Použitie benzoylového derivátu 3-aminokarbazolu na liečenie poruchy spojenej s tvorbou prostaglandínu E2 (PGE2)

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Použitie benzoylového derivátu 3-aminokarbazolu na liečenie poruchy spojenej sVynález sa týka použitia benzoylového derivátu 3-aminokarbazolu opísaného v tabuľke l na výrobu liečiva užitočného pri liečení porúch spojených s tvorbou prostaglandinu E 2 (PGE 2), ako sú napríklad zápalové procesy uvedené v nárokoch, bolesť, horúčka, nádory, Alzheimerova choroba a ateroskleróza.Záujem o prostaglandíny E (PGE 2) vzbudzuje ich úloha bioregulátora, ktorú majú spolu s inými prostanoidmi, ktoré sa tvoria V rámci metabolickej dráhy kyselinyAko je známe, prostanoidy predstavujú triedu zlúčenín, do ktorej spadajú prostaglandíny, tromboxány a prostacyklíny. Prostanoidy sú lípidové mediátory, ktoré pôsobia ako lokálne hormóny na bunkách, ktoré susedia s miestom ich uvoľňovania. Prostanoidy sú tvorené predovšetkým z kyseliny arachidónovej oxidáciou enzýmom aktivovaným cykloxygenázou. Cykloxygenazy (prostaglandín G/H syntázy) katalyzujú postupnú tvorbu PGG a PGH z kyseliny arachidónovej. PGH je následne špecífickými enzýmami prevádzaný na rôzne prostanoidy. Týmto spôsobom sa tvoria prostaglandíny D 2S výnimkou ejakulátu sa prostanoidy nikde neakumulujú. Sú syntetizované a uvoľňované do extracelulárneho priestoru po rôznych stimuloch (zápalových,imunologických, hormálnych stimuloch, pôsobenia ultrañalového svetla, nádorových činidiel a tiež mechanického dráždenia) a potom sa dostávajú do plazmy, moču a iných biologickýchProstanoidy hrajú dôležitú úlohu v mechanizme obrannej funkcie orgánov a celistvosti organizmu. To dokladá ich cytoprotektívna funkcia V gastrointestinálnom trakte, ich regulácia funkcie obličiek a mikrocirkulácia, ich regulácia agregácie doštičiek a koagulácia krvi, ichpodiel na diferenciácii imunitných buniek a hojenie rán a na kostnom metabolizme a ovulácii.Najmä je nutne zdôrazniť účinok PGIZ, ktorý je nevyhnutný pri udržiavaní vaskulámeho tónu a prevencii tromboembólie a aterosklerózy na úrovni endotelu, a antiproliferačný účinok PGD 2, ktorého metabolit, 15 d-PGJ 2, je schopný uplatňovať protizápalové účinky prostredníctvom aktivácie jadrových receptorov PPARy (receptora gamma aktivovaného peroxizómovým proliferátorom) (Inoue et al., Feedback control of cyclooxygenase-2 expression through PPARgamma, J. Biol. Chem. 2000, 275 (36) 2802828032).Prostanoidy sú teda bíoregulátormi, ale tiež dôležitými mediátormi zápalu a inýchKonkrétne PGE sa hojne nachádzajú v miestach zápalov a sú zodpovedné za rôzne patologické aspekty akútneho a chronického zápalu, ako je opuch, tvorba erytému, zápalová bolesť, zápal kĺbov a horúčka. PGE sú v skutočnosti silnými prozápalovými činidlami a algogénmi. Protilátky proti PGEg majú protizápalovú účinnosť a živočíchovia postrádajúci receptory PGE vykazujú zníženú odozvu na zápalové stímuly (Portanova et al., Selective neutralization of prostaglandin E 2 blocks inñammation, hyperalgesia, and interleukin 6 production in vivo, J. Exp. Med. 1996, l 84(3)883 Ueno et al., Major roles ofprostanoid receptors IP and EP (3) in endotoxin-induced enhancement of pain perception, Biochem. Pharmacol. 2001 , 62(2) l 57-160) a absenciu febrilnej odozvy na pyrogénne stimuly(Ushikubi et al., Impaíred febrile response in mice lacking the prostaglandín E receptor subtype EP 3, Nature 1998,39528 l-284). Vzhľadom k ich inhibičnému účinku na cyklooxygenázy l a 2 (FitzGerald and Patrono, The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-Z, N. Engl. J. Med. 2001, 345(6)433-442) potláčajú nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID) a látky selektivne voči COX-Z, ktoré sa V súčasnosti používajú, symptómy spojené so zápalom tak, že neselektívne inhibujú produkciuV súčasnej dobe sú na trhu dostupné najmä liečivá selektívne voči COX-2, ktore majú v porovnaní s obvyklými nesteroidnými protizápalovými liečivamí (N SAID) zníženú gastrointestinálnu toxicitu. Tieto liečivá selektívne voči COX-2 však znižujú tvorbu vaskulámeho prostacyklínu (PGI 2, ktorý sa prevážne tvorí z COX-2), čím sa mení normálna rovnováha medzi protrombotickými a antithrombotickými eikosanoidmi v prospech protrombotických eikosanoidov (TXA 2, ktorý sa tvorí prevážne z COX-1)a zvyšuje sa riziko trombotických kardiovaskulárnych príhod (S. Malhotra, MD, DM N. Shañq, MD P. Pandhi,MD, Medscape General Medicine 6(1), 2004 D. Mukherjee a E.J. Topol, Cardiovascular risk and COX-2 inhibitors, Arthritis Res. Ther. 2003, 58-1 l-2002).Patentove prihlášky WO 01/07409 A 1 a W 0 02/096902 Al sa týkajú radu karbazolových derivátov, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorci s veľkým rozsahom a ktoré obsahujú bázickú skupinu 3-aminokarbazolu substituovanú v ktorejkoľvek polohe, vrátane atómu dusíka, jednou alebo viac alifativnými a/alebo aromatickými organickými skupinami alebo zvyškami. Podľa týchto dokumentov sú vyššie uvedené karbazolové deriváty schopné sa selektívne viazať k humármemu receptoru Y 5 a modulovať jeho aktivitu. Následkom toho sú tieto deriváty pravdepodobne užitočné pri potláčaní hladu a liečení metabolických porúch,ako obezity, bulímia nervosa, anorexia nervosa, spánkových porúch, závislosti od morfínu aTeraz sa s prekvapením zistilo, že určité benzolové deriváty 3-aminokarbazolu súschopné selektívne inhibovať produkciu prostaglandínu E 2 (PGEg).Užitočné zlúčeniny podľa vynálezu sú schopné znižovať tvorbu PGEg, a sú teda účinné u všetkých patologických stavov, u ktorých ako mediátor figuruje PGE (napríkladUžitočné zlúčeniny podľa vynálezu selektívne inhíbujú syntézu PGEg. Selektívna inhibícia PGEg je výhodná, pretože je pri nej inhibovaný silný mediátor zápalu, bolesti a horúčky, a tvorba iných prostanoidov, ktoré sú tvorené v kaskáde zahajovanej kyselinouobrany funkcií orgánov a integrity organizmu, čo sú typické aktivity ostatných prostanoidov, teda nie sú ovplyvnené.Podobne ako obvyklé nesteroidné protizápalové látky sú užitočné zlúčeniny podľa vynálezu protizápalové, antipyretické a analgetické, a sú teda účinné pri ochorení, ako sú zápal, bolesť, horúčka, reumatoidná artritís a artrotické choroby. Okrem toho, vzhľadom k tomu, že sú z literatúry známe účinky PGE na nádory, Alzheimerovu chorobu aaterosklerózu, najdú tieto zlúčeniny využite tiež pri prevencii a liečení týchto ochorení.Užitočné zlúčeniny podľa vynálezu predsa len majú v porovnaní s NSAID a liečivami selektívnymi voči COX-2, ktoré pri inhibícii cyklooxygenáz nerozlišujú medzi rôznymi prostanoidmi, menej vedľajších účinkov. Užitočné zlúčeniny podľa vynálezu majú konkrétnePodľa prvého aspektu sa teda vynález týka použitia zlúčeniny zvolenej zo súboru pozostávajúceho z benzoylových derivátov 3-aminokarbazolu opísaných v nasledujúcej tabuľke 1 pri výrobe liečiva na prevenciu alebo liečenie poruchy zvolenej zo súboru zahrnujúceho zápalové procesy opísane V nárokoch, bolesť, horúčku, nádory, AlzheimerovuOkrem toho sa vynálezu podľa druhého aspektu týka kompozícia na prevenciu alebo liečenie poruchy zvolenej zo súboru pozostávajúceho zo zápalových procesov uvedených v nárokoch, bolesti, horúčky, nádorov, Alzheimerovej choroby a aterosklerózy, pri ktorom sa jedincovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny zvolenej zo súboru zahrnujúcehoZápalové procesy, pri ktorých je možné dosiahnut prínosu na základe tohto vynálezu, e možné uviesť o uch, er tém, zá al kĺbov, reumatoidnú arthritis artrotické ochorenie. J P YAko typické príklady nádorov, pri ktorých je možné dosiahnut prínosu na základetohto vynálezu, je možné uviest kolorektálne a pľúcne karcinómy a adenokarcinómy.

MPK / Značky

MPK: A61P 9/10, A61K 31/404, A61P 25/16, A61P 25/28, A61P 29/00, A61P 19/02, A61P 35/00

Značky: derivátů, prostaglandinů, benzoylového, poruchy, liečenie, pge2, tvorbou, spojenej, 3-aminokarbazolu, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-e8022-pouzitie-benzoyloveho-derivatu-3-aminokarbazolu-na-liecenie-poruchy-spojenej-s-tvorbou-prostaglandinu-e2-pge2.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie benzoylového derivátu 3-aminokarbazolu na liečenie poruchy spojenej s tvorbou prostaglandínu E2 (PGE2)</a>

Podobne patenty