďalej substituované 1 až 6 R Ra a R, alebo R°a R,spolu s atómom, ku ktorému sú viazané, môžu prípadne tvorit kruh vybraný z 3- až lz-členného heterocyklylu a 5- až 12-členného heteroarylu, pričom tento kruh je pripadne ďalej substituovaný 1 až 6 Rfkaždé Rf je nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu,-(C 1-C 3 alkylémm-(Cj-Cg perfluóralkyl), 01-012 alkyl, Cg-Ce alkenyl,Cz-Cs alkinyl, -(C 1-C 3 alkylémm-(Cg-Cy cykloalkyl), -(C 1-C 3 a|kyIén)m-(3- až 7 členný heterocyklyl), -(C 1-C 3 aIkyIén)m-(5- až 7-členný heteroaryl), -(L).halogenid, -(L).-CN, -(L)m-C(O)R, -(L)m-C(O)OR(, -(L),-C(o)NRkRi-(um-OR,-(L)m-OC(O)Rk, -(L)m-NO 2, -(L)m-NRR, -(L)m-N(Rk)C(O)Rj, -(L)m-O-L-NRRJ,-(L)m-SR, -(L)m-S(O)Rk, -(L)m-S(O)2 RJR, pričom každé R je nezávisle prípadne ďalej substituované 1 až Sskupinami vybranými z C 1-C 3 alkylu,halogenidu a 01-03 perfluóralkylukaždé Rka R predstavuje nezávisle -H, -OH, C 1-C 3 perfluóralkyl,C 1 C 3 alkyl, Cz-Cs alkenyl, 03-06 alkinyl, -(C 1-C 3 alkylémm-(Cg-Cs cykloalkyl) alebo -(C 1-C 3 alkyIén)m-(3- až ô-členný heterocyklyl), R a R môžu prípadne tvorit kruh vybraný z 3- až 7-členného heterocyklylu a 5- až 7-členného heteroarylu, pričom uvedený kruh je prípadne ďalej substituovaný 1 až 2 skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho C 1-C 3 alkyl, C 1 C 3 perfluóralkyl, C 1-C 3 alkoxyskupinu, oxoskupinu, -(C 1-C 3 alkylémm-halogenid,-(C 1-C 3 alkylémm-CN, -(C 1-C 3 aIkyIén)m-OH, -(C 1-C 3 aIkyIén)m-NH 2, -(C 1 C 3 aIkylémm-(Cj-Cô monoalkylamino)skupinu a -(C 1-C 3 alkylémm-(CgCs dialkylamino)skupinu každéL nezávisle predstavuje dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru

MPK / Značky

MPK: A61K 31/437, C07D 487/04, A61P 35/00, C07D 519/00

Značky: inhibitory, pyrolopyrazoly, kinázy, účinné

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/134-e10089-pyrolopyrazoly-ucinne-inhibitory-kinazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pyrolopyrazoly, účinné inhibítory kinázy</a>

Podobne patenty