Farmaceutický prípravok obsahujúci simvastatín a ezetimib

Číslo patentu: E 7454

Dátum: 30.06.2006

Autori: Toporisic Rebeka, Kroselj Vesna, Kastelic Joze, Lakse Renata

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka oblasti farmaceutickej technológie a obzvlášť nových spôsobov dávkovania liekov obsahujúcich ako účinné zložky Simvastatín a ezetímib alebo ich farmaceutický prijateľné soli. Tieto farmaceutické prípravky sú charakterizované tým, že sa v nich nepoužívajú žiadne antíoxidanty a/alebo kontakt prípravkov skyslíkom je výrazne znížený ato potiahnutím prípravku alebo tým, že liek je v prostredi. ktoré má obsah kyslíka alebo vlhkosti v podstate zmzeny.0002 Vysoké hodnoty cholesterolu v krvi alebo v plazme alebo hypercholesterolémia predstavujú obraz bežného ochorenia predbežne vo vyspelých krajinách západnej pologule. Cholesterol môže spôsobovať tvrdnutie artérií, takže artérie sa zúžia a tok krvi k srdcu sa spomalí alebo dokonca zablokuje, čoho dôsledkom je, že prívod kyslíka k orgánom je obmedzený. Hypercholesterolémia implikuje aterosklerózu, srdcový záchvat a mozgovú porážku a je jednou z viacerých podmienok,ktoré môžu viest k ochoreniu koronárnych artérií, ktorý je hlavnou príčinou úmrtí v Spojených štátoch s prihliadnutím na približne 600 000 úmrtí za rok. Do rizikovej skupiny patria ľudia snadváhou, fajčiari, ľudia s nevhodnou stravou (napr. bohatou na nasýtené tuky), ľudia s nedostatkom pohybu a trpiaci stresom. Pre takýchto rizikových jednotlivcov ako aj tých, ktorým pri testoch zistili neprimerane vysoké hladiny plazmového cholesterolu sa navrhujú rôzne spôsoby liečby, napr. zmeny stravovania a návykov, viac telesného cvičenia atď. Bohužial takéto spôsoby liečenia sú ťažko vynútiteľné a preto existujú aj medicínske spôsoby liečenia, ktoré pôsobia na zníženie hladín plazmového cholesterolu.0003 Bežne používané zlúčeniny na liečenie alebo prevenciu vysokých hladín cholesterolu ujednotlivcov sú statíny, ako napríklad fluvastatín, simvastatín a Iovastatin. V rámci skupiny statinov prejavuje najmä simvastatín dobré výsledky pri liečení stavov charakterizovaných vysokými hladinami cholesterolu. Uvedená zlúčenina má nasledovný štruktúrny vzorec (I)zatiaľ čo spôsoby jeho prípravy sú uvedené napr. v EP 0 033 538, EP O 351 918 a EP 0 299 656. Simvastatín uplatňuje efekt znižovania cholesterolu inhibíciou konverzie 3-hydroxy-3 ~metylglutarylkoenzýmu A (HMG-CoA) na mevalonát, začiatočný krok v biosyntetickej ceste cholesterolu. Navyše, Simvastatín znižuje množstvo lipoproteínov s velmi nízkou hustotou (VLDL) a triglyceridov(TG) a zvyšuje lipoproteínový cholesterol svysokou hustotou (HDL-C), a môže teda pôsobiť proti chorobám ako ateroskleróza. Simvastatín sa vo svete predáva pod obchodným názvom ZOCOR®. Tabletky ZOCOR® obsahujú simvastatín, bezvodú laktózu, mikrokryštalickú celulózu (nosiče),preželatinova ný kukuričný škrob (dezintegrant), stearan horečnatý (lubrikant), butylovaný hydroxyanízol (BHA), monohydrát kyseliny citrónovej a kyselinu askorbovú (antioxidanty)0004 Navrhovalo sa použit aj iné zlúčeniny, ktoré majú odlišný spôsob pôsobenia na zníženie hladín cholesterolu v krvi. Takouto zlúčeninou je ezetimib, ktorý bol opísaný V EP 0 720 599 a identifikovaný štruktúrnym vzorcom (Il)-2 Mechanizmus absorpcie a inhibícia resorpcie cholesterolu ezetimibom zahŕňa zvýšené vylučovanie cholesterolu a jeho intestinálne tvorených metabolitov fekáliami. Dôsledkom tohto pôsobenia sú znížené hladiny cholesterolu v tele, zvýšená tvorba cholesterolu a znížená tvorba triglyceridov. Zvýšená tvorba cholesterolu spočiatku zaisťuje udržovanie hladín cholesterolu vobehu, hladín,ktoré časom klesajú s ďalším priebehom inhibície absorpcie a resorpcie cholesterolu. Celkový účinok pôsobenia lieku je zníženie hladín cholesterolu v obehu a v tkanivách tela. Na trhu v USA je známy pod obchodným menom ZETIA® . Polymorfné formy ezetimibu sú napríklad opísané v prihláške WO 2005/009955.0005 V snahe poskytnúť zdokonalený liek sa uvažovalo nad kombináciou produktov ako je napr. kombinácia ezetimibu asimvastatínu, ktorá sa predáva na trhu USA pod obchodným menom VYTORlN®. Komerčné dostupné tabletky VYTORINU® obsahujú ezetimib, simvastatín, monohydrát Iaktózy, mikrokryštalickú celulózu (nosiče), hydroxypropylmetylcelulózu (spojivo), kroskarrnelózu sodnú (dezintegrant), stearan horečnatý (lubrikant), butylovaný hydroxyanizol (BHA), monohydrát kyseliny citrónovej a propylgalát (antioxidanty). V súčasnosti sú komerčne dostupné kombinácie,z ktorých každá obsahuje 10 mg ezetimibu a 10, 20, 40 a 80 mg simvastatínu. Takéto kombinované liečivo sa prejavilo ako účinné pri liečení a/alebo prevencii aterosklerózy a stavov, ktoré s ňou suvisra.0006 Farmaceutický prípravok obsahujúci ezetimib a simvastatín je uvedený napríklad v prihláške W 0 2004/010993. Prípravok ďalej obsahuje stabilizujúce činídlá/antioxidačné činidlá, ako sú butylovaný hydroxyanizol (BHA), 2,6-di-terc-butyl-4-metyl-fenol (BHT), propylgalát, kyselina askorbová, kyselina citrónová, edetát dvojsodný a metylbisulfit vápenatý.0007 Aktívne látky zvyčajne podliehajú vplyvom okolitého prostredia, ako sú skladovanie, teplota vlhkosť, svetlo (napr. UV žiarenie) a plyny prítomné v prostredí, ako je kyslík alebo oxid uhličitý. významným faktorom je aj pH, čo znamená prítomnost látok, ktoré ovplyvňujú kyslosť alebo zásaditost prostredia (napr. kyseliny, zásady, soli, oxidy kovov) a reaktivitu okolitého prostredia alebo aktívnej látky (voľné radikály, ťažké kovy) atď. Taktiež excipienty obsiahnuté vo farmaceutických prípravkoch môžu byt zdrojmi nečistôt a/alebo oxidačných činidiel alebo kovov(napr. prítomnost nečistôt) a môžu byt zahrnuté do mobilných oxidačných foriem, ako sú peroxylové radikály, superoxid (atomárny kyslík) a hydroxylové radikály. To závisí od sily kyslíkovej väzby v excipientoch a či sú tam miesta s dobrými donormi elektrónov (napr. amíny). Peroxidové nečistoty sa často vyskytujú v polymérnych excipientoch a sú hlavným zdrojom oxidácie vo farmaceutických prípravkoch (Waterman, K.C., a kol., Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32).0008 V snahe zabrániť degradácii a/alebo iným nežíaducim chemickým reakciám, ako sú oxidačné reakcie, je inkorporácia stabilizátorov/antioxidantov zvyčajne nevyhnutná. Konkrétne,antioxidanty sa bežne používajú na stabilizáciu prípravkov obsahujúcich simvastatín a/alebo ezetimib. V tomto ohľade sa kvôli dobrým antioxidačným vlastnostiam uprednostňujú antioxidanty BHA a BHT. Použitie oboch zlúčenín, predsa len, zahŕňa závažný nedostatok. BHA sa vstrebáva cez kožu, uchováva sa v tkanivách v tele a dokázalo sa, že je škodlivé vo vyšších koncentráciách. BHT sa opisuje ako škodlivé po požití, inhalovaní alebo po vstrebaní cez kožu. Táto zlúčenina spôsobuje podráždenie očí a kože a dráždi sliznice a horný dýchací trakt. Opísané účinky sa môžu menit od mierneho podráždenía po ťažkú deštrukciu tkanív. Aj ked bežné hladiny spotreby BHA sa nezdajú byt škodlivé, vyžaduje sa ďalší výskum, aby sa stanovili bezpečné hladiny expozície0009 Okrem hore uvedených nedostatkov takéto konzervačné zlúčeniny môžu tiež viest k tvorbe degradačných produktov, ktoré môžu v ďalšom reagovat saktívnymi látkami, ktoré boli pridané v prvom rade preto, aby konzervovali. Uvedené produkty degradácie pôsobia ako reakčné miesta,ktoré spúšťajú degradačné reakcie aktívnej látky vo farmaceutickej dávkovej forme.0010 Je preto mimoriadne potrebné poskytnúť chemicky stabilné farmaceutické prípravky na liečbu aterosklerózy a stavov, ktoré s ňou súvisia alebo na zníženie hladín plazmového cholesterolu, ktoré nevykazujú hore uvedené nedostatky zmieňovaných prípravkov.0011 Hore uvedený problém sa rieši poskytnutím farmaceutického prípravku obsahujúceho simvastatín a ezetimib, ktorý v prvom uskutočnení neobsahuje žiadne antioxidanty, kým podľa druhého uskutočnenia je kontakt prípravkov s kyslíkom výrazne znížený, a to potiahnutím prípravku alebo tým, že sa zabezpečí, aby bol liek v prostredí s podstatne zníženým obsahom kyslíka alebovlhkosti. 0012 Zistilo sa, že takéto prípravky preukazujú stabilitu pri skladovaní, ktorá je dokoncaprekvapujúco zlepšená v porovnaní sfarmaceutickým prípravkom obsahujúcim doteraz používanéantioxidanty BHA a BHT. Prezentovaný farmaceutický prípravok poskytuje vysokú kvalitu konečného produktu s požadovanou stabilitou pri skladovaní.0013 Bez toho, aby sme boli viazaní akoukolyek teóriu sa teraz predpokladá, že zvýšená stabilita prezentovaného farmaceutického prípravku je práve výsledkom vynechania zlúčeniny (zlúčenín) s antioxidačným - stabilizujúcim účinkom, ktorá uplatňuje svoju konzervačnú aktivitu tým, že zachytáva prenikajúci kyslík, zatiaľ čo zároveň rozkladá neznáme produkty degradácie, ktoré môžu v ďalšom reagovať s chemicky reaktívnymi skupinami aktívnych zložiek simvastatin a ezetimib, čo znova vedie k ich čiastočnej ínaktivácii alebo ktvorbe zdraviu škodlivých produktov. Zdá sa, že produkty degradácie uvedených antioxidantov majú katalytické účinky na ďalšiu degradáciu/rozklad dvoch aktívnych zlúčenín, pretože dokonca stopy uvedených produktov (degradácie) vedú k postupnej degradačnej/dekompozičnej reakcii.0014 Dalej sa predpokladá, že najmä BHA a BHT, ale aj iné antioxidanty ako kyselina citrónová alebo kyselina askorbová môžu spôsobovať zrýchlenú degradáciu aktívnych zlúčenín vo vlhkom prostredí alebo solvatované fomiy kyslou/alkalickou hydrolýzou príslušných esterových a Iaktónových funkčných skupin simvastatínu a laktámovej funkcie ezetimibu alebo kyslou/alkalickou indukovanou elimináciou hydroxyalkylovej skupiny, ktorá je tu obsiahnuté.0015 Podľa pNého uskutočnenia sa tento vynález týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich simvastatín a ezetimib, ktoré neobsahujú žiadne antioxidanty.0016 Podla druhého uskutočnenia sa tento vynález týka farmaceutických kompozícii, kde ich kontakt s kyslíkom je výrazne znížený ato potiahnutím prípravku vrstvou alebo tým, že liek je v prostredí, ktoré má obsah kyslíka alebo vlhkosti v podstate znížený.0017 Vo výhodnom uskutočnení tieto farmaceutické prípravky neobsahujú antioxidanty, pretože sa súčasne obmedzí kontakt medzi farmaceutickým prípravkom, napr. účinnými zlúčeninami a kyslíkom tak, že sa zabezpečí len minimálna alebo vôbec žiadna degradácia dvoch účinných zlúčenín.0018 Dve účinné zlúčeniny tohto farmaceutického prípravku môžu byť, ak sa to žiada, vo forme farrnaceuticky prijatelnej soli, ktoré sa môže pripraviť napríklad ako soli alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, ako sú sodné, draselné alebo vápenaté soli. Na použitie v tomto vynáleze sú vhodné aj organické soli a estery.0019 Podla výhodného uskutočnenia môže byt kontakt medzi farmaceutickým prípravkom aokolitým kyslíkom obmedzený buďto balením farmaceutického prípravku za zníženého tlaku,balením v atmosfére inertného plynu, potiahnutím povrchu vrstvou, ktorá poskytuje ochranu astabilitu fannaceutického prípravku od okolitých vplyvov alebo použitím balenia, kde kontakt medzi farmaceutickým prípravkom akyslíkom sa obmedzí prostrednictvom absorbérov kyslíka. Výroba a balenie farmaceutického prípravku pri zníženom parciálnom tlaku má na jednej strane ten dôsledok, že sa zníži množstvo kyslíka a reaktívnych kyslíkových druhov. Na druhej strane možno pozorovať znížený obsah vodyNIhkosti anižšie množstvá iných rozpúšťadíel, čo vedie kďalšej stabilizácii účinných zlúčenín, pretože nedochádza k hydrolýze sprostredkovanej degradačnýmildekompozičnými reakciami simvastatínu a ezetimibu.0020 Atmosféru so zníženým obsahom kyslíka alebo so zníženým parciálnym tlakom kyslíka možno dosiahnuť použitím atmosféry za zníženého tlaku napr. vytvorením čiastočného vákua použitím vhodnej vývevy alebo čiastočným vymrazením alebo skvapalnením atmosféry za použitia atmosféry inertného plynu, kde ako inertný plyn môže poslúžit napríklad dusík alebo argón, alebo za použitia absorbentov. Absorbenty možno vybrat zo skupiny komerčne dostupných absorbentov ako sú absorbéry kyslíka aktivované vlhkosťou, absorbéry aktivované ultrafialovým žiarením,absorbéry aktivované radiáciou, absorbéry aktivované mikrovlnovým žiarením, absorbéry aktivované kombináciou aktivačných procesov alebo absorbéry bez potreby aktivácie. Príkladmi komerčne dostupných absorbérov sú AgelessTM (Mitsubishi Gas Chemical), ATCO (Standa Industry), FreshPaxTM (Multisorb Technologies), O-BusterTM (Hsiao Sung Non-Oxygen Chemical Co), Biotika Oxygen Absorber (Biotika) a podobne. Vynález tiež poskytuje stabilizované balenie kombinácie simvastatín/ezetimib, ktoré sa dodá s priestorom na vychytanie a odstránenie voľného kyslíka. Navyše, ak účinné zlúčeniny tohto prípravku sú vystavené zníženému parciálnemu tlaku kyslíka, je prostriedok výhodne uzavretý v podstate v nepermeabilnom materiáli s výmenou plynu a v balení je atmosféra so zníženým parciálnym tlakom kyslíka. V podstate nepermeabilné balenie s výmenou plynu je výhodne zvolené zo skupiny pozostávajúcej z AI/AI blistera, Al-polychlór-3 fluóretylénového homopolyméru/PVC laminátového blistera alebo fľaše.0021 Vinom výhodnom uskutočnení je kontakt medzi farmaceutickým prípravkom aokolím obsahujúcim kyslík obmedzený potiahnutím povrchu vrstvou. Je možné použit potiahnutie vrstvami filmu, ktoré zabraňujú prístupu plynov z okolitého prostredia do jadra, napríklad pokrytie založenéna karboxymetylcelulóze sodnej (NaCMC) alebo polyvinylalkohole (PVA) alebo nejakom inom potiahnutí vrstvou, ktoré je známe v tejto oblasti.0022 Prípravky podľa tohto vynálezu sa môžu vyrobit známymi technologickými spôsobmi, ako je priama kompresia alebo vlhká granulácia (s vodou alebo organickými rozpúštadIami ), suchou granuláciou alebo Iyofilizáciou. Spôsob vlhkej granulácie sa výhodne používa tam, kde je Kontakt medzi farmaceutickým prípravkom a kyslíkom nejako obmedzený.0023 Účinné zlúčeniny v práškovej forme sa pri takomto spôsobe vlhkej granulácie nachádzajú vo vhodnom granulátore a sú následne zvlhčované alebo skrápané roztaveným materiálom. Použite strižne sily vedú kintenzívnemu miešaniu prášku a spridanim roztokov spojiva krýchlej tvorbe granulátov svysokou hustotou. Granulácia sa vyžaduje kvôli zlepšeniu toku práškových zmesí amechanických vlastností tabletiek. Granuly sa zvyčajne získavajú pridaním kvapalín (roztokov spojiva a rozpúšťadla). Väčšie množstvá granulačnej kvapaliny vytvárajú užší rozsah veľkosti častíc a drsnejšie a tvrdšie granuly, napr. klesá podiel častícjemného granulátu. Malo by byt známe optimálne množstvo kvapaliny, ktoré je potrebné na získanie danej veľkosti častice, aby sa minimalizovali rozdiely medzi jednotlivými dávkami, Vlhká granulácia zlepšuje tok, stlačiteľnosť,biodostupnost, homogenitu, elektrostatické vlastnosti astabilitu dávkových foriem vtuhom skupenstve.0024 Podľa iného uskutočnenia je tento prípravok dávková forma v tuhom skupenstve. Príkladmi dávkových foriem v tuhom skupenstve podľa tohto vynálezu sú tabletky, kapsule, vrecká, pastilky,prášky, pilulky alebo granuly. Dávková fonna vtuhom skupenstve môže byt napríklad dávková fonna sokamžítým uvoľňovaním, rýchlo rozpustná dávková forma, dávková forma s riadeným uvoľňovaním,lyofilizovaná dávková forma, dávková forma s oneskoreným uvoľňovaním, dávková forma spredlženým uvoľňovaním, dávková forma spulzujúcim uvoľňovaním, dávková forma s miešaným okamžitým a riadeným uvoľňovaním alebo ich kombinácie. Uprednostňuje sa tuhý prípravok v tabletkových dávkach. Dávková forma v tuhom skupenstve je výhodne dávková forma s okamžitým uvoľňovaním poskytujúca výhody týkajúce sa biodostupnosti účinných zlúčenín.0025 Ak sa zvolí dávková fonna s okamžitým uvoľňovaním, bude odborníkovi jasné, že množstvo činidla riadiaceho uvoľňovaníe, ktoré sa má použit pri tvorbe vonkajšej časti bude stanovené na základe rôznych parametrov, ako sú požadované vlastnosti pri dodávke zahrñujúce množstvo účinnej zložky alebo látky, ktoré sa má dodať, požadovaná rýchlosť uvoľňovania účinnej zložky alebo látky a veľkost matríc mikročastíc.0026 Dávková forma s okamžitým uvoľňovaním môže tiež obsahovat materiál, ktorý zlepšuje spracovanie činidiel riadiacich uvoľňovanie. Takéto materiály sa vo všeobecnosti nazývajú plastifikátory. Výhodné plastifikátory obsahujú acetylované monoglyceridy, butylftalylbutylglykolát,dibutylvínan, dietylftalát, dimetylftalát, etylftalyletylglykolát, glycerín, etylénglykol, propylénglykol,trietylcitran, triacetín, tripropinoín, diacetín, dibutylftalát, acetylmonoglycerid, polyetylénglykoly,ricínový olej, trietylcitran, polyhydrické alkoholy (polyoly), esteracetáty, glyceroltriacetát, acetyltrietylcitran. dibenzylftalát, dihexylftalát, butyloktylftalát, diizononylftalát, butyloktylftalát, dioktylazelát, epoxidovaný talat, triizoktyltrimelitát, dietylhexylftalát, di-n-oktylftalát, dioktylftalát, di-idecylftalát, di-n-undecylftalát, di-n-tridecylftalát, tri-Z-etylexyltrimelitát, di-Z-etylexyladipát, di-2 etylhexylsebakát, di-Z-etylhexylazelát, dibutylsebakát, glycerylmonokaprylát, glyceroldistearan a glycerylmonokaprát.0027 Dávkovú formu je možné vyrobit podľa nasledujúceho postupu časticové jadrá sa môžu vyrobit v súlade s obvyklýmí technológiami, pri ktorých sa účinná zložka alebo látka a jedno alebo viaceré činidla riadiace uvoľňovanie miešajú a granulujú pridaním rozpúšťadla v nízko alebo vysoko strihovom mixéri alebo granulátorom s fluldizovaným Iôžkom. Granulát sa suší napríklad v sušičke s fluidizovaným Iôžkom. Vysušený granulát sa triedi. Triedenie mikromatricových častíc sa môže uskutočňovať použitím oscilujúceho granulátora, drviaceho mlyna alebo akýmkoľvek iným konvenčným spôsobom. Sito používané na triedenie môže mat otvory od 0,25 mm do 5 mm. Eventuálne sa časticovéjadrá môžu vyrobit extrudovaním, zaguľatením, granuláciou taveniny alebo kompakciou do valčekov. Časticové jadrá sa môžu pokryť vrstvou roztoku jedného alebo viacerých činidiel riadiacich uvoľňovanie akýmkolvek známym spôsobom vrátane sprejovej aplikácie. Rozprašovanie sa môže vykonávať použitím poťahovača sfluidizovaným Iôžkom (výhodne potahovanie Wurster) alebo v panvicovom poťahovacom systéme. Eventuálne sa môže potahovanie časticových jadier jedným alebo viacerými rýchlosť riadiacimi činidlami urobiť spôsobom horúcej taveniny použijúc granulátor alebo potahovač s fluidizovaným Iôžkom (výhodne potahovanie Wurster) alebo v panvicovom poťahovacom systéme. Kompresia mikrotabliet sa robí na bežných tabletovacích Iisoch (napr. stroje Manesty, Cadmach alebo Klilian). Mikrotablety sa môžu vyrábať vrôznych veľkostiach atvaroch ako koliesko, ovál, obdlžnik, kapsulový tvar,

MPK / Značky

MPK: A61K 9/28, A61K 31/397, A61K 31/366, A61K 9/20

Značky: ezetimib, farmaceutický, obsahujúci, simvastatín, prípravok

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-e7454-farmaceuticky-pripravok-obsahujuci-simvastatin-a-ezetimib.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutický prípravok obsahujúci simvastatín a ezetimib</a>

Podobne patenty