Pyridylsulfónamidopyrimidíny na liečbu diabetickej nefropatie

Číslo patentu: E 3858

Dátum: 03.03.2004

Autor: Mann Jessica

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka nového lieku na liečbu diabetickej nefropatie zahŕňajúceho použitie konkrétnych pyridylsuIfónamidopyrimidínov.Diabetická nefropatia je vzásade príčinou konečného štádia obličkovej choroby v západnomvsvete. Je významnou príčinou morbidity a mortality pri diabete typu l, ale je narastajúcim problémom aj vdiabete typu Il avzhľadom na to, že incidencia tohto druhu cukrovky je päťnásobná oproti diabetu typu l, má na svedomí najmenej 50 diabetikovs konečným štádiom obličkovej choroby.Po počiatočnej fáze nenápadných morfologických zmien v obličkových glomerulách nasleduje mikroalbuminúria. Tá je spojená s mierne stúpajúcim krvným tlakom azvýšenou incidenciou kardiovaskulárnych chorôb. Nasleduje pokračujúci nárast exkrécie močového proteínu aklesajúca rýchlosť glomerulárnej filtrácie. Diabetická nefropatia má mnoho možných základných patofyziologických príčin vrátane metabolických, glykozylátov proteínov, hemodynamiky, zmeneného prietoku/tlaku vglomerulách, rozvoja hypertenzie a produkcie fcytokínov všetky súspojené s rozvojom mimobunkového matrixu azvýšenej vaskulárnej permeability vedúcej ku glomerulárnemu poškodeniu a proteinúrii.Niekoľko publikácií poskytuje dôkaz prediktívnej hodnoty proteinúrie ako jediného najdôležitejšieho faktora na predikciu progresu obličkovej dysfunkcie a najmä diabetickej nefropatie W.F. Koane a kol. Proteinuria, Albuminuria, Risk,Assessment, Detection, Elimination (PARADE) A Position Paper of the National Kidney Foundation, American J. of Kidney Diseases, zv. 33, máj 1999, s. 1004 1010. Okrem toho sa ukázalo, že pretrvávajúca proteinúria alebo albuminúria indikuje zvýšené riziko akútnych koronárnych príhod a porážky. Štúdie skúmajúce Iosartan a irbesartan (patriace do triedy blokátorov angiotenzínových receptorov) ukazujú zníženie proteinúrie korelujúce so znížením nástupu konečného štádia obličkovej choroby, ale žiadnu zmenu vúmrtnosti M. Brenner a kol., Effects of Iosartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 200123452861 - 869, a E. J. Lewis a kol., Renoprotective effect of the aIngiotensin-receptor irbesartan in patients with nephropathy due to type2 diabetes. N Engl J Med 200123452851 - 860. Existuje teda uznávaná a doposialnie celkom naplnená medicínska potreba kontrolovať alebo znižovať proteinúriuaznižovať úmrtnosť aj častost konečného štádia obličkovej choroby, najmä akoSulfónamidy podľa predloženého vynálezu sú známe ako inhibítory endotelínových receptorov z US 6,417,360 a W 0 00/52007.W 0 01/81335 uvádza tetrasubstituované pyrimidínsulfónamidy s aktivitou endotelínových antagonistov, pri ktorých možno použiť chlórované zlúčeniny podľapredloženého vynálezu ako prekurzory.A. Benigni, V. Colosio, C. Brenca, I. Bruzzi, T. Bertani a G. Remuzzi V práci Unselective lnhibition of Endothelin Receptors Reduces Renal Dysfunction in Experimental Diabetes, Diabetes, zv. 47, marec 1998, strany 450 - 456, udávajú štúdie neselektívneho antagonistu receptorov ETA/ETB PD 142,893 na potkaňom modeli diabetes a konštatujú, že výsledky podporujú tvrdenie, že ET-1 je prinajmenšom jedným prispievajúcim sprostredkovatelom poškodenia obličiek priK.-I. Sugimoto, S. Tsuruoka a A. Fujimura v práci Renal protective effect of YM 598, a selective endothelin ETA receptor antagonist, against diabetic nephropathy in OLETF rats, Europ. J. of Pharmacology, zv. 450, august 2002, strany 183-189,udávajú štúdie selektívneho antagonistu receptora ETA YM 598 na potkaňom modeli diabetes typu Il a konštatujú, že antagonista endotelínových receptorov ETA môžebyť užitočný pri liečbe diabetickej nefropatie.Predložený vynález sa týka zlúčenín vzorca IR je pyridyl alebo tiazolyl, zktorých ktorýkoľvek môže byť volitelne substituovaný Cw-alkylom alebo Cza-alkenylom aa) R 2 je metoxy a n je nula alebo jeden alebo b) R 2 je chlór a n je nula a ich farmaceuticky prijatelných solí, ktoré prekvapujúco vykazujú výrazný efekt znižovania protelnúrie, najmä pri podávaní pacientom s diabetom typu ll.Predložený vynález sa týka použitia zlúčeniny vzorca l na výrobu liečiva na znižovanie alebo kontrolu protelnúrie, najmä na liečbu diabetickej nefropatie, či u pacientov s diabetom typu l alebo Il, s výhodou ľudí alebo zvierat- cicavcov.Pojem Iiečba vo význame používanom v celom opise predloženého vynálezu zahŕňa aj prevenciu a oneskorenie progresu. Pojem liečba najmä zahŕňa zníženie úmrtnosti.Sulfónamidy podľa predloženého vynálezu sú známe ako inhibítory endotelínových receptorov a spôsob ichprípravy je publikovaný vo W 0 00/52007.Predložený vynález sa konkrétnejšie týka nasledujúcich zlúčenín vzorca l R je s výhodou volitelne substituovaný 01.3 alkylom alebo 02-3 alkenylom, 2-pyridylom alebo Z-thiazolylom as najväčšou výhodou volitelne substituovaný CM alkylom alebo 02-3 alkenylom, 2-pyridylom. Cm-alkyl alebo Czg-alkenyl sú radikály s rozvetvenýrn alebo lineárnym reťazcom, napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl,n-butyl, izobultyl. t-butyl, vinyl, 1-propenyl, alyl, izopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3 butenyl a poclobne. Výhodné sú také zvyšky, ktoré majú do štyroch atómov uhlíkaOsobitne výhodné sú zlúčeniny vzorca l, kde R je 2 pyridyl volitelne substituovaný CH-alkylom a R 2 je metoxy a n je nulaa ich farmaceuticky prijateľné soli.Pojem farmaceuticky prijateľné soli zahŕňa soli zlúčenín vzorca l s anorganickými alebo organickými kyselinami, napríklad kyselinou chlorovodikovou,kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou mravčou, kyselinou maleínovou,kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou vínnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou a podobne, ktoré sú netoxické pre živé organizmy. Zahŕňa aj soli s anorganickými alebo organickými bázami, napriklad alkalické soli ako sodné a draselné soli, soli s kovmi alkalických zemín, napríklad vápenaté a horečnaté soli, soli s N-metyl-D-glutamínom a soli s aminokyselinami, napríklad arginínom, Iyzínom a podobne.Odborníkovi bude zrejmé, že zlúčeniny vzorca l podla tohto vynálezu možno derivatizovať na funkčných skupinách za vzniku prekurzorových derivátov, ktoré sú schopné konverzie späť na materské zlúčeniny in vivo. Okrem toho do rozsahu tohto vynálezu spadajú akékoľvek fyziologicky prijateľné ekvivalenty zlúčenín všeobecnéhovzorca I, ktoré sú schopné tvoriť materské zlúčeniny všeobecného vzorca l in vivo.Ako už bolo spomenuté, použitie zlúčeniny vzorca I na výrobu liečiva na liečbu diabetickej nefropatie je cieľom predloženého vynálezu, pričom táto výroba zahŕňa spojenie jednej alebo viacerých zlúčenín vzorca | apodla potreby jednej aleboviacerých ďalších terapeuticky hodnotných látok do farmaceutickej Iiekovej formy.Farmaceutické kompozície možno podávať orálne, napriklad vo forme tabliet,obalovaných tabliet, dražé, tvrdých alebo mäkkých želatínových kapsúl, roztokov,emulzií alebosuspenzií. Podávanie možno uskutočňovať aj rektálne, napriklad použitím čapíkov lokálne alebo perkutánne, napríklad použitím mastí, krémov, gélov alebo roztokov alebo parenterálne, napr. intravenózne, intramuskulárne,subkutánne, intratekálne alebo transdermálne, použitím napríklad injektovatelných roztokov. Podávanie možno navyše uskutočňovať sublingválne alebo akooftalmologické prípravky alebo ako aerosól, napríklad vo forme spreja.Na prípravu tabliet, obalovaných tabliet, dražé alebo tvrdých želatínovýchkapsúl možno zlúčeniny podľa predloženého vynálezu miešať sfarmaceuticky

MPK / Značky

MPK: A61P 13/00, A61K 31/505

Značky: pyridylsulfónamidopyrimidíny, diabetickej, liečbu, nefropatie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-e3858-pyridylsulfonamidopyrimidiny-na-liecbu-diabetickej-nefropatie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pyridylsulfónamidopyrimidíny na liečbu diabetickej nefropatie</a>

Podobne patenty