Spôsob prípravy 4-[(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu

Číslo patentu: E 15303

Dátum: 24.05.2006

Autori: Schils Didier Philippe Robert, Stappers

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka spôsobu prípravy 4-(1,6-dihydro-6-oxo-Z-pyrimidinynaminobenzonitrilu(I), pri ktorom sa vychádza z esteru kyseliny 4-oxo-1,6-dihydropyrimidinylkarboxylovej (II) alebo sa vychádza z derivátu guanídínu, ktorý reaguje s esterom kyseliny alkoxymetylénmalónovej na ester (II), ktorý sa prevedie na (I), pričom tento reakčný sled môže byt one potVírus spôsobujúci syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS) je obvykle známy ako vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV). Šírenie HIV spôsobovalo a neustále spôsobuje na celom svete vážne zdravotné problémy. Vyvinul sa celý rad liečiv inhibujúcich HIV, ktoré sa v súčasnosti používajú pri boji s týmto vírusom. Ukázalo sa, že tieto liečivá sú účinné pri potláčaní vírusu, predovšetkým ked sa používajú v kombinačnej terapii. Žiadna terapia však nie jeschopná úplne odstrániť vírus z tela.V súčasnosti je k dispozícii niekoľko tried inhibítorov -HIV a neustále prebieha výskum nových inhibítorov HIV. Jednou takouto tríedou sú nenukleozidove inhibítory reverznej transkriptázy(NNRTI). Táto trieda zahŕňa celý rad liečiv, ktoré sa používajú pri anti-HIV terapii, zatial čo iné NNRTI sú v rôznych štádiách vývoja. Jednou z takýchto zlúčenín je 4-4-4-(2-kyanoetenyl)-2,6 ~dímetylfenylamino-2-pyrirnidinylaminobenzonitríl, ktorý je známy aj ako TMC 278. Táto zlúčenina, jej vlastnosti, rovnako ako celý rad syntetických prístupov na jej prípravu, sa opisujú vo WO-03/ 16306. TMC 278, ktorý je v súčasnosti v klinickom vývoji, sa vyznačuje výraznou aktivitou nie len proti divokému typu vírusu, ale aj proti mnohýmV dôsledku toho existuje potreba vyrobit väčšie množstvá tejto aktívnej zložky, pričom táto výroba by mala byt založená na procesoch, ktore poskytujú produkt vo vysokom výťažku a s vysokým stupňom čístoty. Syntetická stratégia, ktorá sa vyvinula na prípravu tejto zlúčeniny, zahŕňa kondenzácíu (E)-4-amino-3,5-dimetylcinamonítrilu (B) s anilinopyrimidínom (C), čím sa získa TMC 278, ako je naznačené v nasledujúcej reakčnej schéme, pričom zlúčenina TMC 278 jePríprava medziproduktu (B) sa opisuje vo W 0-04/016581 a zahŕňa reakciu 4-jód-2,6-dimetylanilínu (D) (X I) s akrylonitrilom v prítomnosti paládia na uhlí, octanu sodného ako bázy a dimetylacetamídu ako rozpúšťadla.Na druhej strane, príprava medziproduktu (C) sa opisuje vo WO-03/ 16306 a zahŕňa halogenačnú reakciu 4-oxo-1,ó-dihydropyrimidínu (I), predovšetkým s POC 13.Zlúčenina (I), ktorá sa niekedy znázorňuje jej tautomémou formou (ľ)sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v Synthetic Communications, 27 (l 1), 1943-1949Reakcia (E) s (F) má za následok uvoľňovaníe metylmerkaptánu, toxickej a extrémne zapáchajúcej zlúčeniny, ktorý sa dá zacítiť V koncentráciách len 2 ppb. Úplné odstránenie tohto merkap tánu je z tohto dôvodu požiadavkou, ktorá predstavuje veľmi zložítý problém. To spôsobuje, žetento proces je pre výrobu vo veľkom meradle nepoužiteľný.Vo W 0-00/27825 je na strane 14 zverejnená syntéza štruktúmych analógov zlúčeniny (I), ktore majú v polohe S pyridínovej časti substituent Y a v polohe 6 substituent Q. Skupínou Y v týchto štruktúmych analógoch nemôže byt vodík a predovšetkým je to halogćn a nikdy to nie je esteriñkovaná karboxylová skupina, ako vyžaduje postup podľa predkladaného vynálezu. Navyše syntéza zverejnená v tomto odkaze nemá dekarboxylačný krok, ktorý je nevyhnutný pri proceseAj ked postup podľa doterajšieho stavu techniky uvedený vyššie prebiehajúci cez medziprodukty (E) a (F) môže byt vhodný na prípravu malých množstiev požadovaného produktu vzorca (I),existuje potreba spôsobu prípravy, ktorý by sa mohol rozšíriť na výrobu viac kilogramových a väčších množstiev, ktorý by bol reprodukovateľný, ekonomický a prostredníctvom ktorého by sa konečný produkt získal vo vysokom výťažku a s vysokým stupňom čistoty. Poskytnutie takéhoto procesu je predmetom predkladaného vynálezu.Predkladaný vynález sa týka spôsobu prípravy medziproduktu pri syntéze TMC 278, predo všetkým sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorcapri ktorom sa zlúčenina vzorca (I) pripraví dealkoxykarbonylácíou esteru kyseliny 4-oxo-l,6-di hydropyrimidinylkarboxylovej vzorca (II) H H 0 N N RO 0 C x ONPodľa ďalšieho aspektu sa tento vynález týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca (I), ako sašpeciñkuje vyššie, pri ktorom sa zlúčenina vzorca (I) pripraví kondenzáciou guanidínového derivátu vzorca (III) s esterom kyseliny alkoxymetylénmalónovej vzorca (IV), čím sa získa medziprodukt (II), ako sa špecifikuje vyššie, ktorý sa dealkoxykarboxyluje na požadovaný konečný produkt vzorca (I), ako je naznačené v nasledujúcej reakčnej schéme, pričom každý radikál R, nezávisle od ostatných, predstavuje CmalkylPodľa jedného uskutočnenia sa premena z (III) cez (II), čím sa získa (I), uskutočňuje metódouone-pot bez toho, aby sa izoloval medziprodukt (II).Podrobný opis tohto ymálezuTMC 278 sa vyskytuje v stereoízomérnych formách, konkrétnejšie ako E- a Z-izoméme formy. Preferovanou formou TMC 278 je E-izomér, t. j. (E)-4-4-4-(2-kyanoetenyl)-2,6-dímetylfenylamíno-2-pyrimidinylaminobenzonitri 1 (ďalej označovaný ako E-TMC 278). Druhým izomérom je Z-izomér TMC 278, t. j. (Z)-4-4-4-(2-kyanoetenyl)-2,ó-dimetylfenyüamino-2-pyrimidinylamínobenzonitri 1 (ďalej označovaný ako Z-TMC 278). Kedykoľvek sa v tomto doku mente uvádza TMC 278, vzťahuje sa to na E-formu, rovnako ako na akúkoľvek zmes oboch fo

MPK / Značky

MPK: C07D 239/46

Značky: 4-[(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu, spôsob, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-e15303-sposob-pripravy-4-16-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinylaminobenzonitrilu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy 4-[(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu</a>

Podobne patenty