Spôsob prípravy derivátov N-izobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-fenylbutyl)-p- nitrobenzénsulfonylamidu

Číslo patentu: E 9085

Dátum: 25.04.2008

Autori: Zinser Hartmut Burghard, Hölzle Peter Hermann

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka spôsobov prípravy derivátov N-izobutyl-N-(2-hydroxy-3-aminoDeriváty N-izobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-fenylbutyl)-p-nitrobenzénsulfonylamidu aobzvlášť 3 N-chránene deriváty, ako je terc-butyloxykarbonylový derivát sú dôležitými medziproduktami pri syntéze inhibítorov retrovímsových proteáz, ako sú napríklad tie,opísané vo W 0 99/65870, W 0 99/67254, W 0 99/67417, WO 00/47551, W 0 00/76961, W 0 05/063770 a EP 0 715 618. Jedným takým inhibítorom proteázy, ktorý bol schválený V USA na klinické použitie pri liečbe retrovírusových infekcií na ľuďoch, a ktorý má skôr uvedenú štruktúrnu časť, je zlúčenina s USAN schváleným názvom darunavir s chemickým názvomN(3)-Chránené deriváty derivátov N-izobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-fenylbutyl)~p-nitrobenzénsulfonylamidu ďalej uvedeného vzorca I môžu byt pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (II) s p-nitrofenylsulfonylhalogenidom vzorca (III), ako je ukázane na ďalej uvedenejv ktorej PG predstavuje chrániacu skupinu a X predstavuje atóm halogénu.Príklady reakcie skôr uvedeného typu, medzi ktoré patrí reakcia sekundárneho amínu s derivátom fenylsulfonylhalogenidu sú opísané V EP 810209, EP 885 887 a W 0 01/46120. V týchto spisoch sa tieto reakcie obvykle uskutočňujú v systéme rozpúšťadíel, zahŕňajúcom aprotické rozpúšťadlo, ako je toluén, dichlórmetán alebo etyl-acetát. Okrem rozpúšťadla sa používa vychytávač (scavenger) kyselín, ako napríklad trietylamín. Pracovný postup na izoláciu zlúčeniny vzorca (I) obvykle zahŕňa krok premývania, po ktorom nasleduje odparenie rozpúšťadla anásledná kryštalizácia produktu. Hlavnou nevýhodou tohto postupu je, že požadovaný produkt vzorca (l), obzvlášť vprípade, ked PG je terc-butyloxykarbonylová skupina, má len malú rozpustnosť vo väčšine organických rozpúšťadiel. Aby bolo možné krok premývania uskutočniť, musí produkt zostať v roztoku. Voľba rozpúšťadiel je preto určená a) jeho vhodnosťou na použitie pri reakcii a b) potrebou aby bolo nemiešateľné s vodou, inak sa nemôže uskutočniť extrakcia. Avšak, pri použití skôr uvedených rozpúšťadiel podľa predchádzajúceho stavu techniky je nutné používať veľké objemy rozpúšťadla, aby sazabezpečilo rozpustenie produktu, čo je nevýhodne ako z ekonomických, tak aj z ekologic kých dôvodov.Oproti použitiu skôr uvedených rozpúšťadiel sme teraz našli postup, pri ktorom sa reakcia uskutočňuje V určitých rozpúšťadlách, ktore poskytujú významne výhody v porovnaní s predchádzajúcimi rozpúšťadlami. Zistili sme teda, že používanie určitých s vodou miešateľných rozpúšťadiel umožňuje, aby sa produkt vzorca (I) ľahko izoloval v dobrom výťažku a čistote bez použitia nadmerných množstiev rozpúšťadla vyžadovaných pri predošlých spôsoboch. Najmä použitie sekundámeho alebo terciárneho alkoholu ako rozpúšťadla v skôr uvedenejreakcii poskytuje významne výhody, podrobnejšie opísane ďalej.Podľa predloženého vynálezu preto poskytujeme spôsob prípravy derivátov N-izobutyl-N-(2-hydroxy-3 ~amino-4-fenylbutyl)-p-nitrobenzénsulfonylamidu vzorca (I), ktorý zahŕňa reakciuzlúčeniny vzorca (Il) so zlúčeninou vzorca (III) v rozpúšťadle zahŕňajúcom sekundámy aleboN 02 N 02 PG til NH - PG Sćo H OH N N/ Ov ktorom PG je chrániaca skupina a X je atóm halogénu.V 0 výhodnej forme skôr uvedeného spôsobu podľa vynálezu je chrániacou skupinou PG výhodne alkylová-, arylová- alebo arylalkyl-oxykarbonylová skupina, pričom je výhodná CMalkylová skupina, zvlášť potom terc-butyloxykarbonylová skupina. Atómom halogénu Xje výhodne atóm chlóru.Sekundárnym alebo terciárnym alkoholom je výhodne C 14 alkohol, napríklad C 3.5 alkanol, ako je napríklad 2-butanol, 2,2-dimetyl-l-propanol (neopentylalkohol) alebo 2-metyl-2-butanol(terc-amylalkohol), ale predovšetkým propanol, izopropanol sú zvlášť výhodné. Alternatívneje možné výhodne použiť terc-butanol.Reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti vychytávača (scavengera) kyselín, ako sú terciárne amínové zásady, pričom trietylamín je obzvlášť výhodný. Medzi iné vhodné zásady patrí N-metylmorfolín a diizopropyletylamín (Hunigova zásada), a tiež anorganické zásady, napríklad fosforečnanová zásada, ako napríklad hydrogénfosforečnan sodný. Reakcia sa všeobecne uskutočňuje pri zvýšenej teplote napr. 40 až 80 °C, najmä 50 až 70 °C.Použitím sekundárneho alebo terciámeho alkoholu ako reakčného rozpúšťadla, požadovaný produkt vzorca (l) kryštalizuje z roztoku, čo ho umožňuje ľahko oddeliť z reakčnej zmesi. K reakčnej zmesi sa zvyčajne následne pridáva voda, aby sa vytvorila suspenzia s organickým reakčným rozpúšťadlom, aby sa odstránili vo vode rozpustné vedľajšie produkty reakcie alebo nečistoty, ako sú adičné soli vytvorené reakciou vychytávača kyselín a halogenídových zlúčenín vzorca (III). Vykryštalizovaný produkt sa môže potom odfiltrovať zo suspenzieorganická látka/voda prípadne prečistiť, napríklad premývaním zmesou voda/izopropanol.Aby sa získala zlúčenína vzorca (I) so stereochemickou konñguráciou (1 S,2 R), zodpovedajú ca skôr uvedenému darunaviru, poskytujeme nasledujúcu výhodnú formu vynálezu, ktorázahŕňa reakciu zlúčenin vzorca II so zlúčeninou vzorca III v roz úšťadle zahŕňaúcom P Jsekundárny alebo terciárny alkohol, poskytujúcu zlúčeninu vzorca (P)Vo zvlášť výhodnej forme vynálezu poskytujeme spôsob prípravy derivátu N-izobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-fenylbutyl)-p-nitrobenzénsulfonylamidu vzorca (I), ktorý zahŕňa reak ciu zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III) v rozpúšťadle zahŕňajúcom sekundámyVýsledný produkt vzorca (I) je možné získať vo vysokom výťažku, napríklad aspoň 90, a s veľmi vysokou čistotou, napríklad aspoň 99.Termín alkyl sa samostatne, alebo v kombinácii s iným termínom vzťahuje, pokiaľ nie je stanovené inak, k nasýteným alifatickým uhľovodíkovým zvyškom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo v prípade, že sú prítomné najmenej tri uhlíkové atómy, k cyklickým nasýteným alifatickým uhľovodíkovým zvyškom obsahujúcim l až lO atómov uhlíka, výhodne 1 až 8 atómov uhlíka, výhodnejšie l až 6 atómov uhlíka, alebo dokonca ešte výhodnejšie laž 4 atómy uhlíka. Príklady takých zvyškov zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, metyl, etyl, n

MPK / Značky

MPK: C07C 311/18, C07C 303/38

Značky: derivátov, přípravy, n-izobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-fenylbutyl)-p, spôsob, nitrobenzénsulfonylamidu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-e9085-sposob-pripravy-derivatov-n-izobutyl-n-2-hydroxy-3-amino-4-fenylbutyl-p-nitrobenzensulfonylamidu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy derivátov N-izobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-fenylbutyl)-p- nitrobenzénsulfonylamidu</a>

Podobne patenty