Spôsob chemickej kondenzácie s derivátom fenylborónovej kyseliny

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka zlepšeného chemického spôsobu prípravy medziproduktov. Niektoré z týchto medziproduktov sú užitočné pri výrobe zlúčenín, ktoré sú užitočné pri liečení napríklad rakoviny, bolesti a kardiovaskulárnych ochorení u teplokrvných živočíchov, ako ječlovek, najmä zlúčenín, ktoré majú antagonistickú aktivitu na endotelínový receptor.0002 Predovšetkým sa tento vynález týka chemického spôsobu prípravy 4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)fenylborónovej kyseliny, ktorá sa používa pri výrobe E-(3-metoxy-5-metyl-pyrazín-2-yl)-2-(4-1,3,4-oxadiazol-2-ylfenyl)pyridín-3-sulfónamidu, pričom táto zlúčenina sa uvádza ako príklad 36 medzinárodnej patentovej prihlášky WO 96/4068 l. Táto zlúčenina má antagonistickú aktivitu na endotelínový receptor, a preto je užitočná všade, kde je potrebná taká antagonistická aktivita, ako pre nástroje výskumu vo farmakologických, diagnostických a súvisiacich štúdiách alebo pri liečení ochorení a zdravotných stavov vrátane, ale nielen hypertenzie, pulmonálnej hypertenzie, ochorenia srdcového alebo cerebrálneho obehu. Okrem toho je táto zlúčenina tiežužitočná pri liečení rakoviny a bolesti u teplokrvných zvierat ako je človek.0003 Cesta prípravy § 43-metoxy-5-metylpyrazín-2-yl)-2-(4-l,3,4-oxadiazol-2-yl- fenyl)pyridín-3-sulfónamidu je uvedená vmedzinárodných . patentových prihláškach W 0 96/40681 a W 0 98/40332. Cesta zahrnuje použitie zlúčeniny E-(izobutoxykarbonyD-2-(4-metoxykarbonylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazín-2-yl)pyridín-3-sulfónarnidu ako medziproduktu svytvorením l,3,4-oxadíazolu v 4-polohe fenylovej skupiny Vyskytujúcím sa na konci syntézy. Táto existujúca cesta je dostatočná na syntézu relatívne malých množstiev M 43-metoxy-5-metylpyrazín-2-yl)-2-(4-1 ,3,4-oxadiazol-2-ylfenyl)pyridín-3-sulfónamidu,ale je skôr lineárnou než konvergentnou syntézou, zahrnujúcou izoláciu značného počtumedziproduktov. Ako taký, nie je celkový výťažok tejto syntézy vysoký.0004 Navyše, pretože sa heteroarylová skupina v 4-polohe fenylovej skupiny vytvára ako posledný krok, je nutné podstúpiť prístup lineárnou syntézou s vytvorením zvyšku molekuly ako prvým. Toto je jasne nežiaduce, ak je potrebné meniť substituenty v rôznych častiach molekuly na preskúmanie vzťahov štruktúry-aktivity. Bolo by vysoko žiaduce, keby sa vymyslela konvergentná cesta syntézy tohto typu zlúčeniny. Toto by bola tiež významná výhoda v účinnosti výroby E 43-metoxy-5-metylpyrazín-2-yl)-2-(4-1,3,4-oxadiazol-2-ylfenyl)pyridín0005 Teraz sme vynašli oveľa viac vylepšený spôsob výroby heteroaryl-fenyl borónových kyselín, najmä 4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)fenylborónové kyseliny. Spôsob umožňuje využívanie konvergentnej šej cesty k 5-(3 -metoxy-5-metylpyrazín-2-yl)-2-(4-1,3,4-oxadiazol-2-ylfenyl)pyridín-B-sulfónamidu než predtým opísaná cesta a umožňuje redukciu množstva medziproduktov, ktoré sa musia izolovať. To poskytuje významné výhody z hľadiska času a nákladov výroby.0006 Spôsob výroby heteroaryl-fenyl borónových kyselín podľa tohto vynálezu využíva zvýšenú kyslosť protónu heteroarylového kruhu, a zahŕňa postupné použitie dvoch báz. Počiatočné pokusy pri pridaní jedného ekvivalentu bázy k heteroaryl-fenyl bróm zlúčenine na vyvolanie zámeny halogén-kov viedli ku konkurenčnej deprotonácii heteroarylového kruhu. Pri ukončení boritanovým esterom, sa dosiahol zanedbateľný výťažok požadovaného produktu,spoločne svýchodiskovou látkou a vedľajšími produktmi. Prekvapivo, pôvodcovia tohto vynálezu zistili, že postupné použitie dvoch báz vedie kdobrým výťažkom požadovaných heteroaryl-fenyl borónových kyselín. V spôsobe podľa tohto vynálezu sa heteroarylový kruh najprv deprotónuje (zvyčajne) slabšou bázou, pred vyvolaním zámeny halogén-kov (zvyčajne)0007 Podľa prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorce Ipostupnú reakciu zlúčeniny vzorce II(i) metyl- alebo prípadne substituovaným aryl-lítiom, a potom0008 Pre kroky (i), (ii) a (iii) spôsobu, sa reakcie môžu Vhodne uskutočňovať V inertnom rozpúšťadle alebo ríedidle alebo éterovom rozpúšťadle, ako je dietyléter, tetrahydrofurán,dietoxymetán, l,2-dimetoxyetán alebo 1,4-dioxán. A tak sa napríklad reakcia môže uskutočňovať postupným spracovaním 2-(4-brómfenyl)-1,3,4-oxadiazolu s 4-metylfenylítiom,nasledovaným n-hexylítiom, a nakoniec triizopropylborátom Vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle, napríklad éterovom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, pri teplote V rozsahu napríklad-90 až -50 °C, najmä -70 až -55 °C, vhodne pri alebo blízko -70 °C.0009 Prípadne sa môže heteroaryl-fenyl bróm zlúčenina vzorca II pridať do roztoku prvej bázy, aby sa umožnila deprotonácia, nasledovaná pridaním druhej bázy na vyvolanie transmetalácie. Táto metóda, i keď trochu menej účinná Vo výťažku a kvalite, má Výhody V prípade, kde sa prvá báza musí vytvoriť in situ kvôli nedostatku stability pri teplotách okolia.V tomto prípade je potrebná len jedna kryogénna nádoba na dokončenie postupu výroby.0010 Molárne pomery reaktantov použitých V krokoch (i), (ii), a (iii) spôsobu, sú výhodne V rozsahu od 1,0-1,5 1,0-1,5 2,1-3, V danom poradí, ale výhodnejšie V rozsahu l,06-1,3 1,07 l,l 2,2-2,3, V danom poradí. Vhodne sa lítiované medzíprodukty, Vytvorené V priebehu konverzie zlúčenín vzorca II na zlúčeniny vzorca I, neizolujú ako také, ale každý sa pripraví a použije ako roztok Vorganickom rozpúšťadle. Čím sa zlúčeniny vzorca I môžu vyrobiť zozlúčenín vzorca II postupom V jedinej nádobe (one-pot). 0011 Aryl lítiom je napríklad fenyl alebo nafcyl-lítium. 0012 Prípadným substituentom pre aryl lítium je napríklad metyl.0013 Najmä Výhodným prípadne substituovaným aryllítiom je napríklad fenyl-, 2-metylfenyl-,4-metylfenyl-, mezityl- alebo nañyl-lítium.0014 Boritanovým esterom je alkyl, alkenyl alebo aryl boritanový ester, napríklad trimetyl-,trietyl- alebo triizopropyl-borát.0015 Keď je R 1 dusík-chrániaca skupina, potom sú napríklad vhodné metódy na ochranuznáme odborníkom skúseným V odbore. Obvyklé ochranné skupiny sa môžu použiť V súlade sozavedenou praxou (na ilustráciu viď T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John0016 Vhodná dusík-chrániaca skupina R 1, je napríklad (1-6 C)alkyl, fenyl, alyl, metoxymetyl,benzyl, trifenylmetyl alebo difenylfosfmyl chrániaca skupina.0017 Tento prvý aspekt tohto vynálezu poskytuje zlúčeniny vzorca I v komerčne prijateľných0018 Ďalšie významy X 1 a X 2 sú nasledujúce. Také významy sa môžu použiť, v prípade potreby s akýmikoľvek defmiciami, nárokmi alebo uskutočneniami defmovanými vyššie alebo ďalej.R 1 je alyl alebo benzyl.R je benzyl, 0019 Preto v ďalšom aspekte vynálezu sa poskytuje spôsob prípravy zlúčenín vzorca I

MPK / Značky

MPK: C07D 401/14, C07F 5/02, C07D 413/14

Značky: chemickej, derivátom, kyseliny, kondenzácie, fenylborónovej, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-e10887-sposob-chemickej-kondenzacie-s-derivatom-fenylboronovej-kyseliny.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob chemickej kondenzácie s derivátom fenylborónovej kyseliny</a>

Podobne patenty