Zmes, terapeutická kombinácia, farmaceutický prostriedok a ich použitie

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zmes, terapeutické kombinácie a farmaceutické prostriedky, ktoré zahŕňajú fenofibrát a ezetimib. Sú určené na liečenie alebo prevenciu diabetu, obezity, hyperlipidémie, aterosklerózy, hypercholesterolémie, sitosterolémie, mozgovej príhody, cievneho zápalu alebo hypertriglyceridémie. Uvedené zmesi, terapeutické kombinácie a farmaceutické prostriedky môžu navyše obsahovať ešte najmenej jeden inhibítor HMG-CoA reduktázy.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka zmesí, farmaceutických prostriedkov a terapeutických kombinácií, ktore zahrnujú aktivátor peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora (PPAR) - fenofibrát a inhibítor absorpcie sterolov vzorca (II) na liečenie chorobných vaskulámych a lipidemických stavov, ako sú napríklad stavy spojené s aterosklerózlou, hypercholesterolémiou a inými vaskulámymi chorobnými stavmi u cicavcov.Táto prihláška vychádza z US predbežnej prihlášky vynálezu č. 60/264396 podanej 26. januára 2001 a US predbežnej prihlášky vynálezu č. 60/323 839 podanej 21. septembra 2001.Aterosklerotická koronáma choroba srdca (CHD) predstavuje hlavnú príčinu smrti a vaskulámej chorobnosti v západnom svete. Rizikové faktory aterosklerotickej koronárnej choroby srdca zahmujú vysoký tlak krvi, diabetes melitus, rodinnú históriu, mužské pohlavie, cigaretový dym a sérový cholesterol. Hladina celkového cholesterolu väčšia ako 225 až 250 mg/dl je spojená s význačným zvýšením rizika CHD.Cholesteryl-estery sú hlavnou zložkou aterosklerotických lézií a hlavná forma ukladania cholesterolu v bunkách arteriálnych stien. Tvorba cholesteryl-esterov je tiež krokom pri absorpcii cholesterolu z potravy v čreve. Inhibícia tvorby cholesteryl-esterov a zníženie sérového cholesterolu môže teda inhibovať postup tvorby aterosklerotických lézií, znížiť akumuláciu cholesteryl-esterov v arteriálnej stene a blokovať absorpciu cholesterolu z potravy v črevách.Regulácia homeostázy celkového telesného cholesterolu u cicavcov a zvierat zahmuje reguláciu príjmu cholesterolu z potravy a moduláciu biosyntézy cholesterolu, biosyntézu žlčovej kyseliny a katabolizmus cholesterol obsahujúcich plazmových lipoproteinov. Pečeň je hlavným orgánom zodpovedným za biosyntézu cholesterolu a katabolizmus a z tohto dôvodu je prvotným deterrninantom hladín plazmového cholesterolu. Pečeňje miestom syntézy a sekrécie lipoproteinov s veľmi nízkou hustotou (VLDL), ktoré sa následne metabolizujú na lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) v kwnom obehu. LDL sú prevládajúce cholesterol nesúce lipoproteíny v plazme a vzrast ich koncentrácie je korelovaný so zvýšenou aterosklerózou. Keď je pomocou akýchkoľvek prostriedkov znížená absorpcia cholesterolu v črevách, do pečene sa dodáva menej cholesterolu. Dôsledkom tohto pôsobenia je znížená produkcia hepatického lipoproteínu (VLDL) a vzrast hepatickej klírens plazmového cholesterolu, väčšinou ako LDL. Takto je čistým efektom inhibovanía absorpcie cholesterolu v črevách pokles hladín plazmového cholesterolu.Deriváty kyseliny 2-metyl-2-fenoxypropiónovej (íibric acid) (fibráty), napríklad fenofibrát, gemñbrozil a klofibrát, sa už použili na zníženie hladín triglyceridov, mieme zníženie LDL hladín a vzrast HDL hladín. Deriváty kyseliny 2-metyl-2-fenoxypropiónovej sú tiež známe ako aktivátory peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora alfa.US patenty č. 5 767 115, 5 624 920, 5 668 990, 5 656 624 a 5 688 787, opisujú hydroxy-substituované azetidinónové zlúčeniny a substituované B-laktámové zlúčeniny užitočné na zníženie hladín cholesterolu a/alebo na inhibovanie tvorby lézií obsahujúcich cholesterol v stenách artérií cicavcov. US patenty č. 5 846 966 a 5 66 l 145 opisujú hydroxy-substituované azetidinónové zlúčeniny alebo substituované B-laktámové zlúčeniny v spojení s inhibítorrni HMG-CoA reduktázy určené na prevenciu alebo na liečenie aterosklerózy a na zníženie hladiny plazmového cholesterolu.PCT patentová prihláška č. W 0 00/38725 opisuje kąrdiovaskulárne terapeutické kombinácie, ktoré obsahujú inhibítor transportu črevnej žlčovej kyseliny alebo proteínový inhibítor transportu cholesteryl-esteru V spojení s derivátom kyseliny 2-metyl-2-fenoxypropiónovej, derivátom kyseliny nikotínovej, proteínovým inhibítorom prenosu mikrozomálnych triglyceridov, s antagonistickou látkou choleabsorpcie sterolov, fytosterolom, stanolom, antihypertenzívnou látkou alebo sekvestrantom kyseliny žlčovej.US patent č. 5 698 527 opisuje ergostanónové deriváty substituované disacharidmi ako inhibítory absorpcie cholesterolu, používané samostatne alebo v spojení s určitými inými látkami na zníženie cholesterolu,ktoré sú užitočné na liečenie hypercholesterolémie a príbuzných porúch.Bez ohľadu na nedávné zlepšenia liečenia vaskulámych chorôb zostáva v tejto oblasti potreba zlepšených prostriedkov a potreba liečenia hyperlipidémie, aterosklerózy a iných vaskulárnych stavov.Podstatou vynálezuje zmes, ktorá obsahuje (a) fenoñbrát a (b) zlúčeninu vzorca (II) uvedeného nižšie OH FF (II) alebojej farmaceuticky prijateľnú soľ alebo solvát.Vynález tiež poskytuje terapeutické kombinácie, ktoré zahmujú (a) prvé množstvo fenofibrátu a (b) druhé množstvo najmenej jedného inhibitora absorpcie sterolov vzorca (II) alebo jeho izomérov, alebo farmaceuticky prijateľné soli alebo solváty zlúčeniny vzorca (II), kde prvé množstvo a druhé množstvo spolu tvoria terapeuticky účinné množstvo na liečenie alebo na prevenciu vaskulárnych chorobných stavov, diabetes, obezity alebo na zníženie koncentrácie sterolov v plazme cicavcov.Vynález tiež poskytuje farmaceutické prostriedky na liečenie alebo na prevenciu vaskulámych chorobných stavov, diabetes, obezity alebo na zníženie koncentrácie sterolov v plazme cicavcov, ktoré zahmujú terapeuticky účinné množstvo uvedených zmesí alebo terapeutických kombinácií a farmaceuticky prijateľný nosič.Vynález tiež poskytuje použitie zmesi alebo terapeutickej kombinácie na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu vaskulárnych chorobných stavov, diabetes, obezity alebo zníženia koncentrácie sterolov v plazme cicavcov.Všetky iné čísla než v operačných príkladoch alebo, ak to je vyznačené inak, vyjadrujúce množstvá zložiek, reakčné podmienky a podobne, ďalej použité v opise vynálezu a nárokoch, treba chápať ako čísla modiñkované vo všetkých prípadoch pomocou výrazu asi.Zmesi a terapeutické kombinácie podľa tohto vynálezu zahmujú aktivátor pre peroxizómovým proliferátorom aktivované receptory (PPAR) - fenoñbrát. Tento aktivátor pôsobí ako agonistická látka pre peroxizómovým proliferátorom aktivované receptory. Boli identifikované tri podtypy PPAR a označujú sa ako peroxizómovým proliferátorom aktivovaný receptor alfa (PPARa), peroxizómovým proliferátorom aktivovaný receptor gama (PPARy) a peroxizómovým proliferátorom aktivovaný receptor delta (PPARö). Treba poznamenať, že PPARô je tiež označovaný v literatúre ako PPARB a ako NUCl, všetky tieto mená označujú ten istý receptor.PPARa reguluje metabolizmus lipidov. PPARu je aktivovaný fibrátmi a mnohými masmými kyselinami so strednými a dlhými reťazcami aje zahmutý v stimulácii B-oxidácie mastných kyselín. Podtypy PPARy receptora sú zahrnuté v aktivačnom programe adipocytovej diferenciácie a nie sú zahrnuté v stimulovaní proliferácie peroxizómov v pečení. Zistilo sa, že PPARő sú užitočné pri zvýšení hladiny lipoproteínu s vysokou hustotou (HDL) u ľudí. Pozri napríklad W 0 97/28149.PPARu aktivátorové zlúčeniny sú užitočné okrem iného na míženie hladiny triglyceridov, mieme zníženie LDL hladiny a zvýšenie HDL hladiny. Príklady PPARa aktivátorových zlúčenin v zmesiach podľa tohto vynálezu zahrnujú ñbráty ako klofibrát (napríklad etyl-2-(p-chlórfenoxy)-2-metyl-propionát, napríklad ATROMlD-S® kapsuly, ktorý je komerčne dostupný od Wyeth-Ayerst), gemñbrozil (napriklad kyselina 5(2,S-dimetylfenoxy)-2,Z-dimetylpentánová, napríklad LOPID® tablety, ktoré sú komerčne dostupné od Parke Davis), ciproñbrát (C. A. S. registračné č. 52214-84-3, pozri US patent č. 3 948 973), bezafibrát (C. A. S. registračné č. 41859-67-0, pozri US patent č. 3 781 328), klinofibrát (C. A. S. registračné č. 30299-08-2, pozri US patent č. 3 716 583), binifibrát (C. A. S. registračné č. 69047-39-8, pozri BE 884722), liñbrol (C. A. S. registračné č. 96609-l 6-4), fenoñbrát (napríklad TRlCOR® mikronizovaný fenofibrát-l-metyletylester kyseliny (2-4-(4-chlór-benzoyD-fenoxy-Z-metyl-prcpánovej), ktorý je komerčne dostupný od Abbott Laboratories alebo LIPANTI-lYL®, mikronizovaný fenotibrát, ktorý je komerčne dostupný od Labortoire Founier,France) a ich zmesi. Tieto zlúčeniny môžu byť použité v rôznych formách, ktoré obsahujú, ale nie sú na ne obmedzené, formu kyseliny, formu soli, racemáty, enantioméry, zwiterióny a tautoméry.Aktivátor peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora, fenofibrát sa podáva v terapeuticky účinnom množstve na liečenie špecifikovaného stavu, napríklad v dennej dávke v rozsahu od asi 0,1 do asi 1000 mg za deň, výhodne asi 0,25 do asi 50 mg/deň a výhodnejšie asi 10 mg za deň, dané v jedinej dávke alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach. Presná dávka sa však určí ošetrujúcim lekárom a závisí od takých faktorov, ako je účinnosť podávanej zlúčeniny, vek, hmotnosť, stav a odozva pacienta.Pojem terapeutícky účinné množstvo znamená také množstvo terapeutickej látky v zmesíach, napriklad aktivátora peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrátu, inhibitora absorpcíe sterolu vzorca (II) a inej farmakologickej alebo terapeutickej látky opísanej nižšie, ktore vyvolá biologickú alebo medicínsku odozvu tkaniva, systému, zvieraťa alebo cicavca, ktorá je zamýšľaná podávajúcou osobou (napriklad výskumnikom, lekárom alebo veterinárom), čo zahmuje zmiemenie symptómov chorobného stavu alebo choroby, ktoré sa liečia, a prevenciu, spomalenie alebo zastavenie postupu jedného alebo viacerých stavov, napríklad vaskulámych chorobných stavov, ako napríklad hyperlipidémia (napríklad ateroskleróza,hypercholesterolémia alebo sitosterolémia), zápaly ciev, mŕtvica, diabetes, obezita a/alebo na zníženie hladiny sterolu(-ov) (napríklad cholesterolu) v plazme.V tomto dokumente sa používajú pojmy kombinovaná terapia alebo terapeutická kombinácia tak, že znamenajú podávanie dvoch alebo viacerých terapeutických látok, napríklad aktivátora peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora ~ fenofibrátu a inhibitora absorpcie sterolu vzorca (II), na zabránenie alebo na liečenie vaskulámych chorobných stavov, napriklad hyperlipidémia (napríklad ateroskleróza, hypercholesterolémia alebo sitosterolémía), zápal ciev, mŕtvica, diabetes, obezita a/alebo na zníženie hladiny sterolu(-ov)(napríklad cholesterol) v plazme. Ako sa používa v tomto dokumente, pojem vaskulámy zahmuje kardiovaskulámy, cerebrovaskulámy a ich kombinácie. Zmesi, kombinácie a farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť podávané pomocou akýchkoľvek vhodných prostriedkov, ktoré spôsobujú kontakt týchto zlúčenín s miestom pôsobenia v tele, napriklad v plazrne, pečení alebo tenkom čreve cicavca alebo človeka. Takéto podávanie zahrnuje spoločne podávanie týchto terapeutických látok v podstate simultánnym spôsobom, napríklad vjedinej tablete alebo kapsule, ktorá má pevný pomer aktívnych zložiek, alebo vo viacerých,oddelených kapsulách pre každú terapeutickú látku. Takéto podávanie tiež zahmuje použitie jednotlivých typov terapeutických látok sekvenčným spôsobom. V ktoromkoľvek prípade však liečenie použitím kombinovanej terapie poskytne výhodný účinok pri liečení chorobného stavu. Potenciálnou výhodou kombinovanej terapie opísanej v tomto dokumente môže byť zníženie požadovaného množstva individuálnych terapeutických látok alebo celkového súhmnćho množstva terapeutických zlúčenín, ktoré sú účinne pri liečení chorobného stavu. Pomocou použitia kombinácie terapeutických látok môžu byť vedľajšie účinky individuálnych látok znížené v porovnani s monoterapiou, čo môže zlepšiť súhlas pacientov. Terapeutické látky môžu byť tiež vybrané tak, aby poskytli širší rozsah doplňujúcich sa účinkov alebo doplňujúci spôsob pôsobenia.Sterolový inhibítor užitočný v zmesiach, terapeutických kombináciách a spôsoboch podľa tohto vynálezu vzorec (II) (ezetimib) uvedený nižšie(ll) alebo farmaceutický prijateľné solí alebo solváty zlúčeniny vzorca (II).Ďalšie uskutočnenie poskytuje zmesí, farmaceutické prostriedky, terapeutické kombinácie, kity a použitia na výrobu lieku na liečenie, ktoré zahmujú (a) aktívátor peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenofibrát a (b) substituovanú azetidinónovú zlúčeninu vzorca (ll), alebo izoméry substituovanej azetidinónovej zlúčeniny vzorca (II), alebo farmaceuticky prijateľné soli, alebo solváty substituovanej azetidinónovej zlúčeniny vzorca (ll), alebo izoméry substituovanej azetidinónovej zlúčeniny vzorca (II), kde prvé množstvo a druhé množstvo spolu celkovo (či sa podáva súčasne alebo postupne) tvoria terapeuticky účinné množstvo na liečenie alebo na prevenciu vaskulámych chorobných stavov, diabetes, obezity alebo na zníženie koncentrácie sterolov v plazme cicavcov.Denná dávka inhibitora absorpcie sterolu vzorca (II) môže byť v rozsahu od asi 0,1 do asi 1000 mg za deň, výhodne asi 0,25 do asi 50 mg/deň a výhodnejšie asi 10 mg za deň, dané v jedinej dávke alebo 2 až 4 rozdelených dávkach. Presná dávka je však určená ošetrujúcim lekárom a je závislá od účinnosti podávanej zlúčeniny, veku, hmotnosti, stavu a odozvy pacienta.Pri podávaní farmaceutický prijateľných soli uvedených zlúčenín, hmotnosti naznačené vyššie sa vzťahujú na hmotnosť ekvivalentu kyseliny alebo ekvivalentu zásady terapeutických zlúčenín získaných zo soli.V jednom uskutočnení tohto vynálezu, zmesi alebo terapeutické kombinácie môžu ďalej zahrnovať jednulátku alebo viaceré farmakologické alebo terapeuticke látky alebo liečivá, napríklad inhibítory biosyntézy cholesterolu a/alebo látky na zníženie obsahu lipidov diskutované nižšie.V ďalšom uskutočnení zmesi alebo liečenia môžu ďalej zahmovať jeden inhibítor alebo viaceré inhibítory biosyntézy cholesterolu podávané spoločne alebo v spojení s aktivátorom peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenoñbrátu a inhíbítorom absorpcie sterolu vzorca (II) diskutovaným vyššie.Príklady inhibítorov biosyntézy cholesterolu určené na použitie v zmesiach, terapeutických kombináciách a spôsoboch podľa tohto vynálezu, zahmujú konkurenčné inhibítory HMG-CoA reduktázy, krok obmedzujúci rýchlosť pri biosyntéze cholesterolu, inhibítory skvalén-syntázy, inhibítory skvalén-epoxídázy a ich zmesi. Príklady vhodných inhibítorov HMG-CoA reduktázy zahmujú statíny, napríklad lovastatín (napríklad MEVACOR®, ktorý je dostupný od Merck Co.), pravastatín (napríklad PRAVACHOL®, ktorý je dostupný od Bristol Meyers Squibb), fluvastatín, simvastatín (napríklad ZOCOR®, ktorý je dostupný od Merck Co), atorvastatín, cerivastatín, CI-981, rivastatín (7-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yl)-3,S-dihydroxy-ó-heptanoát sodný), rosuvastatín, pítavastatín (napríklad NK-l 04 od Negma Kowa z Japonska), inhibítory HMG-CoA syntetázy, napríklad L-659,699 E,E)-l l-3 R-(hydroxy-metyl)-4-oxo-2 R-oxetanyl-3,5,7 R-trimetyl-2,4-undekadiénová kyselina), inhibítory syntézy skvalénu, napríklad skvalestatín l, a inhibítory skvalćn epoxidázy, napríklad NB-598 (hydrochlorid (E)-N-etyl-N-(6,6-dimetyl-2-heptén-4-inyl)-3-(3,3-bitíofén-S-ybmetoxybenzén-metánamínu) a iné inhibítory biosyntézy sterolu, napríklad DMP 565. Výhodné inhibítory HMG-CoA reduktázy zahmujú lovastatín, pravastatín a simvastatín. Najvýhodnejším inhíbítorom HMG-CoA reduktázy je simvastatín.Všeobecne môže byť celková denná dávka inhibítora(ov) bíosyntézy cholesterolu v rozsahu od asi 0,1 do asi 160 mg za deň a výhodne asi 0,2 do asi 80 mg/deň vjedínej dávke alebo 2 až 3 rozdelených dávkach.V ďalšom výhodnom uskutočnení zmesi alebo liečenie zahmujú zlúčeniny vzorca (Il) v spojení s aktivátorom peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora - fenoñbrátom a jeden inhibítor alebo viaceré inhibítory biosyntézy cholesterolu. Výhodne inhibítor biosyntézy cholesterolu zahmuje jeden inhibítor alebo viaceré inhibítory HMG-CoA reduktázy, napríklad lovastatín, pravastatín a/alebo simvastatín. Výhodnejšie zahmujú zmesi alebo liečivá zlúčeniny vzorca (ll) v spojení so simvastatínom a fenofibrátom.V ďalšom altematívnom uskutočnení zmesi, terapeuticke kombinácie podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahmovať jeden sekvestrant alebo viaceré Sekvestranty kyseliny žlčovej (nerozpustné vymieňače aniónov),podávané spoločne alebo v spojení s PPAR aktivátorom - fenofibrátom a inhíbítorom absorpcie sterolov vzorca (II) diskutovaných vyššie.Sekvestranty kyseliny žlčovej v črevách viazaných žlčových kyselín prerušujú enterohepatickú cirkuláciu žlčových kyselín a spôsobujú vzrast fekálneho vylučovania steroidov. Použitie sekvestrantov kyseliny žlčovej je žiaduce pre ich nesystemický spôsob pôsobenia. Sekvestranty kyseliny žlčovej môžu znížiť intrahepatický cholesterol a podporiť syntézu apo B/E (LDL) receptorov, ktoré viažu LDL z plazmy, čím sa ďalej zníži hladina cholesterolu v kľVĺ.Príklady vhodných sekvestrantov kyseliny žlčovej zahmujú cholestyramín (styrén-divinylbenzénový kopolymér obsahujúci kvartéme amóniové katiónové skupiny schopné viazať žlčové kyseliny, napríklad QUESTRAN® alebo QUESTRAN LIGHT® cholestyramín, ktorý je dostupný od Bristol-Myers Squibb), kolestipol (kopolymér dietyléntriamínu a l-chlór-Zj-epoxypropánu, ako napríklad KOLESTID® tablety, ktoré sú dostupné od Pharmacia), kolesevelam hydrochlorid (napríklad WelChol® Tablety (hydrochlorid polyalylamínu zosietený s epichlórhydrínom a alkylovaný s l-brómdekánom a (6-brómhexyI)-trimetylamónium bromidom), ktorý je dostupný od Sankyo), vo vode rozpustné deriváty, napríklad 3,3-ioén, N-(cykloalkyl)-alkylamíny a poliglusam, nerozpustné kvartemizované polystyrény, saponíny a ich zmesi. Ine užitočné sekvestranty kyseliny žlčovej sú opísané v PCT patentových prihláškach č. W 0 97/ l 1345 a W 0 98/57652 a US patentoch č. 3 692 895 a 5 703 188. Vhodné anorganické cholesterolové sekvestranty mhrnujú salicylát bizmutu s montmorilonitovou hlinkou, hydroxid hlinitý a antacidy s uhlíčitanom vápenatým.Všeobecne môže byť celková denná dávka sekvestrantu(-ov) kyseliny žlčovej v rozsahu od asi l do asi 50 gramov za deň a výhodne asi 2 až asi 16 gramov za deň v jedinej dávke alebo 2 až 4 rozdelených dávkach.V altematívnom uskutočnení zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahmovať jeden inhibítor alebo viaceré inhibítory transportu črevnej kyseliny žlčovej (IBAT) (alebo inhibítory transportu apikálnej sodnej spoluzávislej kyseliny žlčovej (ASBT podávané spoločne alebo v spojení s aktivátorom peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora ~ fenofibrátu a inhíbítorom absorpcie sterolov vzorca (II) diskutovaným vyššie. IBAT inhibítory môžu inhibovať transport kyseliny žlčovej, čím sa zníži LDL cholesterolová hladina. Príklady vhodných IBAT inhibítorov zahmujú benzotiepíny, napríklad terapeuticke zlúčeniny,ktoré zahmujú 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzotiepín-1,l-dioxidovú štruktúru, ako sú napríklad látky opísané v PCT patentovej prihláške W 0 00/38727.Všeobecne môže byť celková denná dávka IBAT inhibítor(-ov) v rozsahu od asi 0,0 l do asi 1000 mg/deň a výhodne asi 0,1 do asi 50 mg/deň vjedínej alebo 2 až 4 rozdelených dávkach.V ďalšom altematívnom uskutočnení zmesi alebo lieky podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahmovať kyselinu nikotínovú (niacín) a/alebo jej deriváty podávané spoločne alebo v spojení s aktivátorom peroxizómo

MPK / Značky

MPK: A61K 31/216, A61K 31/397, A61P 3/06

Značky: terapeutická, použitie, farmaceutický, kombinácia, prostriedok, změs

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-288217-zmes-terapeuticka-kombinacia-farmaceuticky-prostriedok-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Zmes, terapeutická kombinácia, farmaceutický prostriedok a ich použitie</a>

Podobne patenty