Fluórované deriváty 3-hydroxypyridín-4-ónov

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Opis Doterajší stav techniky0001 Výskyt in vivo toxicity železa v ľudskom tele možno rozdeliť do dvoch kategórií stavy vyvolané nadbytkom železa a stavy iné ako vyvolané nadbytkom železa. Stavy s nadbytkom železa sú bežné u pacientov s talasémiou prostredníctvom chronických transfúzií krvi a u pacientov s dedičnou hemochromatózou. Stavy nevyvolané nadbytkom železa zahrňujú kardiotoxicitu sprostredkovanú antracyklínom, vírusové infekcie, neurodegeneratívne choroby, fotoindukované poškodenia a proliferatívne stavy. Potenciálne využitie chelátorov železa pri liečení mnohých chorôb bolo zhrnuté v review Tam et al.,Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 983-995 a Hider et al., BioMetaIs, 2007,20, 639-654.0002 V súčasnej dobe existuje niekolko chelátorov železa, ktoré sú na trhu ako liečivá. Príklady týchto liečiv zahrňujú deferiprón (FerriproxTM), ICL 670(DesferalTM). Avšak, iba dve z týchto zlúčenín, totiž deferiprón a ICL 670, sú perorálne aktívne pri odstraňovaní železa pri chorobách vyvolaných jeho nadbytkom.0003 Pri dizajne 3-hydroxypyridín-4-ónu, ktorý by viedol k zvýšenej mozgovej expozícii, je jeden z prístupov zvýšenie Iipoñlicity chelátora prostredníctvom zavedenia trifluóretylovejskupiny do C 2 alebo C 5 alebo C 6 polohy 3-hydroxypyridín-4-ónu (US 20080242706). Tento vynález je čiastočne založený na zlúčeninách s trifluóretylovou skupinou v polohe N 1 alebo 2 difluóretylovou skupinou v C 2 polohe skeletu 3-hydroxypyridín-4-ónu. Využitie substituentov s nízkou molekulovou hmotnosťou je tiež zvažované pri dizajne nových bidentátnych 3-hydroxypyridín-4-ónových ligandov (L). Komplex ML vzniká komplexáciou s kovom (M), napríklad FeL 3.0004 Je známe, že amíny vykazujú výhodné interakcie s prevažne negatívne nabitými hlavovými skupinami fosfolipidov na krvnej mozgovej bariére. Všeobecne, bázy penetrujú lepšie do centrálneho nervového systému(CNS) (Kapitola 10, Blood Brain Barrier in Drug-Like Properties Concepts,Structure Design and Methods, od Edward H. Kerns a Li Di, Academic Press,Elsevier 2008). Tu bola navrhnutá a syntetizovaná séria aminoderivátov s trifluóretylom v C 2 alebo N 1 alebo C 5 alebo C 6 polohách skeletu 3 hydroxypyridín-4-ónu. Vybrané príklady týchto zlúčenín sú 2-1-(dimetyIamino)2,2,2-trifluóretyl-3-hydroxy-1-metylpyridin-4(1 l-ł)-ón (Apo 7041), 5-1-(dimetyIamino)-2,2,2-trifluóretyl-3-hydroxy-1,2-dimetylpyridín-4(1 H)-ón (Apo 7053) a 6(dimetylamino)metyl-3-hydroxy-1-metyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)pyridin-4(1 H)-ón0005 Tento vynález je založený čiastočne na náhodnom objave, že amínové deriváty ako je 2-1-(dimetylamino)-2,2,2-trifluóretylj-3-hydroxy-1 metylpyridín-4(1 H)-ón (Apo 7041) sú menej úspešné než deferiprón pri prekonávaní krvnej mozgovej bariéry v testoch krvnej mozgovej bariéry s kazetovým dávkovaním na krysách. Fyzikálno-chemické štúdie potvrdili, že Apo 7041 (pKa 3.51) je menej bázický než normálne alifatické amíny. Niektoré vybrané amínové deriváty podľa tohto vynálezu sú slabé bázy a majú hodnoty pKa v rozsahu 3,5 až 6,0.0006 Slabé bázy podľa tohto vynálezu sú lipoñlné a môžu tiež vykazovať schopnosť akumulovať sa v kyslých oddieloch biologických systémov. Okrem toho, kovové cheláty zlúčenín podla tohto vynálezu môžu mať rôznu schopnosť stability pri významne nižších hodnotách pH, než kovové cheláty deferiprónu. Zlúčeniny podla tohto vynálezu môžu byť užitočné v biologických podmienkach ako je napríklad liečenie rakoviny. zápalové ochorenia pľúc a ochorenia obličiek, kde terapia vyžaduje slabú bázu, ktorá sa akumuluje v kyslom oddiele a pohlcuje volné železo za slabo kyslých podmienok za vzniku stabilných železitých chelátov, čo vedie k odstraňovaniu železa.bázickým amínom s hodnotou pKa 6,0 majú iné vlastnosti ako slabé bázické amíny ako napríklad Apo 7041. Príkladom môže byť napríklad 2(dimetylamino)metyl-3-hydroxy-1-(2,2,2-trifIuóretyl)pyridín-4(1 H)-ón (Apo 7067,pKa 6,1). Apo 7067 je viac lipoñlný než deferiprón a ľahko penetruje cez krvnú mozgovú bariéru pri štúdiách krvnej mozgovej bariéry na krysách s kazetovým0008 Neamínové fluórované deriváty 3-hydroxypyridín-4-ónov podľa tohto vynálezu sú všeobecne Iipofllnejšie než deferiprón a môžu sa akumulovať v oblasti mozgu. Príklady týchto zlúčenín sú 3-hydroxy-2-metyl-1-(2,2,2 trifIuóretyI)pyridín-4(1 H)-ón (Apo 6995), 3-hydroxy-2-(hydroxymetyl)-1-(2,2,2 trifluóretyI)pyridín-4(1 H)-ón (Apo 7064), 2-(2,2-difluóretyl)-3-hydroxy-1-metylpyridín-4(1 I-ł)-ón (Apo 7080) a 2-(2,2-difluór-1-hydroxyetyl)-3-hydroxy-1 metylpyridín-4(1 ŕ-I)-ón (Apo 7078). zlúčeniny ako je Apo 6995 môžu byť užitočné ako nízko-molekulárne chelátory železa pre akumuláciu v mozgu. Jedno z možných použití je liečenie Friedreichovej ataxie, pri ktorej je miesto odstraňovania železa alebo jeho redistribúcia v mozgu.0009 V príklade uskutočnenia tohto vynálezu je poskytnutá zlúčenina vzorca Iao je H, C 1 C 4 alkyl, halogén alebo CH(R°)CF 3 n je 1, 2 alebo 3 R a R 2 sú bud (a) dve nezávislé skupiny alebo (b) spoločne tvoria jedinú kruhovú skupinu R 1 a R 2, kde nezávislé skupiny sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej H,C 1-C 4 alkyl, Cg-Cs cykloalkyl, aIyI a propargyl R 1 a R 2, pokiaľ spoločne tvoria jedinú kruhovú skupinu, sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej piperazinyl, N-(C 1 c., alkyl)-substituovaný piperazinyl, morfolinyl a piperidinyl R 3 je H alebo F R 4 a R 7 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej H, OH, NRR 2, imidazolyl,1-2-4-triazolyl, piperazinyl, N-C 1-C 4 alkylpiperazinyl, N-benzylpiperazinyl,N-fenylpiperazinyl, 2-pyridylpiperazinyl a -A-NH-Rm a ked R 4 alebo R 7 je imidazolyl, 1-2-4-triazolyl, piperazinyl, N-C 1-C 4 alkylpiperazinyl,N-benzylpiperazinyl, N-fenylpiperazinyl, 2-pyridylpiperazinyl alebo -A-NH-Rm,pripájací bod R 4 alebo R 7 ku skupine CH v e je N atóm z R 4 alebo R 7 R 5 je C 1-C 4 alkyI R 6 je H alebo OH R 8 je vybraný zo skupiny zahrňujúcej NR 1 R 2,imidazolyl, 1-2-4-triazolyl, piperazinyl, N-C 1-C 4 alkylpiperazinyl,N-benzylpiperazinyl, N-fenylpiperazinyl, 2-pyridylpiperazinyl a -A-NH-Rw a keď R 8 je imidazolyl, 1-2-4-triazoIyI, piperazínyl, N-C 1-C 4 alkylpiperazinyl, Nbenzylplperazinyl, N-fenylpiperazinyl, 2-pyridylpiperazinyl alebo -A-NH-R° bod pripojenia R 3 ku skupine CH v G je N atóm z R 5 R 9 a R 1 ° sú nezávisle H alebo C 1-C 4 alkyI A je -NH-(CHg),-CO- alebo zvyšok alfa aminokyseliny m je 1, 2 alebo 3 a za predpokladu, že aspoň jeden z G 1, G 2, G 3 a G zahrňuje aspoň jednu fluórovú skupinu keď G 1 je CH(R 4)CF 3 a R 4 je H alebo OH, potom bud (i) G 3 je CH 2 NR 1 R 2, CHg-A-OH, CH 2-A-NHR 9 alebo (ii) G 4 je halogén alebo CH(NR 1 R 2)CF 3 a ked G 3 je CH(R°)CF 3, potom G 1 je CH 2 NRR 2, CH(R 4)CF 3,CH(R 7)CF 2 H, NR 1 R 2 alebo0010 V ilustračnom uskutočnení tohto vynálezu je poskytnutá tu opísaná zlúčenina na použitie pri liečení zdravotných stavov spojených s toxickou koncentráciou železa. Použitie môže byť tiež na prípravu liekov. Zdravotné stavy spojené s toxickou koncentráciou železa môžu byť vybrané zo skupiny zahrňujúcej rakovinu, plúcne choroby, progresívne ochorenia obličiek a

MPK / Značky

MPK: A61P 25/28, C07D 213/74, A61P 11/00, C07D 401/06, A61K 31/4422, C07D 213/69, A61P 35/00, A61P 13/12

Značky: fluorované, 3-hydroxypyridín-4-ónov, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/132-e17423-fluorovane-derivaty-3-hydroxypyridin-4-onov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Fluórované deriváty 3-hydroxypyridín-4-ónov</a>

Podobne patenty