Mukoadhezívne formulácie s obsahom xyloglukánu užitočné v medicínskych prostriedkoch a farmaceutických prípravkoch

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka mukoadhezívnych forrnulácií vhodných na aplikáciu na ľudské sliznicové membrány, na použitie ako zvlhčujúce a zmäkčujúce činidlo alebo ako fannaceutický uvolňovacie systémy na lokálne alalebo systematické systémové použitie.0002 Slizníca je krycia membrána vnútorného povrchu telových dutín a organických kanálov. ktoré sú priamo alebo nepriamo spojené s vonkajškom, ako napr. ústna dutina. tráviaci trakt, dýchaci trakt a vaginálna dutina. Napriek niektorým rozdielom typickým pre každý jednotlivý orgán sú sliznicove membrány v podstate tvorené epitelom pokrývajúcim dutinu orgánu alebo kanálovú bunečnú dutinu, aešte hlbšie spojovacim tkanivom(tunica propria alebo sliznicová koža) s podpomou funkciou toto tkanivo môže byt bohaté na elastické vlákna a biele krvinky. Sliznicové membrány sú zvlhčované sekréciou žliaz obsiahnutých v ich hrúbke alebo priamo produkované epitelom žliaz, ktorý ich obsahuje Takéto tekutiny obsahujú najmä vodu, glykoprotelny (mucín),lipidy, minerálne soli a enzýmy. Základnou funkciou všetkých sekrétových tekutín je modulovat interakcie medzi bunkami epitelu a ich prostredím pomocou mazacieho/hydratačného procesu, kontrolného procesu na chemícko-fyzikálnej a mikrobiologickej úrovní ekosystému dutln, ktoré účinkujúc aj ako obranná bariéra proti palogénom.0003 Znížená sekrécia tekutín spôsobuje neodvratný začiatok suchosti, symptómu. spojeného s velkým počtom patologických stavov. Vskutočnosti je suchosť sliznice vo väčšine prípadov prvým klinickým priznakom Sjórgrenovho syndrómu, systémového autoimunitného ochorenia, postihujúceho exokrinné žľazy,ktorý spôsobuje postupnú stratu ich aktivity. Klinický obraz je charakterizovaný redukciou sekrécie slz a slín(suchost oči so zápalom očnej rohovky a spojovky, suchost v ústach, bolestivé prehĺtanie) a redukciou sekrécie vaginálnej sliznice a sliznice priedušiek.0004 Vaginálna sliznicová membrána je zložená z nerohovatelného vrstveného dlaždicového epitelu. Stredné vrstvy epítelu majú bunky bohaté na glykogén. Epitel leží na sliznícovom väzive (Iamina pmpria) bez žliaz a s množstvom ciev. najmä žil. Sliznicová membrána je za fyziologických podmienok pokrytá mazacou tekutinou produkovanou najmä matemicovou sliznicou, endocervikálnymi žľazami (cervikálny hlien) a hlavnými vestibulárnymi žľazami (Bartoliniho žlazy) (J. R. Berman a spol Eur. Urol., 38. 20 - 29, 2000).0005 vaginálna tekutina u plodných žien je obvykle kyslá (pH 3,5 - 4,5), zatiaľčo pred pubertou, ako aj po menopauze má tendenciu byt zásaditá. vaginálna tekutina je viskózna, hlavnou zložkou je voda (90 - 99 ),zatiaľ čo obsah muclnu (glykoproteín) je 0,5 - 5 hmotn. Mucín je zodpovedný za chemicko-iyzikálne vlastnosti vaginálnej tekutiny, najmä viskozitu a mukoadhezívne vlastnosti. vaginálna tekutina tiež obsahuje plazmatické protelny. enzýmy (proteáza, beta-glukuronidáza, kyslá a alkalická fosfatáza a esteráza),aminokyseliny, cholesterol, tuky, anorganické ióny. kyselinu mliečnu, kyselinu octovú aodlúpené bunky epitelu. Okrem vaginálneho hlienu je vo vagine prítomný aj sérový výpotok.0006 Produkcia hlienu a koncentrácia rôznych zložiek sa menia počas menštruačného cyklu (M. M. Garrey,Ginecologica lllustrata, Ed. Il Pensiero Scientifico 1974).s následnou zmenou morfologických a funkčných vlastností. Vaječníky sú sklerotizované. maternicová sliznica je atrolická, žľazové súčasti majú tendenciu sa strácať, matemicový krček je zúžený a hlien produkovaný krčkom matemíce sa stráca, vaglna sa zužuje a stráca elasticitu, steny vagíny sa stávajú tenšími, atroñckými a suchými. Regresia je veľmi evidentná u vagíny aj u krčka matemice a plazmatický výpolok sa stráca.0008 Znížená produkcia hlienu vystavuje sliznicovú membránu väčšej napadnuteľnosti infekciou ako následok odrenín, ktoré sa môžu vyskytnúť pri sexuálnom styku. Takáto náchylnost môže byť ďalej zvýšená vaginálnymí zmenami (zníženie intracelulárneho glykogénu, zmeny pH a mikroflóry). typickými pri menopauze(G. B. Candiani, V. Danesino. A. Gastaldi. La Clinica Ostetrica e Ginecologica. Ed. Masson, 1992). Tento stav spôsobuje symptomatiku charakterizovanú bolestivým pohlavným stykom, pálenim a svrbením s nezanedbateľnými psychologickými a sexuálnymi reakciami.0009 Prechodné. periodická alebo deñnitivna vaginálna suchosťje bežný problém, ktorý sa môže vyskytnúť vktoromkoľvek obdobi života ženy, od puberty až do menopauzy a často môže spôsobiť sexuálny styk bolestivým alebo dokonca nemožným.0010 Okrem menopauzy, ktorá evidentne predstavuje najbežnejši stav spôsobujúci vaginálnu suchost,existuje mnoho iných dôvodov, bud endokrinnej (znížené hladiny cirkulujúcich extrogénov), alebo neendokrinnej povahy, hysterektómia/ovariektómia, používanie orálnych antikoncepčných prípravkov, absencia menštruácie spôsobená stresom, zápal vaginálnej sliznicovej membrány spôsobený mikrobiálnymi alebo chemickými činidlami, liečba použitím určitých liekov, Sjörgrenov Syndróm, cukrovka a psychické zmeny.0011 Čo sa týka sliznice ústnej dutiny, suchost pažeráka môže byť symptómom niekoľkých klinických obrazov, týkajúcich sa endokrinných patológil, psychickým zmien ako je úzkosť a depresia, chybnej výživy,lézie lebečných nervov alebo tiež škodlivých vedľajších účinkov niektorých liekov ako sú antidepresíva, ACEinhibítory, chemoterapeutikálrádioterapeutiká, sympatomimetické, anti-retrovirálne, anxiolytické, sedatívne,antiarytmické, protizápalové, antihypertenzivne, antihistaminické, protivredové a neuroleptické prostriedky.0012 Zníženie sekrécie tiež zahŕňa prejavy týkajúce sa zmien ochranného aregulačného systému fyziologickej rovnováhy. Napriklad zníženie produkcie slín môže byt príčinou suchosti v ústach (xerostómia),zmeny chute, zvýšenia sklonu kzubnému kazu azápalu ďasien, problémov so zápalom ústnej sliznice a žuvacích problémov.0013 Suchosť v pažeráku môže byt tiež symptómom, ktorý súvisí s klinickými stavmi ako subakútna alebo chronická laryngitída pôvodcami týchto chorôb sú patogénne mikrobiálne činidlá a tiež dráždiace činidlá ako je atmosférické znečistenie, tabakový dym, studený a suchý vzduch, chronické dráždenie spôsobené žalúdočnou kyselinou (gastroezofageálny retíux), (J. Woodley, Bioadhesion, New possibilities for Dmg Administrations,Clin. Pharmacokinetic, 40, 77 - 84, 2001).0014 Vo svetle hore uvedených dôvodov je užitočné poskytnúť medicínske prostriedky afarmaceutické prípravky, ktoré sú schopné zredukovať alebo odstrániť negatívne účinky priamo alebo nepriamo súvisiace so suchosťou sliznice.0015 Okrem toho, keďže orgány, v ktorých sú sliznicové membrány prítomné. sú tiež vystavené určitým patologickým stavom a navyše sú schopné absorbovať liečivá, čo je užitočné, aby boli liečivá na takýchto miestach dostupné.0016 Na takéto účely môžu byt použite bioadhézne polyméry alebo látky schopné dôkladne priľnút na biologické membrány, napr. ako je opísané v EP 077038481 u prípravkov na vaginálne použitie.0017 xyloglukány sú trieda polysacharidov, ktoré sú štruktúme podobné celulóze adôkladne s ňou spojenévbunkových stenách vyšších rastlín. Okrem toho xyloglukány sú jednou zhlavných zložiek,pravdepodobne pôsobiace ako energetická rezerva semien rastlín ako je Tamaríndus Indica. pochádzajúca zlndie ajuhovýchodnej Ázie, Detarium senegałense Gmelin rozšírená vAfrike (najmä v Nigérií), Afzełia afrícana, rozšírená vstrednej avýchodnej Afrike atiež vsavanách a lesoch blízko brehu východnej Afriky a Jatoby.0018 xyloglukány sú charakterizované hlavným reťazcom (1,4)-l 3-D-gIukánu substituovaného bočnýmí reťazcami a-D-xylopyranózy a ľs-D-galaktopyranozyl-(1,2)- u-D-xylopyranózy pripojené na glykánové zvyšky cez u(1,6) väzbu. Rozdelenie zvyškov vbočných reťazcoch je rozdielne uxyloglukánov rôznych typov. Vxyloglukánovej štruktúre bolí identitikované tri oligomerické jednotky, ato monosacharidy, oktasacharidy aheptasacharidy ktoré sa navzájom líšia vpočte bočných reťazcov galaktózy (U. Hiroshi, Trends in Glycoscíence and Glycotechnology, 14, 355-276, 2002).0019 xyloglukány sa používajú hlavne v ľudskej a živočíšnej výžive. Okrem toho múka získaná zo semien hore uvedených rastlín. ktoré obsahujú xyloglukány, sa bežne používa v potravinárskom priemysle ako stabilizačné, želatinačné a zahusťovacie činidlo.0020 Použitie xyloglukánov v medicínskych prostriedkoch alebo ako zložka farmaceutického prípravku sa tiež spomína, ale nie tak často. Miyazaki a spol. opisuje tepelne reverzibilný gél na základe xyloglukánu 1- hmotn. na podávanie lieku s kontrolovaným uvoľñovaním v konečníku (Joumal of Controlled Release. 56, 1-3. 1998, 75-83). Hafeti a spol. sa zmieňujú o biodegradovateľnom injektovateľnom xyloglukánovom géle, kde je xyloglukán prítomný v koncentráciách 0,5, 1, 1,5 hmotn. (Joumal of Controlled Release. 80, 1-3. 2002).V US 2004/192640 je opísaný vnútrovaginálny liek, ktorý obsahuje jeden alebo viac bioadhéznych alebo mukoadhéznych nosičov ako sú xyloglukány alebo iné (hydroxypropycelulóza, karboméry, algináty, pektín). Ďalej, sa xyloglukány napríklad používajú ako viskozitné činidlo vo výrobkoch používaných ako náhrada slz,vykazujúce bezpečný toxikologický profil , aj v pripade, že sa podávajú na očné sliznicové membrány, ktoré sú obzvlášť citlivé na poranenia a dráždenie (M. F. Saettone a spol. in US 6,056,950). W 0 9729777 (M. Shozo a spol.) opisuje xyloglukánový prípravok, čiastočne degradovaný enzýmom ako galaktozidáza, na použitie ako zložka na prípravu formulácií s kontrolovaným uvoľñovaním). Podľa tohto patentu čiastočné odstránenie zvyškov galaktózy z xyloglukánu poskytuje vysoké želatinačné vlastnosti. takže aktívny základ zakomponovaný do takého gélu sa môže postupne uvoľňovať v mieste aplikácie.-3 0021 Teraz bolo zistené, a je to aj predmet tohto vynálezu, že prípravky vhodne vyčistených xylogiukánov kombinované s primeranými množstvami glycerolu vykazujú neočakávané mukoadhezívne vlastnosti. Prítomnosť glycerolu neočakávane zvyšuje mukoadhezivita xyloglukánu.0022 Okrem toho obsah glycerolu priamo súvisí spriebehom kontrolovaného uvoľňovania tohto xyloglukánového prípravku a mukoadhezivita pretrváva aj pri znížení viskozity roztoku.0023 Predmetom vynálezu sú mukoadhezívne formulácia a formulácia s kontrolovaným uvoľñovaním pozostávajúce z vodných roztokov obsahujúcich 0.05 až 5 hmotn. prírodného čisteného polyméru majúceho xyloglukánovú štruktúru a 10 až 70 hmotn. glycerolu. Tieto formulácie sú vhodné na aplikáciu na ľudské sliznicové membrány, ako sú nosné, ústne avaginálne sliznicové membrány, ako zvlhčujúce azmäkčujúce činidlá alebo ako farmaceutický uvoľñovaci systém. Ku kombinácii podľa vynálezu môže byt pridaný aktívny základ a excipienty, známe odbomíkom v danej obtastí techniky na pripravu farmaceutických prípravkov alebo medicínskych prostriedkov na humánne použitie, ktoré sú ďalej predmetom tohto vynálezu.0024 Tieto farmaceutické prípravky a medicínske prostriedky môžu byt vyhotovené ako roztoky, gély,vajíčka, spreje, ústne vody, krémy, masti, vagináine výplachy a iné ďalšie vhodné systémy podávania.0025 Vpredloženom vynáleze je možné použiť veľké množstvo aktívnych látok, výhodne antibiotika,antimykotiká, antiprotozoiká, antivirotíká, protizápalové látky, dezinfekčné látk , chemoterapeutiká, analgetiká,mukolytiká, antitusiká, dekongestanty, regulátory absorpcie vápnika, hormóny a vakcíny.0026 Čistený xyloglukán podľa tohto vynálezu je získaný čistenim rastlinných extraktov xylogiukánov alebo komerčne dostupných neupravených produktov s rôznym stupňom čistoty na použitie v potravinárskom priemysle.0027 Čistenie sa vykonáva podľa nasledovného postupu. Pripraví sa 0,5 až 5 suspenzia, výhodne 1 až 2 , zo surového práškového extraktu xyloglukánu v studenej destilovanej vode. Suspenzia sa potom preleje štvornásobným objemom vriacej destilovanej vody a roztok sa udržuje pri vare a mieša sa po dobu 15 až 30 minút. Výsledný roztok sa ponechá odstát 10 až 20 hodín, až kým sa kontaminujúce proteiny a vlákna nevyzrážajú. Roztok sa potom odstreďuje pri 4000 - 8000 otáčkach za minútu po dobu 15 až 30 minút. Supernatant sa tiltruje cez 6 m polypropylénový filter a tiltràt sa ďalej odstreďuje pri 12000 až 18000 ot./min. po dobu medzi 30 a 60 minút. Supernatant môže byt potom sterilizovaný bud tiltráciou cez 0,22 m polypropylénový filter, alebo v autokláve pri 121 °C po dobu 20 - 40 minút. výsledný roztok sa môže použiť ako taký, alebo lyotílizovaný. Opísaný proces poskytuje čistený xyloglukán vo výťažku medzi 30 a 80 vzhľadom na začiatočný produkt.0028 Takýto postup čistenia poskytuje xyloglukány vhodné na farmaceutické použitie, predovšetkým poskytujúce bezpečný protil na použitie u ľudí a najmä na aplikáciu na sliznicové membrány. Postup čistenia podľa vynálezu poskytuje produkt s konštantnými technologickými vlastnosťami, ktorý garantuje reprodukovateľnosť, čo sa týka viskozity a mukoadhezívnosti. Viskozita je jedným z dôležitých parametrov,ktorý charakterizuje produkt určený do mukoadhezívnych prípravkov. Spôsob podľa vynálezu poskytuje čistený xyloglukán sviskozitou vhodnou pre rozsah vynálezu, ako je stanovené na 2 hmotn. vodnom roztoku s použitím rotačného viskozimetra pri teplote 25 °C fungujúcom pri rýchlosti šmyku 200 sek.1 a zvyškovom čase 15 minút.0029 výsledné hodnoty viskozity sa môžu meniť v závislosti od východiskového surového produktu. Hodnoty viskozity vhodné na použitie v rozsahoch podľa tohto vynálezu sú v rozsahu medzi 150 a 800 mPa-s.0031 Na obrázku 1 je zobrazený profil mukoadhezívnosti formulácii obsiahnutých v čistenom xyloglukáne pri zvýšených koncentráciách glycerolu, podľa údajov z tabuľky 2 príkladu 3. Takýto protil vykazuje synergický účinok glycerolu a xyloglukánu vo zvýšenej mukoadhezívnosti.0032 Obrázok 2 ukazuje, že nárast mukoadhezívnosti nesúvisí s hodnotami viskozity príslušných roztokov,podľa údajov z tabuľky 2 alebo príkladu 3.-4 0033 Nakoniec tabuľka 2 príkladu 3 ukazuje, že významné úrovne mukoadhezívností sú zaručené aj pri nízkych hodnotách viskozity, napr. pri hodnotách nižších ako 30 mPa-s.0034 Neskoršie úvahy sú významné najmä vzhľadom k aplikácíám, určené pre tento vynález. Fakticky po aplikácii na sliznicu môžu byť topické prípravky predmetom dvoch fenoménov, oboch majúcich potenciálne negatívny dopad na mukoadhezivitu v skutočnosti vblízkosti povrchu sliznice kombinovaný účinok teploty afyziologíckých tekutín spôsobi zníženie vískozity abude mat oslabujúci účinok na prípravok. Naopak,prípravok podľa vynálezu s obsahom xyloglukánu a glycerolu si bude udržiavať mukoadhezivitu pri nízkych koncentráciách a na úrovni bez ohľadu na viskozitu.0035 Podľa vynálezu pridanie glycerolu v koncentráciách medzi 10 a 70 hmotn. do roztokov čisteného xyloglukánu s koncentráciou medzi 0.05 a 5 hmotn. poskytuje kontrolované uvoľňovaníe lieku spôsobom priamo závislým od obsahu glycerolu a nezávislým od viskozily výsledného roztoku.0036 Kontrolované uvoľňovaníe lieku z roztokov pripravených ako je opísané v príklade 2 a uvedené v tabuľke 1 bolo demonštrované meraním uvolňovania lieku cez Franzovu bunku v čase.0037 Schopnosť kontrolovaného uvolňovania vkombinácii smukoadhezívnymí vlastnosťami poskytuje nepretržite, dlhotrvajúce uvoľňovaníe aktívne zložky v mieste pôsobenia, ako je to uvedené v tabuľke 3 pre diklofenak.0038 Formulácia podľa vynálezu obsahujúca xyloglukán a glycerol bola ocenená kvôli bezpečnosti získané výsledky. ktoré sú uvedené vpríkladoch 11, 12, 13 preukazujú dobrú lokálnu tolerovateínosť aabsenciu precitlivenosti a citotoxicity.0039 Účinnosť abezpečnost kombinácie podľa tohto vynálezu sa tiež preukazuje klinickou štúdiou uvedenou v príklade 10, v ktorej použitie medicínskeho prostriedku vo forme vagínálneho vajíčka prinieslo veľmi dobré výsledky pri liečení bolestívého pohlavného styku v dôsledku suchosti vagíny.0040 Najmä mukoadhezivita spolu s vlastnosťami kontrolovaného uvolňovania produktu podľa vynálezu je rozhodujúcou charakteristikou aj pri príprave inovačných farmaceutických foriem na uvoľňovaníe liečiva. Výhody sú spojené s možnosťou udržať farmaceutíckú zložku aktívnu v mieste pôsobenia dlhší čas, čím sa zvyšuje biodostupnost liečiva. Okrem toho predĺžená doba trvania kombinovaná s kontrolovaným uvolñovaním liečiva umožňuje znížit frekvenciu podávania. Takéto vlastnosti môžu byt užitočné pri podávaní liečiv na ústnu,nosnú a vaginálnu sliznicovú membránu.0041 Súčasný vynález sa týka aj medicínskych prostriedkov afarrnaceutických prípravkov obsahujúcich okrem farrnaceutických aktívnych zložiek aexcipientov 0,05 hmotn. čisteného prírodného polyméru majúceho štmktúru xyloglukánu a 10 až 70 hmotn. glycerolu.0042 Podľa tohto vynálezu sú základné aktívne zložky výhodne zvolené zprotizápalových látok ako diklofenak a benzidamín, hormóny ako progesterón a kalcitonín.0043 Príkladmi farmaceutických prípravkov podľa vynálezu sú orofaryngálny sprej obsahujúci diklofenak sodný, vaginálny gél obsahujúci progesterón, vaginálny výplach obsahujúci benzidamín-hydrochlorid a nosný sprej obsahujúci kalcitonín.0044 Príkladmi medicínskych prostriedkov podľa vynálezu sú vaginálne vajíčko majúce hydratačné vlastnosti a orofaryngálny sprej majúci zmäkčovacie vlastnosti.0045 Uvedené medicínske prostriedky a farmaceutické prípravky sú opísané detailnejšie v nasledovných príkladoch.0046 Pripraví sa suspenzia pridaním 200 ml studenej destilovanej vody do 20 g Glyloid 3 S (Dainíppon) v práškovej forme. Suspenzia sa naleje do 800 ml vriacej destilovanej vody a roztok sa udržuje vo vare 20 minút pri magnetickom miešaní. výsledný roztok sa nechá odstát 12 hodin, potom sa bude po dobu 20 minút odstredovat rýchlosťou 5 000 otáčok za minútu. Supematant sa odtíltmje cez 6 m polypropylénový filter a výsledný roztok sa dalej odstreďuje po dobu 30 minút rýchlosťou 15 000 otáčok za minútu. Potom sa roztok steriíizuje cez 0.22 m polypropylénový filter. Napokon sa výsledný roztok lyotílízuje a získa sa 14 g čísteného xyloglukánového prípravku.

MPK / Značky

MPK: A61K 9/00, A61K 31/415, A61K 31/57, A61K 31/185

Značky: xyloglukánu, obsahom, prostriedkoch, užitočné, mukoadhezívne, formulácie, prípravkoch, medicínskych, farmaceutických

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-e5037-mukoadhezivne-formulacie-s-obsahom-xyloglukanu-uzitocne-v-medicinskych-prostriedkoch-a-farmaceutickych-pripravkoch.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Mukoadhezívne formulácie s obsahom xyloglukánu užitočné v medicínskych prostriedkoch a farmaceutických prípravkoch</a>

Podobne patenty