Odvykanie od nikotínu adaptujúce receptory pomocou kombinácie atropínu, skopolamínu a klonidínu

Číslo patentu: E 463

Dátum: 18.07.2002

Autori: Kox Wolfgang, Hensel Mario

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

odvykanie od nikotínu adaptujúce receptory pomocou kombinácie atropínu, skopolamínu a klonidínuOpis Vynález sa týka kombinovaného použitia látok pôsobiacich anticholinergicky a antinoradrenergícky v rámci liečby abstinenčného nikotínového syndrómu (ANS),najmä v zmysle pojmov patentových nárokov č. 1 a 5. Vynález vedie k blokádenadmerného vylučovania acetylcholínu resp. noradrenalínu v iniciálnej fázeOdkedy moreplavci za čias Krištofa Kolumbusa po svojom návrate z Ameriky priniesli do civilizovaného sveta tabak, stala sa zo zneužívania nikotínu celosvetovo najrozšírenejšia forma zneužívania látok. Je Iegálny, podporovaný reklamným priemyslom a akceptovaný v širokých vrstvách spoločnosti. Fajčiari spájajú s použitím cigarety príjemné sprievodné javy ako napríklad odbúranie napätia a zlepšenie koncentračnej schopnosti. Fajčenie cigariet však so sebou nesie značné národohospodárske, zdravotnopolitické a sociálne následky. Morbidita a mortalita spôsobená zneužívanim nikotínu je vyššia ako u všetkých ostatných drog spolu(Milei J, Grana DR, lnt J Cardiol 67 (1998) 95-109). Výskyt recidív u krátkodobo abstinujúcich fajčiarov je asi 75 (Evan RI et al., Atherosclerosis Reviews 6 (1979) 201-241.).Nikotín ovplyvňuje predovšetkým centrálny nervový systém, pričom abstinencia nikotínu spôsobuje abstinenčné priznaky ako je nervozita a podráždenosť, (zo má za následok, že odvykanie od nikotínu je také nepríjemné. Pri zneužívaní nikotínu,rovnako ako pri iných návykových látkach, existuje tak telesná (biochemická) ako aj duševná závislost. Tradičné odvykacie postupy sú orientované predovšetkým na liečbu duševnej závislosti, ktorej treba zaiste prikladať veľký význam. Aby však bolo možné návyky úspešne zmeniť, musi byť najprv prekonaná fyzická závislosť. Terapeutické koncepcie, ktoré používajú samotnú látku vyvolávajúcu závislosť(nikotínové náplaste, nikotínové žuvačky) sa javia ako nevhodné. Tieto postupy totiž návykové mechanizmy na úrovni neurotransmiterov neblokujú, ale ich dokonca udržujú. Okrem toho bol opísaný celý rad iných metód, ako napr. hypnóza,psychoterapia, averzívna terapia elektrickým šokom a skupinová terapia (Evan Rl et al., Atherosclerosis Reviews 6 (1979) 201-241). Velké štúdie však ukázali, že s konzumovanim cigariet definitívne prestane menej ako polovica všetkých fajčiarov,zúčastňujúcich sa na takýchto programoch, a iba 25-30 z nich ostanú nefajčiarmi aj po uplynutí 9-18 mesiacov (Stapleton J., Stat Methods Med Rex 7 (1998) 187203).Pri vzniku nikotínovej závislosti, ako aj pri vytvorení abstinenčného nikotínového syndrómu (ANS), hrá dôležitú úlohu neurotransmiter acetylcholín (ACH) (Wessler I,Kirkpatrick Ch J., Deutsches Ärzteblatt 97 (2000) B 41-B 42.). ACH pôsobí na centrálnych a periférnych (autonómnych, motorických) cholinergíckých neurónoch stimuláciou nikotínových a muskarinových receptorov. Je dobre dokumentované, že nikotín má agonistický účinok na nikotínových receptoroch parasympatikového nervového systému, ale i na muskarinových receptoroch (Levin ED, Simon BB,Psychopharmacology-Berl 138 (1998) 217-2305). Pri dlhodobej expozícii pôsobí nlkotín primárne ako blokujúca látka. l ked bol tento účinok opísaný menej pre centrálny ako pre periférny nervový systém, zdá sa, že sa hlavné miesto lokalizácie nikotínových receptorov nachádza v strednom mozgu (Bachynsky N., Inr J Addict 21(1986) 789-805). Chronickým zneužívaním nikotínu dochádza k vývoju tolerancie a neskôr k závislosti. Tieto adaptačné fenomény sú založené na biochemických zmenách špecifických receptorov parasympatikového nervového systému,sprevádzaných akumuláciou acetylcholínu. Štúdie na stavovcoch ukázali, že trvalé vystavenie cervikálnych ganglií nikotínu viedlo k zvýšeniu vylučovania ACH o 35(Levin ED, Simon BB, PsychopharmacoIogy-Berl 138 (1998) 217-2305). Oproti tomu bezprostredne po ukončení expozície nikotínu došlo k významným zmenám neurotransmiterov, ktoré viedli k zníženiu koncentrácie ACH až na subnormálnu hodnotu. Zároveň bola pozorovaná normalizácia aktivity choIín-acetyltransferázy(syntéza acetylcholínu) a nárast aktivity ACH-esterázy (odbúravanie acetylcholínu). Tieto efekty vyplývajú z chýbajúcej stimulácie nikotínom. Reaktívne však došlo k zvýšenému uvoľňovaniu ACH z centrálnych neuronálnych štruktúr ako i z periférnych nervových zakončení (Levin ED, Simon BB, Psychopharmacology-Berl138 (1998) 217-2305). V dôsledku absencie nikotínergíckej blokády na špecifických-3 nikotinergicko-cholinergických synapsách takto vznikol abstinenčný nikotínový syndróm. Tolerancia a závislosť, charakterizované zvýšenou syntézou ACH, sú nahradené abstinenčnými prejavmi, ktoré sú následkom excesívnej stimulácie acetylcholínom. Abstinenčný nikotínový syndróm je teda vkonečnom dôsledku biochemický interpretovatelný ako reaktívne bombardovanie nikotínergických receptorov v bazálnej časti stredného mozgu acetylcholínom. To je zas spôsobené synaptickou interakciou s muskarínergickými receptormi, ktoré boli stimulované na vyššej neuronálnej úrovni, napr. kôrovej (Bachynsky N., lnr J Addict 21 (1986) 789805)Telesné priznaky, ktoré sa vyskytujú v akútnom štádiu odvykania od nikotinu, sú znížená frekvencia akcie srdca, pokles krvného tlaku, zvýšená podráždenosť,nervozita, poruchy činnosti gastrointestinálneho traktu, zmeny EEG a znížená schopnost koncentrácie (Hays JT et al., Postgrad Med 104 (1998) 56-62). Táto symptomatika zodpovedá kllnickému obrazu pri zvýšenom tonuse parasympatika. Na abstinenčný syndróm reaguje závislý fajčiar vrátením sa ku konzumácii cigariet,aby sa pomocou nikotínu natitrovaI na svoj normálny biochemický stav. Glíck,Jarvick a Nakamura testovali na opiciach rad anticholinergických a iných látok a zistili, že skopolamín a d-amfetamín vedú k redukcii vzorcov správania typických pre fajčiarov (Glick SD et al., Nature 227 (1970) 969-971).Bachynsky a spolupracovníci sa pokúšali prostredníctvom subkutánnej aurikulárnej injekcie atropin-skopolamínového roztoku doplneného o chlórpromazín, zabrániť excesívnej kortikálnej acetylcholínovej stimulácii (Bachynsky N., Int J Addict 21(1986) 789-805). Týmto spôsobom sa mali zredukovať abstinenčné príznaky, ktoré vznikli absenciou chronickej nikotínovej expozície. Tento postup je opísaný vpatente US 4,555,397. Podľa klinických účinkov bolo popísané, že aurikulárne injekcie priniesli promptný efekt v zmysle redukcie symtómov. Keďže zvýšené hladiny ACH môžu byť namerané ešte niekoľko dní až týždňov po odñatí nikotinu,pacienti boli po počiatočnej perorálne terapeutickej intervencii nastaveni na centrálne účinkujúce anticholinergiká. Zatiaľ čo dva mesiace po začatí abstinencíe abstinovalo ešte od 66 (liečení bez chlórpromazinu) do 87 (liečení s chlórpromazinom) z 500 liečených pacientov, po 12 mesiacoch to bolo iba 19 resp. 39.Popri dysbalancii v cholinergickom transmiterovom systéme dochádza počas odvykania od nikotínu predovšetkým k nerovnováhe noradrenergíckého systému. V tejto súvislosti sa ako slubná terapeutická možnosť ukázalo použitie aIfa-Z-agonistu klonidínu. (Toon S., Eur J Pharm Biopharm 41 (1995) 184-188). Klonidín redukuje uvolňovanie noradrenalínu v určitých mozgových štruktúrach, ako je Locus coeru/eus. Glassman et al. použili v randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii klonidin v prípadoch ťažkej nikotínovej závislosti ( 60 cigariet denne) a zistili v liečenej skupine o 50 vyšší úspech (abstinenciu) vporovnani s kontroinou skupinou (Glassman P., JAMA 259 (1988) 2863-2866). Gourlayovi et al. sa podarilo v štúdii zameranej na určenie správnej dávky demonštrovať, že so stúpajúcou dávkou klonidinu stúpa aj anti-craving efekt (účinok znižujúci tlak závislosti)(Gourlay W., Clin Pharmacol Ther 55 (1994) 64-69).Keďže sú symptómy nikotínovej abstinencie v prvých 24-48 hodinách najvýraznejšie, je potrebné čo najrýchlejšie nasýtenie, ako aj vysoká počiatočná plazmatická hladina anticholinergických a antinoradrenergických látok. Aj keď je nikotín približne 3 dni po začiatku abstinencie z tela úplne vylúčený, trvajú abstinenčné symptómy až 2 týždne (Bachynsky N., Int J Addict 21 (1986) 789-805). Tejto klinickej skúsenosti zodpovedajú aj laboratórne vyšetrenia, ktoré ukázali, že zvýšená syntéza ACH ustupuje až po uplynutí asi 14 dni (Bachynsky N., Int J Addict 21 (1986) 789-805). Takisto bolo dokázané, že zvýšené plazmaticke hladiny katecholamínov pretrvávajú niekoľko dni. Ako dôsledok tejto skutočnosti by mala nasledovať trvalá medikácia počas 2-3 týždňov, ktorá by udržiavala adekvátnu anticholinergickú a antinoradrenergickú aktivitu. Okrem toho pomáha protrahovaná anticholinergická blokáda pacientovi vytvoriť si voči fajčeniu cigariet averziu prostredníctvom zmien čuchového a chuťového zmyslu. Zatial čo v iných situáciách je suchosť v ústach podmienená užívaním liekov neželaná, uplatňuje sa pri tejtometóde ako faktor podporujúci úspech liečenia.Prostredníctvom injekčnej aplikácie liečiv je možné dosiahnuť želané účinky farmák iba dočasne. Aj perorálny spôsob podania je spojený s obmedzeným komforlom pacienta a s nevyrovnanými plazmatickými hladinami. Oproti tomu, vyššie menovanými želanými vlastnosťami disponujú vnajväčšej miere transkutánne terapeutické systémy (TTS). Takéto systémy sa osvedčili napríklad pri liečení

MPK / Značky

MPK: A61K 31/46, A61K 9/70, A61K 31/415

Značky: odvykanie, nikotínu, kombinácie, skopolamínu, klonidinu, receptory, atropínu, pomocou, adaptujúce

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-e463-odvykanie-od-nikotinu-adaptujuce-receptory-pomocou-kombinacie-atropinu-skopolaminu-a-klonidinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Odvykanie od nikotínu adaptujúce receptory pomocou kombinácie atropínu, skopolamínu a klonidínu</a>

Podobne patenty