Stabilný komplex účinných látok solí kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickými aminokyselinami a glycínom

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka stabilných komplexov účinných látok solí kyseliny o-acetylSalicylovej s bázickými aminokyselinami a glycínom, spôsobu ich prípravy, ako aj ich použitia akoAnalgetický účinok kyseliny o-acetylsalicylovej (Aspirin®) sa na terapeutické účely využíva už dlho. Z tohto dôvodu sa kyselina o-acetylsalicylová používa ako analgetikum, antipyretikum, antireumatikum, ako aj nesteroidná protizápalová účinná látka, napríklad pri liečbe artritídy, neuralgii a myalgií.Kyselina o-acetylsalicylová je však len obmedzene rozpustná, z tohto dôvodu je aj rýchlosť jej vstrebávania obmedzená. Práve pri bolestiach, najmä pri migréne, je na terapeutický účinok žiaduce a nevyhnutne rýchle vstrebávanie účinných látok do tela. Až doteraz sa to dalo dosiahnut iba použitím vhodných aplikačných foriem, ako sú napriklad pufrované šumivé tablety alebo žu vacie tablety.Jednou z možností, ako rýchlo dosiahnuť vysoké koncentrácie účinných látok v krvi, je zvýšenie rýchlosti rozpúšťania samotnej účinnej látky. Dá sa to dosiahnuť použitím solí kyseliny o-acetylsalicylovej. Navyše je potrebné zdôraznit dobrú znášanlivost kyseliny o-acetylsalicylovej pri dl hodobom perorálnom podávaní.Medzi známe soli kyseliny acetylsalicylovej patria okrem iných soli kyseliny acetylsalicylovej s bázickými aminokyselinami. Ako bázické aminokyseliny sa používajú predovšetkým L-lyzín,D,L-lyzín alebo arginín. Môže sa pridat aj určite množstvo glycínu. Na terapeutické účely sa používa soľ kyseliny acetylsalicylovej (ASS) s aminokyselinou lyzínom. Najčastejšie používaným liečivom obsahujúcim lyzinát ASS je aplikačné forma na parenterálnu aplikáciu, ktorá navyše obsahuje glycín. Na trh sa dodáva pod obchodným názvom Aspisolw (do polovice roku2005). Glycín sa do lyzinátu ASS pridáva v tuhej forme, takže je prítomná zmes lyzinátu ASS aUrčitá nevýhoda o-acetylsalicylátov doteraz spočivala V ich nedostatočnej stabilite. Tá vedie na jednej strane k obmedzenej trvanlivosti farmaceutických prípravkov vyrobených z týchto solí. Na druhej strane sa pre nedostatočnú tepelnú stabilitu týchto solí nedá uskutočniť sterilizácía ťičinných látok, ktorá môže byť potrebná, prostrednictvom tepelnej sterilizácie, ale sa musi usku točniť iným spôsobom, napríklad zavedením plynnćho ctylénoxidu.Nízka stabilita o-acetylsalicylátov súvisí so vratnou reakciou produktu na kyselinu o-acetylsalicylovú a zodpovedajúcu aminokyselínu, ktorá je odborníkom v odbore dobre známa. Aminokyselina potom reaguje s kyselinou o-acetylsalicylovou za odštiepenia acetylovej skupiny (amidolýza) a uvoľnenia kyseliny salicylovej. Prítomnosť voľnej kyseliny salicylovej vo farmaceutických prípravkoch je však nežiaduca, z tohto dôvodu je nevyhnutne obmedzit ju na prijateľneVo W 0 02/005782 a W 0 03/059323 sa opisujú soli kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickými aminokyselinami, ktoré sa vyznačujú zvýšenou stabilitou a z tohto dôvodu nemajú nevýhody doteraz známych o-acetylsalicylátov, pokiaľ ide o ich skladovanie a/alebo odolnost pri sterilizácii. Soli sa vyrábajú špeciálnym procesom a granulometrické zloženie stanovené použitím prístroja Malvem 2600 D za štandardných podmienok sa vyznačuje strednou veľkosťou častíc väčšou než 160 m s viac než 60 podielom častíc s veľkosťou v rozsahu 100 až 200 m. Môžu zahŕňať určité množstvo pridaněho glycínu. Okrem toho sa vo W 0 02/005782 a W 0 03/059323 uvádza,že pridanie glycínu nie je nutné a spôsob jeho pridania nemá žiadny vplyv na vlastnosti o-acetylsalicylátu, a predovšetkým že prítomnost glycínu žiadnym spôsobom neovplyvní stabilitu o-ace tylsalicylátov.Teraz sa prekvapivo zistílo, že spôsob pridania glycínu pri výrobe o-acetylsalicylátu má význam ný vplyv na vlastnosti o-acetylsalicylátu.Predkladaný vynález sa V súlade s patentovými nárokmi týka komplexov účinných látok solí ky seliny o-acetylsalicylovej s bázickými aminokyselinami a glycínu.Komplex účinných látok podľa predkladaného vynálezu sa vyznačuje vysokou stabilitou a mácharakteristickú kryštálovú formu. Podrobnejšie sa to objasní pomocou priložených obrázkovObr. l Elektrónmikroskopická snímka kryštálov Aspisolu (obchodný produkt do polovice roku 2005).Obr. 2 Elektrónmikroskopická snímka jedného kryštálu komplexu účinných látok podľa pred kladanćho vynálezu D,L-lyzinátu kyseliny o~acetylsalicylovej s glycínom podľa príkladu l.Obr. 3 Údaje o stabilite Aspisolu (obchodný produkt do polovice roku 200 S) a príkladu l, skla dovacie podmienky 25 °C/60 relatívna vlhkost vzduchu - stanovuje sa tvorba kyseliny salicy lovej.Obr. 1 znázorňuje kryštály Aspisolu (obchodný produkt do polovice roku 2005), v ktorom sú popri sebe prítomné D,L-lyzinát kyseliny o-acetylsalicylovej a glycín ako zmes. Táto skutočnosť sa zdôvodňuje spôsobom prípravy, pri ktorom sa na záver navzájom zmiešajú glycín a D,L-lyzinát kyseliny o-acetylsalicylovej ako suché tuhé látky. Obr. 2 naproti tomu znázorňuje zreteľne odliš nú kryštálovú formu príkladu 1 podľa predkladanćho vynálezu.Obr. 3 znázorňuje podstatne zvýšenú stabilitu príkladu 1 v porovnaní s Aspisolom (obchodnýprodukt do polovice roku 2005). Po 30 mesiacoch sa napríklad uvoľní o tretinu menšie množstvoBázické aminokyseliny vhodné podľa predkladaného vynálezu na tvorbu 0-acetylsalicylátov sa môžu vyskytovať V L- alebo V D-konñgurácii alebo aj ako zmesi D- a L-formy. Podľa predkladaného vynálezu sa pod pojmom aminokyseliny rozumejú predovšetkým prirodzene sa vyskytujúce L-aminokyseliny, ale okrem nich tento pojem zahŕňa aj ich solváty, ako sú napríklad hydráty, homológy, izoméry a deriváty. Ako príklad izomérov sa môžu uviesť enantíoméry. Derivátmi môžu byť napríklad aminokyseliny opatrené ochrannými skupinami. Ako typické príklady bázických aminokyselín sa môžu uviesť lyzín, arginín, ornitín, kyselina diaminomaslová. Vý hodná je soľ kyseliny o-acetylsalicylovej s lyzínom.Podľa predkladaného vynálezu sa pod pojmu komplex účinných látok rozumie produkt pozostávajúci z kryštálov soli kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickou aminokyselinou a glycínu, pričom tieto kryštály sú tesne zrastené. Nie je prítomná žiadna zmes kryštálov jednotlivých zložiekObsah glycínu V kryštáloch podľa predkladaného vynálezu predstavuje 8 až 12, výhodne od 9 doll, obzvlášť výhodne 10 hmotnostných percent, vzťahované na komplex účinných látok.Zistilo sa, že výhodné vlastnosti predkladaného vynálezu nezávisia od veľkosti častíc komplexov účinných látok podľa predkladaného vynálezu. Granulometrické zloženie komplexov účinnýchlátok podľa predkladaného vynálezu sa výhodne vyznačuje strednou veľkosťou častíc menšounež 100 m, obzvlášť výhodne menšou než 70 m.Podľa predkladaného vynálezu sa roztoky reakčných partnerov, t. j, kyseliny o-acetylsalicylovej a zodpovedajúcej aminokyseliny, čo najrýchlejšie spoja, výhodne v čase kratšom než 20 minút, pri normálnom tlaku a teplote do 40 °C, výhodne od 20 do 35 °C, a premiešajú sa, čím sa získahomogénna fáza, tak, aby teplota neprekročila 40 °C. K takto pripravenej homogénnej zmesi ochladenej na teplotu od -5 do 10 °C, výhodne od O do 5 °C, sa prípadne pridajú očkovacie kryštály a pri tejto teplote sa miešajú počas 2 až 8 hodín, výhodne počas 3 až 5 hodín. Ďalej sa pridá ochladený acetón a požadované množstvo prípadne ochladeného glycínu. Suspenzia by sa na dokončenie procesu kryštalizácie mala udržiavať za podmienok uvedených vyššie počas aspoň l hodiny. Podľa predkladaného vynálezu je výhodné, ked je čas kryštalizácie od l do 10 hodin za podmienok uvedených vyššie, pričom obzvlášť výhodné je, keď je tento čas od 1 do 8 hodín. Podľa predkladaného vynálezu je veľmi dôležité, aby sa teplota v priebehu procesu kryštalizácie udržiavala pokial možno v čo najužších hraniciach. Teplota nesmie prekročiť 5 °C a výhodne by sa mala udržiavať nižšie ako 3 °C, obzvlášť výhodne medzi 0 a 2 °C. Ako očkovacie kryštály sa môžu použiť kryštály požadovaného produktu. Kryštalizácia sa výhodne uskutočňuje priKryštalizát sa následne izoluje obvyklým spôsobom, napríklad tiltráciou alebo centrifugáciou. Tuhá látka sa niekoľkokrát premyje organickými rozpúšťadlami, pričom podľa predkladaného vynálezu sa výhodne používajú alkoholy, ako napríklad etanol, a/alebo ketóny, ako napríklad acetón, alebo zmesi alkoholov a/alebo ketónov, napríklad zmesi etanolu aacetónu, alebo sapoužívajú rôzne podobné rozpúšťadlá.Tuhá látka sa následne suši pri zníženom tlaku. Pri tom by sa mala udržiavať teplota nižšia ako 50 °C, výhodne nižšia ako 40 °C, a obzvlášť výhodne nižšia ako 35 °C. Na tuhú látku by sa mal aplikovať tlak menší ako 100 mbar, výhodne menší ako 50 mbar. Sušenie sa môže uskutočňovaťAko rozpúšťadlo pre reakčných partnerov prichádza do úvahy voda, prípadne organické rozpúšťadlá míešateľne s vodou, ako napríklad alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol, a predovšetkým etanol, étery, ako je tetrahydrofurán (THF) alebo ketóny, ako je acetón, alebozmesí rozpúšťadiel uvedených vyššie. Výhodne sa používa voda, etanol alebo ich zmes.Výhodne sa spoločne rozpustí kyselina o-acetylsalicylová v etanole a aminokyselina, výhodnelyzín, obzvlášť výhodne monohydrát D,L-lyzínu, vo vode.Reakční partneri sa používajú v takom množstve, aby bol prítomný mierny nadbytok mólov bázíckej aminokyseliny V porovnaní s mólmi kyseliny o-acetylsalicylovej. Podľa predkladanćhovynálezu sa výhodne používa mólový pomer kyseliny o-acetylsalicylovej k aminokyseline

MPK / Značky

MPK: A61K 31/198, A61K 31/616, C07C 69/86, A61P 9/00, A61P 11/06

Značky: bázickými, kyseliny, o-acetylsalicylovej, účinných, látok, solí, stabilný, komplex, glycínom, aminokyselinami

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-e10928-stabilny-komplex-ucinnych-latok-soli-kyseliny-o-acetylsalicylovej-s-bazickymi-aminokyselinami-a-glycinom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Stabilný komplex účinných látok solí kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickými aminokyselinami a glycínom</a>

Podobne patenty