Použitie 1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5- yl)piperazínu

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

1-[4-(5-Kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín alebo jeho fyziologicky prijateľné soli sú použité na výrobu liečiva na liečenie úzkostných porúch zo súboru zahŕňajúceho panické poruchy s agorafóbiou alebo bez agorafóbie, agorafóbiu, obsesívne-kompulzívne poruchy, sociálnu fóbiu, posttraumatickú stresovú poruchu, akútny stres, všeobecnú úzkosť, bipolárne poruchy, mániu a demenciu a závislosti od návykových látok, sexuálnych dysfunkcií, porúch prijímania potravy, obezity, anorexie a fibromyalgie.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka liečiv na liečenie subtypov úzkostných porúch.1-4-(5-Kyanoindol-3-yl)buty 1-4-(2-karbamoylbenzofuran-S-yl)piperazin a jeho fyziologicky prijateľné soli (americký patentový spis číslo US 5 532 241 stĺpec 7, riadky 30 až 58) a spôsob ich prípravy (patentový spis číslo US 5 532241, príklad 4) sú známe z amerického patentového spisu číslo US 5 532 241. Zlúčenína,ktorej sa týka táto prihláška vynálezu, je opisaná V uvedenom patentovom spise ako kombinovaný selektívny inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-HT) (SSRI) a S-HTLA receptorový agonista. Preto sa použitie l-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-S-yl)piperazínu a jeho fyziologicky prijateľných adičných soli s kyselinou hodí na výrobu prostriedkov na liečenie depresívnych porúch, vrátane subtypových porúch hlavného depresivneho ochorenia a distyrnickej poruchy, na liečenie úzkostlivosti, na liečenie psychíatrických porúch, ako sú psychózy, schizofrénía alebo schizoafektívne poruchy, na liečenie mozgového infarktu, ako je mŕtvica a mozgovej ischćmie, na liečenie porúch centrálnej nervovej sústavy,ako je tenzía, na liečenie vedľajších účinkov pri liečení hypertenzie (napríklad liekom a-metyldopa) a na profylaxiu a terapiu mozgových porúch (napríklad migrény). Opísuje sa tiež použitie v endokrinológii a v gynekológii, napríklad na liečenie akromegalie, hypogonadizmu, sekundámej amenorhey, premenštruačného syndrómu alebo nežiaducej puerperálnej laktácie.Ďalej je známe, že majú užitočné potenciálne použitie na liečenie porúch spánku, vrátane dysomnie a narkolepsie.Úlohou vynálezu je nájsť nové použitie 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu a jeho fyziologicky prijateľných solí, pretože majú význanme lepšie farmakologické vlastnosti ako zlúčeniny známe zo stavu techniky.Podstatou vynálezu je použitie 1-4-(5-kyanoinclol-3-yl)-butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-S-yl)piperazínu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiv na liečenie porúch zo súboru zahŕňajúceho panickú poruchu s agorafóbiou alebo bez agorafóbie, agorafóbiu, obsesívne-kompulzívne poruchy, sociálnu fóbiu, posttraumatickú stresovú poruchu, akúmy stres, všeobecnú úzkosť, bipolárne poruchy, mániu,demenciu, závislosti od návykových látok, sexuálne dysfunkcie, poruchy prijímania potravy, anorexiu,obezitu a fybromyalgiu.Zistilo sa totiž, že l-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín pôsobí tiež proti subtypu úzkostlivosti zo súboru zahŕňajúceho subtypy panického strachu s agorafóbiou a bez agorafóbie, agorafóbiu, spektrum obsesivne-kompulzivnych porúch, sociálnu fóbiu, špecifickú fóbiu vrátane neofóbie, posttraumatický stres, indikáciu akútneho stresu alebo všeobecnú úzkostlivostnú poruchu.Vynález sa teda týka použitia 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)-butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-y 1)piperazinu alebo jeho fyziologicky prijateľných solí na výrobu prostriedkov na liečbu subtypu úzkostlivosti zo súboru zahñíajúceho subtypy panického strachu s agorafóbiou a bez agorafóbie, agorafóbiu, spektrum obsesivne-kompulzivnych porúch, sociálnu fóbiu, špecifickú fóbiu vrátane neofóbie, posttraumatický stres, indikáciu akútneho stresu alebo všeobecnú úzkostlivostnú poruchu.Je známe, že inhibítory reabsorpcie 5-HT ako je fluoxetin (L. Solyom, C. Solyom, B. Ledwidge, Can. J Psychiatry 36, str. 378 až 380, 1991) alebo agonísty receptorov S-HTm, ako je geprione (J. C. Pecknold, L. Luthe, M. H. Scott-Fleury, S. Jenkins, J. Clin. Psychopharmacology 13, str. 145 až 149, 1993) sú klinicky účinné v panických poruchách. Zistilo sa, že kombinovaný selektívny inhibítor reabsorpcie 5-HT a agonista receptora S-HTM, zahŕňajúci obidva mechanizmy, je v klinickej praxi výhodný.Typickým modelom panickej poruchy je Mouse Defense Test Battery (G. Griebel, D. C. Blanchard, R. J. Blanchard, Frog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiat. 20, str. 185 až 205, 1996).Pri teste sa používa oválna dráha skladajúca sa z 2 m priamej trate, napojenej na dva 0,4 m zakrivené segmenty, oddelené stredovou stenou. Myš sa umiestni na dráhu na 3 minúty na účely zoznámenia sa s traťou. Potom sa na dráhu umiestni rukou držaný anestetizovaný potkan a približuje sa k myši. Približovanie sa ukončí, keď dôjde ku kontaktu s myšou alebo keď myš uteká pred približujúcim sa potkanom. Len čo myš uteka, zaznamená sa úniková vzdialenosť a počet úníkov po piatich priblíženiach. Bezprostredne po týchto priblíženiach naháňa potkan myš na dráhe 15 m a zaznamenáva sa rýchlosť úniku.Typickým modelom agorafóbie je test Elevated Plus Maze (S. Pelow, P. Chopin, S. E. File, M. Briley,J. Neurosci. Meth. 14, str. 145 až 167, 1985).Prístroj sa skladá z dosky tvaru X zvýšenej nad podlahou s dvoma otvorenými nechránenými ramenami a dvoma zavretými ramenami, pričom zvieratá majú pristup k obidvom ramenám. Potkan alebo myš sa umiestni do stredu ramien a meria sa počet vstupov a čas spotrebovaný na vstup do otvorených ramien počas 3-minútového testu. Nomiálne zvieratá majú veľmi nízku bazálnu hladinu, to znamená, že sa vyhýbajú vstupu do otvorených ramien a v otvorených ramenách sa zdržujú len veľmi krátky čas.Po orálnom podaní 1-4-(5-kyanoindol-3-y 1)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu alebo jeho fyziologicky prijateľnej solí, najmä hydrochloridu l-4-(5-kyanoindol-3-y 1)buty 1-4-(2-karbamoylbenzofu~ ran-5-y 1)piperazínu V závislosti od dávky sa zvýši počet vstupov i čas strávený na otvorených ramenách. Napríklad pri myšiach zvyšuje dávka 10 mg/kg telesnej hmotnosti počet vstupov na 157 a čas strávený na otvorených ramenách na 105 . Pri potkanoch zvýšila dávka 10 mg/kg p. o. počet vstupov o 56 a čas strávený na otvorených ramenách o 76 .Je známe, že inhibítor reabsorpcie 5-HT, ako je paroxetin (A. K. Cardogan, I. K. Wright, I. Combs, C. A. Marsden, D. A. Kendall, T. Tulloch, Neurosci. Lett. 42, str. 8, alebo agonisty receptora 5-HT 1 A, ako je geprion (V. Motta, S. Maisonette, S. Morato, P. Castrechini, M. L. Brandao, Psychopharmacology 107, str. 135 až 139, 1992) alebo 8-OH-DPAT (8-hydroxydipropylaminotetralin) (N. Collinson, G. R. Dawson, Psychopharmacology 132, str. 35 až 43, 1997), sú účinné v zvýšenom labyrintovom teste (plus maze). Zistilo sa,že kombinovaný selektívny inhibítor reabsorpcie S-HT a agonista receptora S-HTIA, zahŕňajúci obidva mechanizmy, je v klinickej praxi výhodný.Poruchy nutkavého správania (Obsessive Compulsive Disorders OCD) sú charakterizované nechcenými vnútornými opakujúcimi sa myšlienkami, predstavami alebo činnosťami, ktoré generujú iracionálnu chorobnú úzkostlivosť (nutkavé správanie) z choroboplodných zárodkov, zo špiny, z kontarninácíe, z očakávania násilných alebo agresívnych impulzov, z pocitov zodpovednosti za bezpečnosť ostatných napríklad bezdôvodný chorobný strach pred prejdenim niekoho autom, nadmemé náboženské (rúhavé) a sexuálne myšlienky,neúmernú starostlivosť o poriadok, usporiadanie alebo súmernosť, alebo neschopnosť zbaviť sa neužitočného alebo opotrebovaného majetku.To vedie často k opakovanému vykonávaniu rituálu (nutkania), ako je nadmemé umývanie (predovšetkým umývanie rúk alebo kúpanie), dotýkanie, prepočítavanie, upratovanie a usporiadavanie, kontrolovanie,čistenie a hromadenie, pričom osoba s nutkavým správaním pociťuje, že to nemôže zvládnuť. Vykonávanie týchto rituálov však prinesie len dočasnú úľavu. Taká osoba si je vedomá, že jej zvláštne nutkavé správanie nemá žiadny zmysel, pociťuje však, že nie je schopná sa ho zbaviť. Táto osoba môže mať jeden alebo niekoľko takých príznakov, ktoré sa môžu počas choroby meniť. Také príznaky sa môžu opakovať až stokrát alebo počas niekoľkých hodín denne a osobu zbaví schopnosti normálneho správania (napríklad Dolberg a kol., Clin. Neuropharmacol. 19, str. 120, 1996 alebo F. Tallis, Br. J . Clin. Psychol. 36, str. 3, 1997).Spektrum chorôb nutkavého správania (Obsessive Compulsive Spectrum Disorders OCSD) zahŕňa známe znaky OCD vrátane prekrývania syunptomatických profilov, demograñe, rodinnej histórie, komorbidity a odozvy na antiobsesívnu liečbu.Do spektra chorôb nutkavého správania (OCDS) patria somatofomé poruchy (napríklad dysmorfóbia, hypochondria), tiky (napríklad Gilles Tourettovov syndróm), impulzívne poruchy osobnosti (napríklad antisociálna porucha osobnosti), poruchy ovládania impulzov (napríklad trichotillornania, kleptománia, pyrománia,patologické hráčstvo, sexuálne nutkanie ako je exhibicionizmus, voyerizmus, fetišizmus), schizo-obsesívne poruchy (napríklad obsesívna schizofrénia, schizotypicke OCD, deluzionálne OCD), disociatívne poruchyTypickým modelom OCSD vrátane OCD je Marble Burying Test (Y. Ichímaru, T. Egawa, A. Sawa,Jpn. J. Pharrnacol. 68, str. 65 až 70, 1995).Prístroj sa skladá z otvorenej štvorcovej škatule s 25 čistými sklenenými mramorovanými guľôčkami,rovnomeme uloženými v pilinách. Do skúšobnej škatule sa dávajú jednotlive myši a ráta sa počet sklenených guľôčok ponechaných nezakrytých po 20 minútach. 1-4-(5-Kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín alebo jeho niektorá fyziologicky prijateľná sol, predovšetkým 1-4-(5-kyanoindo 1-3-y 1)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-y 1)piperazínhydroch 1 orid, po subkutánnom podani inhibuje zakrývanie guľôčok myšou v závislosti od dávky. Napriklad dávka 3 mg/kg 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)buty 1-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-ybpiperazínhydrochloridu takmer úplne (92 ) inhibuje ukrývanie guľôčok rovnako účinne dávky bežných inhíbitorov reabsorpcie serotonínu, napríklad 20 mg/kg pre tluvoxamín alebo 17 mg/kg pre tluoxetin a rovnako účinná dávka agonistu 5-HT 1 A ipsapiron je 10 mg/kg.Je známe, že ukrývanie guľôčok inhibuje inhibítor reabsorpcie 5-HT alebo agonista receptora 5-HT,A,napriklad iluvoxarnín, citalopram alebo S-OH-DAPT, gepiron (K. Njunge, S. L. Handley, Br. J. Pharmacol. 104, str. 105 až 112). Dosiaľ sa selektívny inhibítor reabsorpcie serotoninu (SSRI) volí na liečenie OCSDkombinovaný selektívny inhibítor reabsorpcie 5-HT a agonista receptora S-HTIA má zvýšenú účinnost a rýchlej ší nástup pôsobenia.Modelom pre sociálnu fóbiu je Social Interaction Test (S. File, J. R. G. Hyde, J. Pharrn. Pharrnacol 29,str. 735 až 738, 1977). Pár potkanov, ktoré nie sú navzájom príbuzné, sa umiestnia do otvorenej skúšobnej5 škatule žiarivo osvetlenej (averzívna podmienka) a zaznamenáva sa počet a trvanie sociálnych kontaktov počas S-minútového testu. l-4-(5-Kyanoindol-3-yl)-butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin alebo jeho niektorá fyziologicky prijateľná soľ, predovšetkým 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl~ 4-(2-karbamoylbenzofuran-S-ynpiperazinhydrochlorid, zväčšujú čas sociálnych interakcií. Napríklad pri orálnej dávke 10 mg/kg 1-4-(5-kyanoindol-3-y 1)hutyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-ynpiperazínhydrochloridu strávil pár navzájom10 nepríbuzných potkanov 144 sekúnd z celkom 300 sekúnd trvania testu V sociálnych interakciách, v porovnaní so 116 sekundami pri potkanoch ošetrených nosičom.Je známe, že inhibítor reabsorpcie 5-HT paroxetin (S. Lightowler, I. J. R. Williamson, J. Hegarty, G. A. Kennett, R. B. Fears, I. F. Tulloch, Br. J. Pharrnacol. 106, str. 44 P, 1992) alebo agonisty S-HTM receptora 8-OH-DPAT alebo ipsapiron (G. A. Higgins, A. J. Bradbury, B. J. Jones, N. R. Oakley, Neurophannacology15 27, str. 993 až 1001, 1988) zvyšujú sociálne interakčné správanie. Zistilo sa, že kombinovaný selektívny inhibítor 5-HT reabsorpcie inhibítora a receptora S-HTIA, ktorý zahŕňa obidva mechanizmy, je terapeuticky výhodný.Modelom pre špecifickú fóbiu je Shock-Probe Test podľa D. Treit, M. A. Fundytus, Pharrnacol. Biochem. Behav. 30, str. 1071 až 1075, 1988, pri ktorom sa jednotlivé potkany umiestfiujú na 30 minút počas 420 dní do otvorenej škatule s pilinarni. V deň testu sa umiestni trvalo elektrifikovaná sonda 2 cm nad dno. Počet kontaktov so sondou sa sčita a zaznamenávajú sa pokusy úkryt sondu pod pílinami.Je známe, že inhibítor reabsorpcie serotonínu imipranín (T. F. Meert, F. C. Colpaert, Psychopharmacology 88, str., 445 až 450, 1986) alebo agonista 5-HT 1 A receptorového agonistu, napríklad 8-OH-DPAT (D. Treit, A. Robinson, S. Rotzinger, C. Pesold, Behav-Brain-Res. 54, str. 23 až 34, 1993) alebo ipsapiron (S. M.25 Korte, B. Bohus, Eur. J. Pharrnacol. 181, str. 307 až 310, 1990) dokazuje účinnosť tohto modelu. Zistilo sa,že kombinovaný selektívny inhibítor 5-HT reabsorpcie a S-HTM receptora, ktorý zahŕňa obidva mechanizmy,je terapeuticky výhodný.V typickom modeli pre neofóbiu sa myšiam, ponechaným 18 hodín bez potravy, sprístupní neobvyklá potrava v novom prostredi (P. Soubrie a kol., Psychopharmacologica 45, str. 203 až 210, 1975). l-4-(5-Kya 30 noindol-B-yl)buty 1-4-(2-karbarnoylbeuzofuran-S-ybpiperazin alebo niektorá jeho fyziologicky prij ateľná soľ, osobitne l-4-(5-kyanoindol-3-y 1)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid po orálnom podaní zvyšuje príjem potravy o 21 pri dávke 3 mg/kg.Zvieracie modely úzkostlivosti v posttraurnatickom strese pri potkanoch využívajú dlhotrvajúce zmeny správania vyvolané vystavením natívnemu stresoru. Terapeutícké účinky zlúčenín pôsobiacich na akútne lie 35 čenie úzkostlivosti spojenej s posttraurnatickým stresom sa modelujú podávaním prostriedku po vystavení stresoru. Terapeutické účinky prostriedku, pôsobiaceho na profylaktické liečenie úzkostlivosti spojene s posttraumatickým stresom, sú modelované podávaním prostriedku pred vystavením stresoru. Z niekoľkých skúšobných testovacích postupov je najviac cenený test, ktorý opisali R. E. Adamec a T. Shallow (Physiology Behavior 54, str. 101 až 109, 1993 R. E. Adamec a kol. Behav. Neurosci. 111, str. 435 až 449, 1997). V pod 40 state je potkan vystavený na niekoľko minút mačke a po siedmich dňoch sa môže potkan testovať skupinou testov, napríklad testom diery v doske, zvýšeným plus elcktromagnetickým testom a testom akustického plašenia. Dierovaná doska sa skladá zo škatule (60 x 60 cm) so štyrmi otvormi v rovnakých vzdialenostiach počet vnorení hlavy do otvoru sa sčíta počas 5 minút. Pri zvýšenom plus elektromagnetickom teste sa používa doska tvaru X zvýšená nad podlahou s dvoma otvorenými nechránenými ramenami a dvoma zakrytýmř45 ramenami, pričom potkany majú prístup k obidvom ramenám. Potkan sa urniestni do stredu rarnien a meria sa počet pokusov vstupu do otvoreného ramena (posúdenie rizika) rovnako ako čas strávený v otvorenom alebo zakrytom ramene. V teste akustického plašenia sa potkan umiestni do valca z plexiskla a aplikuje sa séria 20 hlukových výbojov s intenzitou 120 dB oproti základnej hlukovej hladine 60 dB a meria sa ukrytie a vrchol plašiacej arnplitúdy. Všeobecne potkany vystavené stresoru, ako je mačka, majú znížený počet vsunutia hla 50 vy do otvoru, majú nižšie posúdenie rizika a strávia kratší čas v otvorených ramenách a odozva na plašenie je zv sena.yl-4-(5-Kyanoindol-S-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín alebo niektorá jeho fyziologicky prijateľná soľ, l-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yD-piperazínhydrochlorid, sú účinné v modeloch pre úzkostlivosť spojených s posttraumatickým stresom, ked je podávaný po (akútneĎalej sa opisuje typická klinická štúdia traumatickej stresovej poruchy.Dvadsať mužských a ženských pacientov vo veku 18 až 65 rokov trpiacich neschopnosťou bojovať proti chorobe chronického posttraumatického stresu, ako je defmovaná DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, 4. verzia) sa ošetrujú počas 12 týždňov. Štatistický je 10 pacientov určených na ošet 60 renie l-4-(5-kyanoíndol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzoñ 1 ran-5-yl)piperazinom alebo jeho niektorou fyzio 10logicky prijateľnou soľou a 10 pacientov dostáva placebo v duplicitnom slepom teste. Výstupy posudzuje ošetrujúci lekár a pacient pri použití stupnice Hamilton Depression Rating Scale, Montgomery-Asbergovou stupnicou Depression Rating Scale, stupnícarni The Clinical and Patient Global Impression Scales, podľa všeobecných symptómov a špecifických symptómov zornice oka PTSD pri použití stupnice Clinical Administered PTSD, ktorú opísal D. Blake a kol., (Behavioral Therapy 13, str. 187 až 188, 1990) a pri použití stupnice TOP-8, ktorú opísal J. R. T. Davidsona a kol. (Intemational Clinical Psychophamiacology 12, str. 41 až 45, 1997).Typickým modelom na indikáciu akútneho stresu je test Four Plate Test (C. Aron, P. Simon, C. Larouse, J . R. Boissier, Neuropharmacology 10, str. 459 až 469, 1971). Prístroj sa skladá z malej škatule s podložkou zo štyroch kovových dosiek. Vždy ked myš prejde z jednej dosky na druhú, dostane malý elektrický šok do nohy znižujúci mieru prieskumového správania. Počet trestaných prechodov z jednej dosky na druhú (počet šokov, ktoré zviera dostane) sa zaznamenáva počas päťminútového skúšobného času. Normálne myši urobia len málo trestaných priechodov, čiže dostanú len niekoľko málo šokov do nohy. 1-4-(5-Kyanoíndo 1-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-S-ynpiperazínhydrochlorid po orálnej dávke 3 mg/kg zvýši počet trestaných prechodov o 41 .Tento model bol porovnaný s klinicky aktívnymi benzodiazepínrni, opísanýrni v literatúre (napríklad D. N. Stephens, W. Kehr, Psychopharmacology 85, str. 143 až 147, 1985 G. D. Bartoszik, U. Shoenherr, Behav. Neural Biol. 48, str. 317 až 319, 1987). Zistilo sa, že kombinovaný selektívny inhibítor 5-HT reabsorpcie a S-HT, A receptora je terapeuticky výhodný, pretože vylučuje sedatívne vlastnosti benzodiazepínov.Typickým modelom pre všeobecné úzkostlivostné poruchy je Ligh-Dark Choise Test (Passive Avoidance Test), ktorý opísal J. N. Crawly (Pharmacol. Biochem. Behavior 15, 695 až 699, 1981). Používaný prístroj sa skladá z dvoch spojených škatúľ, kde jedna je zatemnená a druhá je silne osvetlená. Myš sa urniestni do jednej škatule a meria sa čas strávený v škatuli s pelechom a počet prechodov medzi škatuľami počas 5 minút. Normálne myši majú iba nízky počet vstupu do oddelenia s pelechom a strávia väčšinu času v tmavom oddelení.1-4-(5-Kyanoindol-3-yl)buty 1-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín alebo niektorá jeho fyziologicky prijateľná soľ, najmä 1-4-(5 -kyanoindol-3-yl)buty 1-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yüpiperazinhydrochlorid po orálnom podaní zvyšuje v závislosti od dávky počet prechodov a čas strávený v oddiele s pelechom. Napríklad orálna dávka 10 mg/kg 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu zvyšuje počet prechodov o 73 a čas strávený v pelechu o 31 .Je známe, že inhibítor 5-HT reabsorpcie, irnipramín (R. Young, D. N. Johnson, Pharmacol. Biochem. Behav. 40, str. 739 až 743, 1991) alebo agonisty 5 HT 1 A receptora, napríklad 8-OH-DPAT a ipsapiron (B. Costail, A. M. Domeney, A. J. Farre, M. E. Kelly, L. Martinez, R. J. Naylor, J. Pharmacol. Exp. Ther. 262, str. 90 až 98, 1992) zvyšujú čas strávený v osvetlenom oddiele a počet prechodov medzi oddielmí. Zistilo sa, že kombinovaný selektívny inhibítor 5-HT reabsorpcie a 5-HT 1 A receptora, ktorý zahŕňa obidva mechanizmy, je terapeuticky výhodný.Výhodnou soľou l-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu je l-4-(5-kyanoindol-3-yl)-butyl 4-(2-karbamoylbenzofuran-S-yl)piperazínhydrochlorid. Vynález sa preto týka použitia 1-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínhydr 0 chloridu na výrobu liečiv na liečenie subtypu úzkostlivostných porúch ako farmakologicky prijateľnej solí.Vynález sa ďalej týka použitia farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu l-4-(5-kyanoindol-3-yl)-butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)píperazínu a/alebo jeho biokornpatibilnej soli spolu aspoň s jedným tekutým alebo polotekutým excipientom na liečenie subtypu úzkostlivostných porúch zo súboru zahŕňajúceho úzkostlivostné poruchy s agorafóbiou alebo bez agorafóbie, agorafóbiu, obsesivne-kompulzívne poruchy, sociálnu fóbiu, špecifickú fóbiu vrátane neofóbie, posttraurnatický stres, indikáciu akútneho stresu alebo celkovú úzkostlivosť.Vynález sa teda týka farmaceutických prostriedkov na liečenie takých subtypov úzkostlivosti, pri ktorom sa používa aspoň l-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbarnoylbenzofuran-5-yl)-piperazin alebo niektore jeho farmaceuticky prijateľné soli.Zlúčeniny, l-4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-S-ynpiperazín alebo niektoré jeho farmaceutický prijateľné soli sa podľa vynálezu podávajú obdobne ako iné známe obchodne dostupné prostriedky na liečenie subtypu úzkostlivostných porúch (napríklad fluoxetin, ŕluvoxamín). Jednotková dávka obsahuje všeobecne 0,1 až 1000 mg, výhodne 0,1 až 500 mg, predovšetkým 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150,200, 250 a 300 mg. Prostriedok sa môže podávať raz alebo niekoľkokrát denne, napriklad 2, 3 alebo 4-krát denne. Denná dávka je výhodne približne 0,01 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, ako sú napríklad účinnosť určitej použitej zlúčeniny,veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia, stravy, okamihu a cesty podania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv a závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie, použiť je však možné tiež perorálne cesty podania (napriklad intravenóznu alebo transderrnálnu).

MPK / Značky

MPK: A61P 15/10, A61K 31/495, C07D 405/12, A61P 25/28, A61P 21/00, A61P 25/00, A61P 3/04, A61P 29/00, A61P 1/14, A61P 25/22, A61K 31/496

Značky: yl)piperazínu, použitie, 1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-287851-pouzitie-1-4-5-kyanoindol-3-ylbutyl-4-2-karbamoylbenzofuran-5-ylpiperazinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie 1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5- yl)piperazínu</a>

Podobne patenty