Inhibítory kinázy MAPK/ERK

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález sa týka zlúčenín, ktoré sa môžu použiť na inhibíciu mitogćnom aktivovaných proteínkináz (známych tiež ako MEK a MAPK/ERK kinázy), ako sú mitogénom aktivovaná proteínkináza kináza 1 (známa tiež ako MAPKKI, MAPK/ERK kináza l a MEK 1) a mitogénom aktivovaná proteínkináza kináza 2 (známa tiež ako MAPKK 2, MAPK/ERK kináza 2 a MEK 2) ako aj kompozícii látok, súprav a výrobkov, obsahujúcich tieto zlúčeniny. Vynález sa tiež týka zlúčenín podľa predloženého vynálezu na použitie v terapeutických spôsoboch. Okrem toho sú v ňom opísané spôsoby prípravy zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ako ajmedziprodukty, použiteľné pri týchto prípravách. DOTERAJŠÍ STAV TECHNIKY0002 Signálne dráhy mitogćnom aktivovaných proteínkináz (MAPK signálne dráhy) sa zúčastnia bunkových udalostí, ako je rast, diferencíácia a reakcie na stres (J. Biol. Chem. (1993) 268, 14553-14556). Doteraz sa identifikovali štyri paralelné MAPK dráhy ERK 1/ERK 2, JNK,p 38 a ERK 5. Tieto dráhy sú lineárnymí kinázovými kaskádami, V ktorých MAPKKK fosforyluje a aktivuje MAPKK a MAPKK fosforyluje a aktivuje MAPK. Doteraz sa identifikovalo sedem MAPKK homológov (MEK 1, MEK 2, MKK 3, MKK 4/SEK, MEKS, MKK 6 a MKK 7) a štyri rodiny MAPK (ERKl/Z, JNK, p 38 a ERKS). Aktivácia týchto dráh reguluje aktivitu mnohých substrátov fosforyláciou. Tieto substráty zahŕňajú transkripčné faktory, ako sú TCF, c-myc,ATF 2 a zložky AP-l, fos a Jun zložky povrchu buniek EGF-R cytosólové zložky, zahŕňajú PHAS-I, p 90 k, CPLA a c-Raf-l a cytoskeletálne zložky, ako sú tau a MAP 2. MAPK signálne kaskády sa zúčastnia riadenia bunkových pochodov vrátane proliferácie, diferenciácie, apoptózy a reakcií na stres.0003 Zo známych MAPK signálnych dráh sprostredkováva dráha RAF-MEK-ERK proliferatívnu a antíapoptotickú signalizáciu od rastových faktorov a onkogénnych faktorov, ako sú Ras a Raf mutantové fenotypy, ktoré podporujú rast nádorov, progresiu a metastáza. V dôsledku svojej ústrednej úlohy pri sprostredkovaní prenosu rast vyvolávajúcich signálov z početných receptorov rastových faktorov, dráha RAF-MEK-ERK poskytuje molekulárne ciele s potenciálne širokými terapeutickými aplikáciami, napríklad pri rakovinových a- 2 0004 MEK zaujíma strategickú polohu V smeru dráhy RAF-MEK-ERK tým, že katalyzuje fosforyláciu ich MAPK substrátov ERK 1 a ERK 2 (Anderson a spol. Requirement for integration of signals from two distinct fosforylation pathways for activation of MAP kinase,Nature 1990, sv.343, str. 651-653). V dráhe ERK sa zhoduje MAPKK s MEK (MAP kináza ERK kináza) a MAPK sa zhoduje s ERK (Extracellular Regulated Kinase). Pre MEK sa neidentiñkovali žiadne iné substráty ako ERK 1 a ERK 2 (Seger a spol. Purification and characterization of mitogen-activated protein kinase activator(s) from epidermal growth factorstimulated A 431 cells. J. Biol. Chem., 1992, sv. 267, str. 14373-14381). Táto prísna selektivita,spolu s jedinečnou schopnosťou pôsobiť ako kináza s dvojitou špecifitou, je konzistentná s ústrednou úlohou MEK pri integrácii signálov do dráhy MAPK. MEK javí tiež silnú asociáciu s MAP-kinázou predtým, ako ju fosforyluje, čo naznačuje, že fosforylácia kinázy MAP-kinázou MEK môže vyžadovať predchádzajúcu silnú interakciu medzi týmito dvomi proteínami. Táto požiadavka spolu s neobyčajnou špeciñcitou MEK naznačuje, že mechanizmus jej akcie sa môže dostatočne líšiť od iných proteínkináz a že sa môžu nájsť selektívne inhibítory MEK, ktoré by možno pôsobili alosteríckými mechanizmami skôr ako cez obvyklú blokádu väzbového miesta ATP.0005 Konštitutívna aktivácia kináz MAPK sa pozorovala vo viac ako 30 primámych nádorových buniek vrátane bunkových línií, odvodených z hrubého čreva, pľúc, prsníka,pankreasu, vaječníkov a obličiek (Hoshino a spol. Constitutive activation of the 4 l-/43-kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human tumors. Oncogene, 1999, sv. 18,str.813-822). Vyššie koncentrácie aktívnej MAPK/ERK (pMAPK/pERK) sa našli v nádorovom tkanive v porovnaní s normálnym susedným tkanivom (Sivaraman a spol. Hyperexpression of mitogen-activated protein kinase in human breast cancer, J. Clin. Invest., 1997, sv. 99, str. 1478-1483).0006 Existuje stále potreba nájsť nové terapeutícke činidlá na terapiu ľudských ochorení. Kinázy MAPK/ERK, obzvlášť MEKl a MEK 2, ale nielen oni, sú obzvlášť atraktívnymi cieľmi na nájdenie nových liečivých látok, pretože hrajú dôležitú úlohu pri rakovinových hyperproliferativnych ochoreniach (napríklad rakovine mozgu, pľúc, dlaždicových buniek,močového mechúra, žalúdka, pankreasu, prsníka, hlavy, krku, močových ciest, obličiek,vaječníkov, prostaty, kolorektálnej rakovine, rakovine prostaty, hrubého čreva, epiderme,exofágu, semenníkov, gynekologickej rakovine alebo rakovine štítnej žľ nekancerogénnych hyperproliferatívnych ochoreniach (napríklad benígnej hyperplázii kože (lupienky), restenóze a benígnej hypertroñi prostaty (BPH pankreatitíde chorobách obličiek bolesti prevenciiimplantácie blastocytmi pri terapii ochorení súvisiacich s vaskulogenézou alebo angiogenézou(ako sú napríklad angiogenéza nádorov, akútne a chronické zápalové ochorenia, ako napríklad reurnatoidná artritida, ateroskleróza, zápalové ochorenie čriev, kožné ochorenie ako je lupienka,ekzém a sklerodermia, diabetes, diabetická retinopatia, retinopatia nedonosených, vekom spôsobená degenerácia makule, hemangióm, glióm, melanóm, Kaposiho sarkóm a rakovina vaječníkov, prsníka, pľúc, pankreasu, prostaty, hrubého čreva a kože) astme chemotaxii neutroñlov septickom šoku ochoreniach sprostredkovaných T-bunkami, kde by bolo žiaduce potlačenie imunity (napríklad prevencia odmietnutia štepu, reakcia štepu proti hostiteľoví, lupus erythematosus, skleróza multiplex a reumatoidná artritída) stavoch, kde príliv neutroñlov vyvoláva deštrukciu tkaniva (napríklad reperfúzne poranenie pri infarkte myokardu a mŕtvíca a zápalová artritída) ateroskleróze inhibícii odpovede keratínocytov na koktaíly rastových faktorov, chronickom obštrukčnom ochorení pľúc (COPD) a pri iných ochoreniach.Spis EP-A-1894932 opisuje deriváty 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2 H-pyrido-2,3 dpyrimidínu a ich použitie pri terapii rakoviny.0007 Predložený vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú aktívne pri inhibícii MAPK/ERK kináz. Predložený vynález tiež poskytuje kompozície, výrobky a súpravy, obsahujúce tieto zlúčeniny,ako aj zlúčeniny podľa predloženého vynálezu na použitie pri liečebných spôsoboch. Sú V ňom opisané spôsoby prípravy zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ako aj medziprodukty,použiteľné pri týchto prípravách.0008 V jednom z uskutočnení je poskytnutá farmaceutické kompozícia, ktorá ako účinnú zložku obsahuje inhibítor MEK podľa predloženého vynálezu. Fannaceutické kompozície podľa vynálezu môžu prípadne obsahovať 0,001 - 100 jedného alebo viacerých inhibítorov podľa tohto vynálezu. Tieto farmaceutické kompozície sa môžu podávať alebo ko-podávať celým radom spôsobov, napríklad perorálne, parenterálne, intraperitoneálne, intravenózne,intraarteriáme, transderrnálne, sublingválne, intramuskuláme, rektálne, transbukálne,intranazálne, lipozomálne, inhalačne, vaginálne, intraokuláme, lokálne (napríklad katétrom alebo stentom), subkutánne, íntraadipózne, intraartikuláme alebo intratekálne. Kompozícia sa tiež môže podávať alebo ko-podávať vo formách pre riadené uvoľňovanie.0009 Predložený vynález je tiež zameraný na súpravy a iné výrobky na terapiu chorobných stavov, súvisiacich s MEK.0010 V jednom z uskutočnení je poskytnutá súprava, ktorá zahŕňa kompozíciu, obsahujúcu aspoň jeden inhibítor MEK podľa predloženého vynálezu v kombinácií s pokynmi. Tieto pokynymôžu uvádzať chorobný stav, pre ktorý sa má kompozícia podávať, informácie o uchovaní,- 4 informácie o dávkovaní a/alebo pokyny, týkajúce sa ako kompozíciu podávať. Súprava môže tiež obsahovať obalové materiály. Obalový materiál môže zahŕňať kontajner na uchovávanie kompozície. Súprava môže prípadne obsahovat aj ďalšie zložky, ako sú injekčné striekačky na podávanie kompozície. Súprava môže obsahovať kompozíciu vo forme jednej dávky alebo viacerých dávok.0011 V inom uskutočnení je poskytnutý prípravok, ktorý obsahuje kompozíciu, obsahujúcu aspoň jeden inhibítor MEK podľa predloženého vynálezu v kombinácii s obalovými materiálmi. Obalový materiál môže obsahovať kontajner na uchovanie kompozície. Tento kontajner môže prípadne obsahovať označenie, ktoré uvádza chorobný stav, pre ktorý je kompozícia podávaná,infomiácie o uchovaní, informácie o dávkovaní a/alebo pokyny, ako kompozíciu podávať. Súprava môže tiež prípadne obsahovať ďalšie príslušenstvo, ako sú ínjekčné striekačky na podávanie kompozície. Súprava môže obsahovať kompozíciu vo forme jednej dávky alebo viacerých dávok.0012 Sú tiež opísané spôsoby prípravy zlúčenín, kompozícii a súprav podľa predloženého vynálezu. Tak napríklad je tu opísaných niekoľko syntetických schém syntézy zlúčenín podľa predloženého vynálezu.0013 Tiež sú poskytnuté zlúčeniny, kompozície, súpravy a výrobky podľa predloženého vynálezu na použitie pri liečebných spôsoboch.0014 Zlúčeniny, kompozície, súpravy a výrobky sa používajú na inhibíciu aktivity MEK a/alebo ERK. Zlúčeniny, kompozície, súpravy a výrobky sa môžu použiť obzvlášť na inhibíciu aktivity MEKl. Okrem toho zlúčeniny, kompozície, súpravy a výrobky sa môžu použiť na inhibíciu aktivity MEK 2. Ďalej je možné použiť zlúčeniny, kompozície, súpravy a výrobky na inhibíciu aktivity ERK 1. Zlúčeniny, kompozície, súpravy a výrobky sa môžu tiež použiť na inhibíciu aktivity ERK 2.0015 Zlúčeniny, kompozície, súpravy a výrobky sa používajú na terapiu chorobného stavu, pri ktorom aktivita MEK a/alebo ERK prispieva k patológii a/alebo symptomatológií chorobného stavu.0016 Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa podáva jedincovi, u ktorého sa aktivita MEK a/alebo ERK zmení, výhodne zníži.0017 Pri všetkých vyššie uvedených uskutočneniach sa rozumie, že predložený vynález zahŕňa všetky farmaceuticky prijateľné ionizované formy (napríklad soli) a solváty (napríklad hydráty) zlúčenín bez ohľadu na to, či takéto ionizované formy a solváty sú špecifikované, pretože podávanie farmaceutických činídiel v ionizovanej alebo solvatovanej forme je v odbore dobreznáme. Tiež sa rozumie, že ak nie je špecifikované konkrétna stereochémia, názov zlúčeniny

MPK / Značky

MPK: A61P 35/00, C07D 471/04, A61K 31/4375

Značky: kinázy, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/132-e14472-inhibitory-kinazy-mapk-erk.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Inhibítory kinázy MAPK/ERK</a>

Podobne patenty