Výroba tuhých dávkovacích foriem za použitia zosieťovaného nie termoplastického nosiča

Číslo patentu: E 2551

Dátum: 09.10.2003

Autori: Berndl Gunther, Mägerlein Markus, Rosenberg Jörg

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Výroba tuhých dávkovacích foriem za použitia zosieťovaného nie termoplastického nosiča Oblasť technikyPredložený vynález sa týka spôsobu výroby rýchlo sa uvoľňujúcich dávkovacích foriem.Výroba tuhých dávkovacích foriem extrúziou taveniny, t.j. spôsob, pri ktorom sa extruduje tavenina pozostávajúca z poiymérneho spojiva a účinnej látky a extrudovaný povrazec sa tvaruje na želaný tvar liečiva, je známy, pozrite napríkladumožňuje pripravu ťažko rozpustných účinných látok vo forme tuhých roztokov. V tuhých roztokoch existuje účinná látka v amorfnej forme a je preto ľahšie resorbovateľná ako kryštalická účinná látka. Rozpustenie dávkovacej formy a uvoľnenie účinnej látky sa ale uskutočňuje len na povrchu dávkovacej formy. V mnohý prípadoch je ale želaný rýchly rozpad dávkovacej fomty.EP-B 0078430 uverejňuje spôsob výroby rýchlo sa uvoľňujúcich prípravkov liečiv, ktoré obsahujú dihydropyridin, polyvinylpyrolidón a nerozpustné materiály nosiča ako je zosieťovaný polyvinylpyrolidón, pričom účinná látka a polyvinylpyrolidón sa rozpustia v organickom rozpúšťadle a roztok sa spolu s materiálom nosiča granuluje. Tento spôsob nie je ale možné len tak aplikovať na iné ťažko rozpustné účinné látky, pretože nie pre všetky účinné látky existuje vhodné fyziologicky prijateľné rozpúšťadlo a/alebo úplné odstránenie rozpúšťadla nie je možné alebo je možné len s veľkou námahou.GB 2 153 676 navrhuje naniesť účinnú látku na polyméry nerozpustné vo vode ako je zosieťovaný polyvinylpyrolidón tak, že sa polymér mieša spoločne s účinnou látkou a zohrejú sa na teplotu topenia účinnej látky. Tento proces je nevýhodný v tom, že mnohé účinné latky nie je možné roztopiť bez ich rozkladu.Podľa EP-A O 446 753 sa na zosieťované polyméry nanesie účinná látka tak, že sa polymér spracuje pomocou roztoku účinnej látky alebo sa polymér a účinná látka spoločne melú pri vysokom prisune energie. Tento proces je nevýhodný v tom, že ho nie je možné realizovať kontinuálne.DE-A 44 13 350 opisuje spomalene pôsobiace matrixové pelety, ktorépozostávajú z účinnej látky, od 5 do 50 hmotn. vo vode nerozpustného polyméru ako je etylcelulóza, od 5 do 45 hmotn. lipofilnej zložky, od 3 do 40 hmotn. želírovacieho prostriedku ako je hydroxypropylcelulóza ako aj prípadne pomocných prostriedkov na vytvorenie prípravku. Výroba spomalene pôsobiacich matrixovýchpeliet sa môže uskutočniť extrúziou taveniny.US 2004/012706 opisuje granuiát, ktorý obsahuje 32,6 itrakonazolu, 48,9 hydroxypropylcelulózy, 13 kroskarmelózy sodnej ako rozvoľňovacieho prostriedku a 5,5 glycerolmonostearátu. Výroba sa uskutočňuje pri 150 °C.Úlohou vynálezu bolo navrhnutie univerzálne použitelného spôsobu, ktorý umožňuje výrobu dávkovacích foriem s rýchlym uvoľňovaním najmä ťažko rozpustných účinných látok bez potreby použitia organických rozpúšťadiel alebo roztavenia účinnej látky.Predmetom predloženého vynálezu je preto spôsob výroby tuhých dávkovacích foriem, pri ktorom sa pri teplote rovnej alebo vyššej ako je teplota mäknutia adjuvans,minimálne ale pri teplote 70 °C, výhodnejšie v rozmedzí od 100 do 180 °C vyrobía) od 50 do 99,4 hmotn., výhodnejšie od 60 do 80 hmotn., minimálne jedného zosieťovaného nie termoplastického nosiča, b) od 0,5 do 30 hmotn., výhodnejšie od 5 do 20 hmotn., minimálne jednej adjuvans, ktorá je zvolená spomedzi termoplastických polymérov, lipidov,cukrových alkoholov, derivátov cukrových alkoholov a solubilizátorov, ac) od 0,1 do 49,5 hmotn., výhodnejšie od 5 do 25 hmotn., minimálne jednej účinnej látky,a následne sa ochladí.Vo výhodnom uskutočnení hmota obsahujezosieťovaného nie termoplastického nosiča, b 1) od 5 do 30 hmotn., výhodnejšie od 7 do 15 hmotn., minimálne jedného termoplastického polyméru, b 2) od 0,5 do 20 hmotn., výhodnejšie od 5 do 10 hmotn., minimálne jednéhosolubilizátora, c) od 0,1 do 45,5 hmotn., výhodnejšie od 5 do 25 hmotn., minimálne jednej účinnej látky.Zosieťovaný nie termoplastický nosič pôsobí ako rozvoľňovadlo, ktoré zaisťuje rýchly rozpad dávkovacej formy vo vodnom prostredí ako sú žalúdočné šťavy. Prekvapujúco je možná úspešná výroba dávkovacích foriem, ktoré obsahujú prevažnú časť zosieťovaného nie termoplastického nosiča, v neprítomnosti rozpúšťadiel pomocou spôsobov podobných extrúzii taveniny, ak sa súčasne použijú určité adjuvans. Pod pojmom adjuvans sa rozumie pomocná látka, ktorá zostáva v dávkovacej forme a nepridáva sa len počas výroby a pri neskoršom krokuspracovania sa opäť neodstraňuje.Ako dávkovacia forma sa rozumejú všetky formy, ktoré sú vhodné na použitie ako liečivo, najmä pre účely orálneho podania, ako prostriedok na ošetrenie rastlín,krmivo a doplnok výživy. K týmto patria napríklad tablety akéhokoľvek tvaru, pelety aZosieťovaný nie termoplastický nosič je prírodný, čiastočne syntetický alebo úplne syntetický polymér, ktorý je Zosieťovaný po taký stupeň zosieťovania, že neobsahuje žiadne termoplastické vlastnosti. Spravidla je nerozpustný vo vode, ale je vo vode bobtnatelný výhodnejšie sa ako nie termoplastický nosič zvolí spomedzi zosieťovaného polyvinylpyrolidónu a zosieťovanej nátriumkarboxymetylcelulózy. Zosieťovaný polyvinylpyrolidón je najvýhodnejší. Vhodné produkty sú opísané napriklad v US farmakopoei (USP NF).Okrem účinnej látky a zosieťovaného nie termoplastického nosiča sa v spôsobe podľa vynálezu používa minimálne jedna adjuvans, ktorá je zvolená spomedzi terrnoplastických polymérov, lipidov, cukrových alkoholov, derivátov cukrových alkoholov a solubilizátorov.Vhodné termoplastické polyméry sú napríklad polyvinylpyrolidón (PVP),kopolymerizáty N-vinylpyrolidónu a vinylacetátu alebo vinylpropionátu,kopolymerizáty vinylacetátu a kyseliny krotónovej, čiastočne zmydelnený polyvinylacetát, polyvinylalkohol, polyhydrowalkylakryláty,polyhydroxyalkylmetakryláty, polyakryláty a polymetakryláty (Eudragit-typy),kopolymerizáty metylmetakrylátu a kyseliny akrylovej, polyetylénglykoly,alkylcelulózy, najmä metylcelulóza a etylcelulóza, hydroxyalkylcelulózy, najmähydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxyalkyl-alkylcelulózy, najmä hydroxypropylmetylceluIóza (HPMC), estery celulózy ako sú ftaláty celulózy, najmä celulózaacetátftalát, hydroxypropylmetylcelulózaftalát a hydroxypropylmetylcelulózaacetátsukcinát (HPMCAS). Z týchto sú mimoriadne výhodné homopolyméry alebo kopolyméry vinylpyrolidónu, napríklad polyvinylpyrolidón s K-hodnotami podľa Fikentschera od 12 do 100, výhodnejšie od 17 do 30, alebo kopolyméry s 30 až 70 hmotn. N-vinyipyrolidón (VP) a s 70 až 30 hmotn. vinylacetát (VA), ako napríklad kopolymér pozostávajúci z 60 hmotn. VP a 40 hmotn. VA.Termoplastické polyméry majú výhodnejšie teplotu mäknutia v rozmedzí od 60 do 180 °C. najmä od 70 do 130 °C.Vhodné cukrové alkoholy sú sorbit, xylit, manit, maltitol vhodný derivátcukrového alkoholu je izomalt.Vhodné lipidy sú mastné kyseliny, ako je kyselina stearová mastné alkoholy,ako cetyl- alebo stearylalkohol tuky, ako sú živočíšne alebo rastlinné tuky vosky,ako je karnaubský vosk alebo mono- a/alebo diglyceridy alebo fosfatidy, najmä lecitín. Tuky majú výhodnejšie bod topenia minimálne 50 °C. Preferované sú triglyceridy C 12-, C 14-, C 15- a Cw-mastných kyselín.Ako solubílizátory sa rozumejú farmaceuticky prijateľné, neiónové povrchovo aktívne zlúčeniny. K vhodným solubilizátorom patria estery sorbitanmastných kyselín,polyalkoxylované estery mastných kyselín, ako napríklad polyalkoxylované glyceridy,polyalkoxylované estery sorbitanmastných kyselín alebo ester mastných kyselín z polyalkylénglykolov alebo polyalkoxylované étery odvodené od mastných alkoholov. Reťazce mastných kyselín v týchto zlúčeninách obsahujú spravidla 8 až 22 uhlíkových atómov. Polyalkylénoxidové bloky obsahujú v jednej molekule priemerne 4 až 50 alkylénoxidových jednotiek, výhodnejšie etylénoxidových jednotiek.Vhodné estery sorbitanmastných kyselín sú sorbitanmonolaurát,sorbitanmonopalmitát, sorbitanmonostearát, sorbitanmonooleát, sorbitantristearát,sorbitantrioleát, sorbitanmonostearát, sorbitanmonolaurát alebo sorbitanmonooleát.Vhodné polyalkoxylované estery sorbitanmastných kyselín sú napríklad

MPK / Značky

MPK: A61K 31/513, A61K 9/16

Značky: dávkovacích, tuhých, foriem, zosieťovaného, nosiča, termoplastického, výroba, použitia

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-e2551-vyroba-tuhych-davkovacich-foriem-za-pouzitia-zosietovaneho-nie-termoplastickeho-nosica.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Výroba tuhých dávkovacích foriem za použitia zosieťovaného nie termoplastického nosiča</a>

Podobne patenty