Spôsob výroby kyseliny 2-[(3,5-difluór-3'-metoxy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotínovej

Číslo patentu: E 16369

Dátum: 14.10.2010

Autor: Boix Bernardini Maria Carmen

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka spôsobu výroby kyseliny 2-(3,5-difluór-3-metoxy~ 1,1-bifenyl-4-yl)aminojnikotlnovej.0002 Táto zlúčenina, ktoré má štruktúru vzorca (l). ako aj spôsob jej výroby. sú opísané v medzinárodnej patentovej prihláške W 0 2008/077639 A 1.0003 Obecne je známe. že nečistoty prítomné vo farmaceutických substanciách by mali byť,kvôli regulaćným obmedzeniam spojeným s farmaceutickými substanciami, obmedzené alebo, ak je to možné. odstránené.0004 Najmä Smernica na špecifikàclu limitov pre reziduá kovových katalyzátorov alebo kovových reakćných činidiel od Európskej agentúry pre lieky (EMEA). stanovuje limit koncentrácie pre reziduá kovov prítomné vo farmaceutických substanciách vzhľadom na použitie špecifického kovového katalyzàtora alebo kovového reakčného činidla v syntéznych spôsoboch na výrobu uvedených farmaceutických substancil.0005 Okrem toho, Smernica pre limity genotoxických nećistôt Výboru pre lieky na humánne použitie (CHMP) od Európskej agentúry pre lieky (EMEA) stanovuje limity koncentrácie genotoxických nečistôt v liekových substanciách. Niektoré nečistoty, ktoré sa často nachádzajú vo fannaceutických substanciách sú potenciálne genotoxické (reakčné činidlá, medziprodukty alebo vedľajšie produkty) bud preto, že sú známe ako genotoxické a/alebo karcinogénne (napríklad alkylačné látky) alebo preto, že sú substanciami, ktoré vykazujú varovnú štruktúru, pokiaľ ide o genotoxlcitu (Judson P, J Toxicol Sci, 2002. 27(4), 278) W 0 2008/077639 A 1 opisuje dvojkrokový spôsob na výrobu kyseliny 2-(3,5-difluór-3- metoxy-1,1-bifenyl-4-yl)aminonikotínovejl H,N 0,8 O vtoluéne /MeOH ü F Br 2. 80 °C cez noc I etvl- F o acelát/ K 2 CO 3 vod. roztokbifenyl-4-amln Krok b) 0007 o OH F F o ou tt.s 5,°- N HW Cl l 0 A o o j lfilłráciąpremytle N r O / N skyselinou octovoua dielyléterom 3,S-dlfluór-3-metoxybifenyI-4- kyselina Z-chlórnikotlnová kyselina 2-(3,5-difluór-3 amln metoxy-1,1-bífenyl-4-yI)-2 0008 Pôvodcovia nečakane zistili, že vhodným výberom reakćných podmienok, najmä vytvorením a izolovaním amlniovej soli 3,5-difluór-3-metoxybifenyl-4-aminu, sa može spôsob oplsaný vo W 0 2008/077639 A 1 optimalizovat za zníženia obsahu nečistöt, ktorými môžu byt zvyšky kovov z katalyzátorov na báze kovu, vedľajšie produkty reakčného procesu alebo nezreagované medziprodukty, ktoré sa pokladajú za genotoxícké, zatial čo sa udržiava alebo zvyšuje reakčný výťažok. 0009 Pôvodcovia tiež neočakávane zistili, že použitím Pd/C katalyzátora v kopulačnej reakcii medzi 4-bróm-2,G-difluóranillnom a kyselinou S-metoxyfenylborónovou, sa môže výťažok celkovej reakcie výrazne zvýšiť v porovnaní so spôsobom opísaným v W 0 2008/077639.0010 Prvý aspekt vynàlezu preto poskytuje spôsob výroby kyseliny 2-(3.5-difluór-3-metoxy-1.1 bifenyl-4-yl)aminonikotlnovej, ktorý zahŕňa krokya) poskytnutie 3.5-difluór-3-metoxybifenyl-4-aminu,b) prípravu a izoláciu amíniovej soli 3.5-difluór-3-metoxybifenyl-4-aminu, ac) ďalšiu reakciu amlniovej soli 3,5-difluór-3-metoxybifenyl-4-amínu získaného vkroku b) za zlskania kyseliny 2-(3,5- difIuór-3-metoxy-1,1-bifenyl-4-yl)aminonikotinovej.0011 Ďalší aspekt vynálezu poskytuje spôsob výroby kyseliny 2-(3,ñ-difluór-íľ-metoxy-1.1-blfenyl-4 ~yl)aminojnikotínovej. ktorý zahŕňa krokyi) reakciu 4-bróm-2.6-difluóranilínu s kyselinou 3-metoxyfenylborónovou v prítomnosti Pd/C katalyzàtora za zlskania 3,5-difluór-3-metoxybifenyl-4-amlnu, aii) ďalšiu reakciu 3,5-difluór-ď-metoxybifenyl-4-aminu zlskaného v kroku i) za získania kyseliny 2-(3,5-difluór-3-meto×y-1 ,1-bifenyI-4-yl)aminonikotlnovej.0012 Ďalší aspekt vynálezu poskytuje zlúčeninu vzorca (l)kde X je anión minerálnej kyseliny alebo organickej kyseliny.0013 Zvyčajne sa v kroku a) 3,5-difluór-3-metoxybifenyl-4-amin získa reakciou 4-bróm-2,6-difluóranilínu s kyselinou B-metoxyfenylborónovou. Krok a) spôsobu zvyčajne zodpovedá kopulačnej reakcii halogénarénu skyselínou arylborónovou amôže sa uskutočniť za podmienok Suzukiho reakcie (Miyaura, N. Suzuki, A. Chem. Rev. 1995. 95. 2475) alebo ako je oplsané vo W 0 2008/ 077639 A 1. Zvyčajne je uvedená reakcia katalyzovaná paladiovými katalyzatormi. ako je 1,1 bis(difenylfostino)ferocénjdichlórpaládiový (ll) komplex s dichlórmetánom (11), tetrakisürífenylfosfln)paládium(0), bis(trifenylfosfín)paládíum(ll)chlorid alebo trismibenzylidenacetón)dipaIádium(0) vaprotickom organickom rozpúšťadle, ako je dioxán, toluén. dimetylformamid (DMF) alebo dimetoxyetán (DME) a V prítomnosti zásady. ako je uhličitan cézny, uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo fosforečnan draselný pri teplote od 70 do 140 °C.0014 Vo výhodnom uskutočnení je krok a). t.j. reakcia 4-bróm-2,6-ditluóranilínu s kyselinou 3 metoxyfenylborónovou za získania 3,S-difluór-Sľmetoxybifenyl-ti-aminu katalyzovaná heterogénnym paládiom na uhllkovom katalyzátore (Pd/C katalyzátor). Zvyčajne je v uvedenom Pd/C katalyzátore molový pomer paládia k uhlíku v rozmedzí od 0,5 do 20 , výhodne od 1 do 15 . Zvyčajne sa Pd/C katalyzátor aplikuje suspendovaný vo vodnom roztoku uhličitanu sodného alebo uhličitanu draselného. Pd/C katalyzátor je zvyčajne použitý v množstve, ktoré je v rozmedzí od 1 do-3 20 hmotn. substrátu, výhodne od 2 do 15 hmotn. . Ak sa krok a) katalyzuje Pd/C kalalyzátorom, v reakćnom médiu môže byt prítomné poláme rozpúšťadlo, ako je voda, metanol, etanol. npropanol, izopropanol, n-butanol. izobutanol, sek-butanol, terc-butanol, n-pentanol, terc-pentylalkohol (terc-amylalkohol), etylénglykol, propylénglykol, dipropylénglykol alebo glycerol. Obzvlášť výhodným rozpúšťadlom je etanol.0015 Zvyčajne sa 3,5-difluór-3-metoxybifenyl-4-amin získaný v kroku a) izoloval a ćistil použitím štandardných čistiacich technik pred uskutočnením kroku b), t.j. tvorbou amlniovej soli (tj. nekvartémej amóniovej soli). Štandardné čistiace spôsoby sú oplsané v publikácii Čistenie laboratómych chemikálil, tretie vydanie, 1988, Ed. Pergamon Press, a zahŕňajú acidobazickú extrakciu v rozpúšťadle a následnú destiláciu uvedeného rozpúštadla.0016 Amlnlová sol zkroku b) sa zvyčajne vytvorila zmiešanlm minerálnej kyseliny alebo organickej kyseliny s 3,5-difluór-3-metoxybifenyl-4-aminom, výhodne zmiešaním uvedenej kyseliny s roztokom alebo suspenziou 3,5-difluór-3-metoxybifenyl-4-amínu v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúštadiel vybraných zo skupiny zahŕňajúcej C 5-C 3 alkány, 01-03 halogénalkány, alkoholy,estery. étery. vodu a ich zmesi.0017 Podľa vynálezu výraz minerálna kyselina znamená kyselinu derivovanú chemickou reakciou zanorganických minerálov. Výhodné minerálne kyseliny sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kyselinu bromovodikovú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu ñuorovodikovú, kyselinu dusíčnú, kyselinu fosforečnú, kyselinu slrovú a ich zmesi.0018 Podla vynálezu výraz organická kyselina znamená organickú zlúčeninu s kyselinovými vlastnosťami. Výhodné organické kyseliny sú vybrané zo skupiny zahŕñajúcej kyselinu cyklámovú. kyselinu etán-LZ-disulfónovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu naftalén-LS-disulfónovú, kyselinu naftaIén-Z-sulfónovú. kyselinu tiokyanovú, kyselinu mravćiu, kyselinu octovú, kyselinu p-toluénsulfónovú, kyselinu 4-chlórbenzénsulfónovú, kyselinu 4-brómbenzénsulfónovú a ich zmesí.0019 Výhodne je kyselina vybraná zo skupiny zahŕňajúcej kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu dusičnú. kyselinu fosforečnú, kyselinu slrovú, kyselinu p-toluénsulfónovú aich zmesi. Obzvlášť výhodnými kyselinami sú kyselina chlorovodiková, kyselina p-toluénsulfónová a ich zmesi.0020 Vo výhodnom uskutočnenl je kyselina (minerálna alebo organická) vo fonne vodného roztoku. Zvyčajne je koncentrácia uvedeného vodného roztoku v rozmedzí od 5 do 50 hmotn.,výhodne od 10 do 40 hmotn.0021 Výhodné rozpúšťadlá sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej pentán, n-hexán, n-heptán, noktán, chlórmetán, dichlórmetán, tetrachlórmetán, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, sek-butanol, t-butanol. n-pentanol, terc-pentylalkohol (terc-amylalkohol), etylénglykol. propylénglykol, dipropylénglykol, glycerol, dietylénglykol monoetyléter, n-propylacetát, izopropylacetát, butylglykolacetát, vodu a ich zmesi. Výhodne je rozpúštadlo vybrané zo skupiny zahŕňajúcej n-hexán, dichlórmetán, etylénglykol, propylénglykol, n-propylacetàt, izopropylacetát, vodu aich zmesi. Obzvlášť výhodným rozpúštadlom je izopropylacetàt.0022 Vjednom uskutočnenl sa amlniová soľ z kroku b) vytvorila zmiešaním kyseliny vybranej zo skupiny zahŕňajúcej kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu dusičnú, kyselinu fosforečnú, kyselinu slrovú,kyselinu p-toluénsulfónovú a ich zmesi vo forme 5 až 50 hmotn., výhodne 10 až 40 hmotn. vodného roztoku s 3.5-difluór-3-metoxybifenyl-4-aminom.0023 V ďalšom uskutočnení sa amlniová soľ z kroku b) vytvorila zmiešaním kyseliny vybranej zo skupiny zahŕňajúcej kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu dusičnú, kyselinu fosforečnú, kyselinu sírovú,kyselinu p-loluénsulfónovú a ich zmesi vo forme 5 až 50 hmotn., výhodne 10 až 40 hmotn. vodného roztoku s roztokom alebo suspenziou 3,5-difluór- 3-metoxybifenyl-4-amlnu v rozpúštadIe vybranom zo skupiny zahŕňajúcej n-hexán. dichlórmetán, etylénglykol, propylénglykol, n-propylacetát, izopropylacetát a ich zmesi.0024 Vo výhodnom uskutocnenl je pomer objemu rozpúštadla z kroku b) (v l) k množstvu 4 bróm-Zô-difluóranillnu z kroku a) (v kg) v rozmedzí od 21 do 501, výhodne od 41 do 251. ešte výhodnejšie od 51 do 181, dokonca ešte výhodnejšie od 61 do 91. Tento pomer znamená optimum medzi výľažkom a nećistotami. Vyšší obsah rozpúšťadla by znlžil kryštalizačný výťažok,kým nižši obsah rozpúšťadla by zvýšil množstvo nečistót, najmä obsah paládia.0025 Zvyčajne je amlniová sol 3,5-difluór-3-metoxybifenyl-4-amlnu zkroku b) izolovaná filtráclou a premytá vhodným rozpúšťadlom pred uskutoćnenlm kroku c). Výhodne uvedené rozpúšťadlo zodpovedá rozpúštadlu použitému v kroku b).0026 Zvyčajne krok c) zahŕňa bud c 1) reakciu amlniovej soli 3,5-difluór-3-metoxybifenyl-4-amínu zlskanej vkroku b) skyselinou Z-ohlórnikotinovou alebo c 2) hydrolyzovanie amlniovej soli 3,5 difIuór-3-metoxybifenyl-4-amlnu ziskanej v kroku b) za vzniku 3,5-difluór-3-metoxybifenyl-4-amlnu a reakciu takto získaného 3,5-difluór- 3-metoxybifenyl-4-amínu s kyselinou 2-chlórnikotinovou.0027 Vjednom uskutočnení (krok c 1) sa aminiová soľ 3,5-ditluór-3-metoxybifenyl-4-amínu zkroku b) vysušila alebo spolovice vysušila za odstránenia alebo čiastočného odstránenia rozpúšťadla a potom reagovala s kyselinou Z-chlórnlkotínovou za získania kyseliny 2-(3.5 ~ difluór 3-metoxy-1 ,1-bífenyl-4-yl)amínoníkotínovej.0028 Vďalšom uskutočnení (krok c 2) sa amíniová sol 3,5-difluór-3-metoxybifenyl-4-amlnu z kroku b) voliteľne vysušila alebo spolovice vysušíla za odstránenia alebo číastočného odstránenia rozpúšťadla. Následne sa uvedená amíniová sol hydrolyzovala vprltomnosti vody za dobre známych reakčných podmienok na 3,5-difluór-3-metoxybifenyl-4-amln anakoniec 3.5-díflučr-3 metoxybifenyl-4-amín v amínovej forme reagoval s kyselinou Z-chlornikotínovou za vzniku kyseliny 2-(3,5-difluór- 3-metoxy-1,1-bifenyI-4-yl)aminonikotínovej.0029 Podľa vynálezu je výhodné, aby sa krok c 1) alebo c 2) uskutočnil v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel. Zvyčajne sa rozpúšťadlá vybrali zo skupiny zahŕňajúcej etanol. n-propanoí, izopropanol, n-butanol. izobutanol, sek-butanol. t-butanol, n-pentanol, terc-pentylalkohol (terc-amylalkohol), etylénglykol, propylénglykol. dipropylénglykol. glycerol, dietylénglykol monoetyléter. tetrahydrofurán, lA-dioxán, 1.2-dio×án, 1,3-dioxán a ich zmesi. Výhodne sú rozpúštadlá vybrané zo skupiny obsahujúcej etanol. etylénglykol, propylénglykol, dipropylénglykol a ich zmesi. Obzvlášť výhodným rozpúšťadlom je etanol.0030 Vjednom uskutočnení sa môže krok c 2) uskutočniť vo vode, výhodne bez izolácie 3,5 difíuór-3-metoxybifenyl-4-amínu v amínovej forme ziskanej hydrolýznou reakciou amíniovej soli. 0031 Podľa vynálezu je výhodne, aby kkroku c 1) alebo c 2) bola minerálna kyselina alebo organická kyselina pridaná do reakčnej zmesi.0032 Jednako len ak sa krok c 2) uskutoční vo vode, može sa do reakčnej zmesi voliteľne pridat minerálna kyselina alebo organická kyselina.0033 Výhodné minerálne kyseliny na použitie v krokoch c 1) alebo c 2) sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kyselinu bromovodíkovú, kyselinu chlorovodíkovú. kyselinu fluorovodikovú, kyselinu dusíčnú, kyselinu fosforečnú, kyselinu sírovú a ich zmesí.0034 Výhodné organické kyseliny sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kyselinu cyklámovú. kyselinu etán-LZ-disulfónovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu naftalén-LS-dlsulfónovú, kyselinu naftalén-Z-sulfónovú, kyselinu tiokyanovú. kyselinu mravćiu, kyselinu octovú, kyselinu p-toIuénsulfónovú, kyselinu 4-chlórbenzénsulfónovú, kyselinu 4-brómbenzénsulfónovú a ich zmesi.0035 Výhodne je kyselina vybraná zo skupiny zahŕňajúcej kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu dusićnú. kyselinou fosforećnú, kyselinu slrovú, kyselinu p-toluénsulfónovú a ich zmesi. Obzvlášť výhodnými kyselinami sú kyselina chlorovodíková, kyselina p-toluénsulfónová a ich zmesi.0036 Vo výhodnom uskutočnení je kyselina (minerálna alebo organická) vo forme vodného roztoku. Zvyčajne je koncentrácia uvedeného vodného roztoku v rozmedzí od 5 do 50 hmotn.,výhodne od 7 do 40 hmotn. °/o, ešte výhodnejšie od 8 do 20 hmotn.0037 Vo výhodnom uskutočnení je objemový pomer rozpúšťadla ku kysellne v rozmedzí od 15 do 115, výhodne od 12 do 110, ešte výhodnejšie od 11 do 15.0038 Zvyčajne sa kyselina 2-(3,5-difluór-3-metoxy-1,1-bifenyl-4-yl)amínonikotínová získaná vkroku c 1) alebo c 2) dalej čistila použitím štandardných čistiacich techník, ako je destilácía rozpúšťadla, filtrácia, extrakcia a/alebo lúhovanie.0039 V jednom uskutočnení zahŕňa spôsob podľa vynálezu krokya) reakciu 4-bróm-2,6-difíuóranilínu skysellnou B-metoxyfenylborónovou za získania 3,5-difluór-3-metoxybifeny|- 4-amlnu, b) vytvorenie a izoláciu amíniovej solí 3,5-difluór-3-metoxybifenyl-4-amínu získaného v kroku a). ac 1) reakciu amíniovej soli 3.5-difíuór-3-metoxybifenyl-4-amlnu z kroku b) s kyselinou 2-chlórnikotínovou, aleboc 2) hydrolýzy amíniovej soli 3,5-difluór-3-metoxybifenyl-4-aminu zkroku b) za získania 3,5 difIuór-3-metoxybifenyl-4-amínu a reakciu takto získaného 3,5-difluór-3-metoxybifenyl-4-aminu s kyselinou 2-chlórnikotínovou.0040 Vo výhodnom uskutočnení spôsob výroby kyseliny 2-(3,5-difluór-3-metoxy-1,1-bifenyl-4 yl)aminonikotínovej zahŕňa kroky

MPK / Značky

MPK: C07C 217/80

Značky: 2-[(3,5-difluór-3'-metoxy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotínovej, výroby, spôsob, kyseliny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-e16369-sposob-vyroby-kyseliny-2-35-difluor-3-metoxy-11-bifenyl-4-ylaminonikotinovej.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby kyseliny 2-[(3,5-difluór-3'-metoxy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotínovej</a>

Podobne patenty