Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6- fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, spôsob prípravy a jeho použitie v zmesiach s antibakteriálnymi účinkami

Číslo patentu: 285561

Dátum: 26.02.2007

Autori: Rast Hubert, Himmler Thomas

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaný semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6- fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej vzorca (I), spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie na prípravu antibakteriálneho prostriedku.

Text

Pozerať všetko

Predmetný vynález sa týka semihydrochloridu kyseliny 8-kyano- l -cyklopropyl-7-(l S,65-2,8-diazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yD-ó-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkaboxylovej, spôsobu prípravy tejto zlúčeniny a zmesi s antibakteriálnymi účinkami, ktoré zahmujú uvedený semihydrochlorid.V nasledujúcom texte je kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(l S,6 S 2,8-diazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yl)-6-tluór-l ,őudihydro-4-oxo-3-chinollnkarboxylová vzorca (I) označované tiež skratkou CCDC.Kyselina 8 ~kyano-1 ~cyklopropyl-7 ~(lS,6 S-2,8-diazabicyklo 4.3 .0 nonan-8-yl)-6-tluor-l ,4-dihydro 4-oxo-3 -chinolinkarboxylová (CCDC) bola opísaná vo zverejnenej prihláške nemeckého patentu číslo DE 19 633 805 alebo V medzinárodnej prihláške PCT číslo 97 903 260.4, Táto zlúčenina sa pripravuje reakciou kyseliny ľhalogen-S-kyano- l -cyklopropyl-ó-íluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej všeobecného vzorca (ll)Ha je atóm tluóru alebo, vo výhodnom uskutočnení, atóm chlóru s (lS,6 S)~ 2,8-diazabicyklo 4.3.0 nonanom vzorca (lll)vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti pomocnej bázy.Kyselinu 8-kyano~l-cyklopropyl-7 v(1 S,6 S-2,8-diazabícyklo 4.3.0 nonan-8-yl)-6-tluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (CCDC) vzorca (I) je možné použit na pripravu vodných roztokov skoncentráciou približne 0,02 hmotnostného percenta. Na praktické aplikácie (ako sú napríklad farmaceutické prostriedky vo forme injekčných roztokov alebo vo forme na orálne podávanie) je uvedená rozpustnosť nedostatočná. Je zname, že pri výrobe farmaceutických prostriedkov sa mnoho iných chinolónkarboxylových kyselín používa vo forme určitých soli. Soľami, ktoré sú vhodne na tento účel, sú na jednej strane soli kyseliny chinolónkarboxylovej obsahujúcej atóm kovu (ako sú napríklad karboxyláty obsahujúce alkalický kov) a na druhej strane adičné soli kyselín (t. j. produkty protonácie bazických centier amínového zvyšku substituovaných chinolónkarboxylových kyselín). Adičnýrni soľami kyselín, ktoré sa často používajú, sú napríklad mesyláty, tosyláty a hydrochlori dy. Hydrochloridy je možne pripraviť zvlášť jednoduchým spôsobom, pričom zlúčeniny tohto typu sú farmaceutický prijateľné a majú výrazne lepšiu rozpustnosť ako zodpovedajúce neutrálne zlúceniny.bol opísaný vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo W 0 97/3 l 00 l.Túto zlúčeninu je možné charakterizovať jej diagramom práškovej röntgenovej difrakeie, jej diferenčnou tennickou analýzou(DTA) a jej infračerveným spektrom (IR).Uvedený diagram práškovej röntgenovej difrakcie obsahuje reflexné signály (2 théta) vysokej a strednej intenzity (t. j. viac ako 30 pereentná relatívna intenzita) uvedené v tabuľke lDiagram práškovej röntgenovej difrakcic hydrochloridu kyseliny S-kyano-l -cyklopropyl-7-(l S,6 S-2,8-diazabicyklo-4.3.0 nonan~žšUvedený diagram práškovej riöntgenovej difrakcie hydrochlo» ridu kyseliny tš-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,8 «iiazabicyklo 4,3.0 nonan-8 yl)-6-Íluór-l ,4-dihydro-4-oxo-Zł-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV) je rovnako znàzomený na priloženom obrazku l.Teplota topenia hydrochloridu kyseliny S-kyano-l-cyklopropyl-7-(1 S,6 S-2,8-diazabicyklo-43.0 nonan-8-yl)-6-tluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV), stanovená pomocou diferenčnej tennickej analýzy (DTA), je v rozmedzi od 305 °C do 307 C, pričom charakteristický diferenčný terrnodiagram je zobrazený na priloženom obrázku 2.Už zmienené infračervené spektrum hydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(1 S,6 S-2,8 Adiazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yl)-6 ~tluórl,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV) je znázomené na priloženom obrázku 3.Hydrochlorid kyseliny B-kyano-l-cyklopropyl-7-(1 S,6 S-2,8 diazabicyklo-4.3.0 jnonan-S-ylyó-tluór-l ,4-dihydro 4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV) je možne pripraviť spôsobmi, ktore sú v princípe zname. Tak je napríklad možne zmiešat vodný roztok kyseliny 8 kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,8-diazabicyklo-43.0 nonan-8-yl)-6-íluórl,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (l) smolámym ekvivalentom kyseliny chlorovodíkovej a výsledný roztok odparit dosucha. Iná metóda zahmuje hydrolýzu etyl S-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,8-diazabiCyklo-4.3.0 jnonan-S-yh-ó-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylátu vzorca (V)vo vodnej kyseline chlorovodikovej a izoláciu vyzrážanćho hydrochloridu kyseliny žš-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,8-diazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yl)-6-íluór-l ,4-dihydro-4-0 xo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV).Hydrochlorid kyseliny S-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,8-diazabicyk 1 o-4 J.0 nonan-8-yl)-6-ŕluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV) je možne použit na pripravu vodných roztokov s koncentráciou približne 2,8 hmotnostného percenta. T 0 znamená, že táto zlúčenina je ľahšie rozpustná vo vode ako voľná kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,8-diazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yl)-6-tluór-l ,4-díhydr 0-4-0 X 0-3-Chin 0 lĺnkarboxylová (CCDC) vzorca (I), ale ani táto rozpustnost nie je dostatočné pre všetky typy famiaceutických prostriedkov.Podľa predmetného vynálezu bolo trocha neočakávane zistené,že semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1 S,6 S-2,8-diazabicyklo-4.3.Ononan-8-yl)-6-fluór-1,Ai-dihydro-ú-oxo-Ěl-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (Vl)je zvlášť vysoko rozpustný vo vode. Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6 S-LS-díazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yD-ó-fluór-l,4-dihydro 4-0 xo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (Vl) je možné použit na prípravu vodných roztokov s koncentráciou približne 19 hmomostných percent.Predmetný vynález sa teda týka kryštalického semihydrochloridu kyseliny S-kyano-l-cyklopropyl-7-(1 S,6 S-2,8-diazabicyklo 43 .0 nonan-8-yl)-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (Vl), ktorý je charakteristický okrem iného,tým, že jeho diagram práškovej röntgenovej difrakcie obsahuje reflexné signály (2 théta) vysokej alebo strednej intenzity (t. j. viac ako 30 percentná relatívna intenzita) uvedené v tabuľke 2.Diagram práškovej röntgenovej difrakcie semihydrochloridu kyseliny B-kyano-l-cyklopropyl-7-(1 S,6 S-2,8-diazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yl)-6-íluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chin olínkarboxylovejUvedený diagram práškovej röntgenovej difrakcie semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,84 liazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yl)-6-tluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI) je znázornený na priloženom obrázku 4.Semihydrochlorid kyseliny S-kyano-lwyklopropylJ-(lS,6 S-2 ,8-diazabícyklo-4.3 .0 nonan-8-yl)-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI) podľa predmetného vynálezu je ďalej charakteristický tým, že jeho teplota topenia, stanovená pomocou diferenčnej terrnickej analýzy (DTA), je vrozmedzi od 278 C do 280 °C. Zodpovedajúci diferenčný termodiagram je zobrazený na priloženom obrázku 5.Semihydrochlorid kyseliny S-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,8-diazabicyklo-4.3 .Ononan-8-yl)-6-Íluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolinkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI) podľa predmetného vynálezu je ďalej charakteristický tým, že jeho infračervené spektrum, meranć v tablete KBr, má tvar zobrazený na priloženom obrázku 6.Semihydrochlorid kyseliny S-kyano-l-cyklopropyl-7-(1 S,6 S-2,8-diazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yl)-6-ñuór-l ,4 dihydro 4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (Vl) s neurčenou kryštalickou formou je možné pripraviť v princípe známymi spôsobmi, ktorých príkladom je zmiešanie vodného roztoku kyseliny 8-kyano-l -cyklopropyl-7-(l S,6 S-2,8-diazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca(I) s polovícou molámeho ekvivalentu kyseliny chlorovodíkovej a odparenie vzniknutćho roztoku dosucha, Podobne je v princípe možné pripraviť semíhydrochlorid kyseliny 8-kyano-l -cyklopropyl-7-(l S,6 S-2,8-diazabicyklo-4.3 .Ojnonán-S-yU-ó-fluór-l ,44 lihydro 4-oxo-3-chinollnkarboxylovej(CCDC) vzorca (Vl) tak, že sa vo vode zmieša také nmožstvo kyselíny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,8-diazabicyklo-4.3.01 nonan-S-yn-ó-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej(CCDC) vzorca (I) a hydrochloridu kyseliny B-kyano-l-cyklopropyl-7-(l S,6 S-2,8-diazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yl)-6-tluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV) v molámom pomere jedna k jednej, že celková koncentrácia je menšia ako 20 percent. Následne je možné výsledný roztok odparit do sucha.Ďalej bolo podľa predmemého vynálezu neočakávane zistené,že semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(18,65-2,8 « 1 iazabicyklo-4.3 .0 nonan-8-yl)-6-íluór-l ,4-dil 1 ydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (Vl), ktorý je charakteristický uvedeným diagramom práškovej röntgenovej difrakcie a uvedeným diferenčným tennodiagramom, je možné pripraviť priamo.Predmetný vynález sa teda ďalej týka spôsobu prípravy semihydroehloridu kyseliny S-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,8-diazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yI)-6-íluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chínolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (Vl), ktorý je charakteristickým tým, že kyselina 7-halogén-8-kyano-l-cyklopropyl-ó-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chínolínkarboxylová vzorca (Il), vkvorej halogén predstavuje atóm íluóru alebo vo výhodnom uskutočnení atóm ehlóru reaguje s (1 S,6 S)-2,8-diazabicyklo 4.3.0 nonanom vzorca(Ill), v prípade potreby v prítomnosti bázy, pričom uvedená reakcia prebieha v jednom z rozpúšťadiel alebo v jednej zo zmesi rozpúšťadiel vybraných zo skupiny zahmujúceja) alifatické alkoholy obsahujúce aspoň štyri atómy uhlíka, ako je napríklad butanol, izobutylalkohol, Z-butanol, terc-butylalkohol, l-pentanol, b) zmes alifatických alkoholov obsahujúcich aspoň tri atómy uhlíka, ako je napríklad propanol, izopropylalkohol, butanol, izobutylalkohol, Z-butanol, terc-butylalkohol alebo l-pentanol, s polámym aprotickým rozpúšťadlom, ako je N-metylpyrolidón,d) zmes etanolu s N-metylpyroíidónom s prídavkom terciámej bázy, ako je napríklad tripropylamín, tributylamín, N-etylmorfolín,N-propylmorfolín a/alebo N-butylmorfolín.Vo výhodných variantoch tohto spôsobu prípravy semihydrochloridu kyseliny S-kyano-l-cyk 1 opropyl-7-(lS,6 S-2,8-diazabi~ cyklo-4.3.0 nonan-8-yl)-6-tluór-l ,4-dihydro-4-0 xo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) (Vl), pri ktorých sa používajú zmesi rozpúšťadiel podľa bodu b) alebo c), je zmiešavací pomer jednotlivých zložiek vrozmedzí od 1 l do 3 l, pričom pri zvlášt výhodnom uskutočnení je tento pomer v rozmedzí od l 1 do 2 1.Skupina vhodných báz, ktore sa používajú pri variantoch opísaného spôsobu prípravy spolu s rozpúšťadlami a zmesami rozpúšťadiel podľa bodov a) až c), zahmuje terciáme amíny, ako je trietylamín, tripropylamin, etyldiizopropylamín (tzv. Hünígova báza) tributylamin, N-etylmorfolín, N-propylmorfolín a N-butylmorfolín.Vo výhodnom uskutočnení variant spôsobu prípravy s použitím rozpúšťadiel a zmesí rozpúšťadiel podľa bodov a) až d) sa používa zvyšok (1 S,6 S)-2,8-diazabicyklo 4.3.0 nonanu vzorca (111).Vo výhodnom uskutočnení variant spôsobu prípravy s použitím rozpúšťadiel a zmesí rozpúšťadiel podľa bodov a) až d) sa použiva od l mólu do 2 mólov bázy, zvlášť výhodne od 1,1 mólu do 1,5 mólu bázy, na každý mól zlúčeniny vzorca (ll).l( uvedenej reakcii pri variantoch spôsobu prípravy podľa bodov a) až d) dochádza za zvýšeného tlaku V rozmedzí od 100 kilopascalov do 10 megapasealov (t. j. vrozrnedzi od 1 baru do 100 barov), výhodne v rozmedzí od 100 kilopascalov do 2 megapascalov (t. j. v rozmedzí od 1 baru do 20 barov).Uvedená reakcia pri variantoch spôsobu prípravy podľa bodov a) až d) prebieha pri teplote v rozmedzí od 0 C do 200 °C, výhodne v rozmedzí od 20 °C do 150 C.Pri spôsobe podľa predmetného vynálezu sa výhodne používajú od 1 mólu do 2 mólov, zvlášť výhodne 0 d l mólu do 1,5 mólu,zlúčeniny vzorca (111) na každý mól zlúčeniny vzorca (11).Pri opísanej reakcii dochádza k vyzrážaniu semihydrochloridu kyseliny B-kyano-l -cyklopropyl-7-(l S,6 S-2,8-diazabicyklo 43.0 nonan-8-yl)-6-tluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (Vl) zreakčnej zmesi a túto zrazeninu je možné z uvedenej reakčnej zmesi odsať. Uvedenú pevnú látku,ktorá bola vopred odsatá zreakčnej zmesi, je vprípade potreby rovnako možné prečistit premytím rovnakým alkoholom, ktorý bol použitý pri danej reakcii.Východiskove zlúčeniny vzorcov (ll) a (lll), ktoré sa používajú na prípravu kyseliny S-kyano-l-cyklopropylJ-(lS,6 S-2,8-diazabicyklo-43.0 nonan-8-yl)-6-tluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) sú známe a boli opisané napríklad vo zverejnenej nemeckej patentovej prihláške číslo DE 19 633 805.Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1 cyklopropyl-7-(18,68-2,8-diazabicyklo-4.3.0 nrnan-8-y 1)-6-tluór-í ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (Vl) je vysoko aktívny proti patogénnym bakteriám v oblasti humánnej a veterinárnej medicíny. Sírka oblasti použitia tejto zlúčeniny zodpovedá oblasti použitia samotnej kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,8-díazabicyk 1 o-4.3 .0 nonan-8-yl)-6-tluór-1 ,4-dihydro-4-oxo-3 chinolínkarboxylovej (CCDC).Už zmienené diagramy práškovej röntgenovej difrakcie, ktoré slúžili na charakterizáciu kryštalických modiŕikácií hydrocliloridu kyseliny S-kyano-l -cyklopropyl-7-(l S,6 S-2,8-diazabicyklo(4.3.0 jnonan-S-yíyó-tluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) a semihydrochloridu kyseliny S-kyano-l-cyklopropy 1-7-(lS,6 S~ 2,8-diazabicyk 10-4.3.0 nonan-8-yl)-6-íluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC), sa ziskali meraním na transmisnom difraktometri STADI-P vybaveným detektorom lokalizácie (PSDZ) od spoločnosti Stoe.Teplota topenia meraná diferenčnou tennickou analýzou bola meraná na zariadení DSC 820 od spoločnosti Mettler-Toledo. Pri tomto meraní bola daná vzorka zahtievaná na vzduchu v hliníkovom tćgliku rýchlosťou 20 kelvinov/minútu.Infračervené spektrum meranć v tablet KBr sa získalo meraním na zariadeni FTS 601 od spoločnosti Biorad.Prehľad obrázkov mi výkresochNa obrázku l je znázomený diagram práškovej röntgenovej difrakcie hydrochloridu kyseliny B-kyano-l-cyklopropyl-7-(15,68-2,8-diazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yl)-6-íluór»l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV).Na obrázku 2 je znázornený diferenčný termodiagram, ktorý je charakteristický pre hydrochlorid kyseliny S-kyano-l-cyklopropyl-7-(1 S,6 S-2,8-diazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yl)-6-Íluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV).Na obrázku 3 je znázomený tvar infračerveného spektra hydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,8 diazabicyklo-4,3.0 nonan-3-yl)-6-tluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV).Na obrázku 4 je znázornený diagram práškovej röntgenovej difrakcie semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(1 S,6 S-2,8-diazabicyklo-43.0 lnonan-S-ylyó-tluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (Vl).Na obrázku 5 je znázomený diferenčný tem-iodiagram, ktorý je charakteristický pre semihydrochlorid kyseliny B-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,ÓS-ZJŠ-diazabicyklo-43.0 nonan-8-yl)-6-fluórNa obrázku 6 je znázomený tvar iníračerveneho spektra semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,8-diazabicyklo-43 .0 nonan-8-yl)-6-íluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolinkarboxylovej (CCDC) vzorca (V l).Ďalej uvedené príklady slúžia iba na lepšiu ilustráciu predmetného vynálezu bez toho, aby akýmkoľvek spôsobom obmedzovali jeho rozsah. Systémy rozpúšťadiel/báz, ktoré sú v týchto príkladoch opisané, predstavujú zvlášť výhodné uskutočnenie predmetného vynálezu.Príprava hydraclzlaridu kyseliny (Y-kyano-l-cyklapropyl-7-(1 S 6 S-2,8-dinzabicykIo-4.3.0 nonan-8-yl)-6 jIuór-1,4-(Iihydro-4-oxo-3-chinalínkarboxylavej (CCDC) vzorca (110850 gramov etyl 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,8-diazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yl)-6-tluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylátu bolo najskôr pridané do zmesi 1600 mililitrov vody a 800 mililitrov 10 percentnej kyseliny chlorovodikovej. Reakčná zmes bola zahriata do varu, pričom najskôr došlo krozpusteníu uvedeného esteru a krátko potom začala vznikať zrazenina produktu. Vzniknutá suspenzia bola 3 hodiny zahrievaná do varu, ponechaná vychladnúť na približne 50 C a následne bolo do zmesi pridane 1500 mililitrov etanolu. Reakčná zmes bola ochíadená na teplotu 0 °C a l hodinu miešaná pri tejto teplote. Vzniknutá pevná látka bola odsatá, premytá 1000 mililitrami etanolu a sušené pri teplote 60 °C do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 845,5 gramu svetlohnedej pevnej látky.Elementáma analýza (vypočítaná hodnoty zodpovedajú hydrochloridu sumameho vzorca cuHzzClFNąog s molekuíovou hmot nosťou 432,89)Ziskaný produkt mal diagram práškovej röntgenovej difrakcie,ktorého tvar je znázornený na priloženom obrázku l, diferenčný ten-nodiagram, ktorého tvar je znázomený na priloženom obrazku 2 a infračervené spektrum, ktorého tvar je znázomený na priloženom obrázku 3.Príprava semihydrvchlaridu kyseliny 8 ~kyano-1-cyklopropyl-7-(1 S,6 S-2,8-diazabícyk 1 a-43.0 nonan-8-yD-őjluór-IA-díhydro-tĺ-oxo-.í-chihulínkarbaxylavq (CCDC) worm ( V 1)9,2 gramu kyseliny 7-chIór-8-kyano-1-cyklopropyl-ó-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarhoxylovej bolo pridané do zmesi obsahujúcej 30 mililitrov butanolu, 18 mililitrov N-metylpyrolidónu a 4,85 gramu Hünigovej bázy. Reakčná zmes bola zahrievaná k refluxu a bolo do nej prikvapkanć 4,17 gramov (lS,6 S)-2,8 SK 285561 B 6-diazabícyklo 4.3.0 nonanu. Po skončení pnkvapkávania bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k refluxu a následne ponechaná vychladnúť na teplotu miestnosti. Zo zmesi bola odsatá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 20 mililitrami butanolu a sušená do konštantnej hmotnosti vo vákuovej sušiami pri teplote od 60 °C do 70 °C.Týmto spôsobom sa získalo 8,54 gramov svetlohnedej pevnej látky, ktorej diagram práškovej röntgenovej difrakcie je zmázomený na priloženom obrázku 4 a ktorej diferenčný termodiagram je znázomený na priloženom obrázku 5.Elementáma analýza (vypočítaná hodnoty zodpovedajú semihydrochlondu sumámeho vzorca CuHmClojFNlOg s molekulovou hmomosťou 414, 658)Zmes 9,2 gramu kyseliny 7-ch 1 ór-8-kyano-1-cyklopropyl-ó-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 60 mililitrov butanolu a 4,85 gramu Hünigovej bázy bola zahrievaná k refluxu. Do zmesi bolo prikvapkaná 4,17 gramu (lS,6 S)-2,8-diazabicyk 1 o 4.3.0 nonánu a potom bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k refluxu. Zo zmesi bola pri teplote miestnosti odsatá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 20 mililitrami butanolu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 10,6 gramov svetlohnedej pevnej látky, ktorej dife~ renčný termodiagram zodpovedá diferenčnému termodiagramu semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,8-diazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yl)6-tluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (V 1).Elementáma analýza (vypočítaná hodnoty zodpovedajú semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,8 ~diazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yl)-6-tluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) sumámeho vzorca C 21 H 2 L 5 ClQ§FN 403 s molekulovou hmotnosťou 414,658)Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-G-tluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 15 mililitrov propanolu, 9 mililitrov N-metylpyrolidónu a 2,42 gramu l-lünigovej bázy hola zahrievaná k refluxu. Do zmesi bolo prikvapkaná 2,08 gramu (1 S,6 S)-2,8-diazabicyklo 43.0 nonánu a potom bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k retluxu. Zo zmesi bola pri teplote miestnosti odsatá pevná látka,ktorá bola premytá celkom 10 mililitrami propanolu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 4,6 gramov svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedal diferenčnému termodiagramu semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l -cyklopropyl-7-(l S,6 S-2,8-diazabicyklo-4.3.0 nonan-8-yD-ó-lluór-l ,4-dihydr 0-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovej (CCDC). Elementáma analýza (vypočítaná hodnoty zodpovedajú semihydrochlorídu kyseliny 8-kyano-14 yklopropy 1-7-(lS,6 S-2,8-diazahicyklo-4,3.0 nonan-8-y 1)-6-tluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) sumámeho vzorca CH,5 C 15 FN.03 s m 0 lekulovou hmotnosťou 414,658) Chlór nájdené 4,3 percent (vypočítaná 4,275 percent).Zmes 4,6 gramu kyseliny 7 chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-ő-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chínolínkarboxylovej , 15 mililitrov izopropylalkoholu, 9 mililitrov N-metylpyrolidónu a 2,42 gramu Hünigovej bázy bola zahrievaná k retluxu. Do zmesi bolo príkvapkané 2,08 gramu (1 S,6 S)-2,8-diazabicyklo 4.3.0 nonánu a potom bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k retluxu. Zo zmesi bola pri teplote miestnosti odsatá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 10 mililitrami izopropylalkoholu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 5,3 gramu svetlohnedej pevnej latky.Elementáma analýza (vypočítaná hodnoty zodpovedajú semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-1-cyklopropy 1-7-(1 S,6 S-2,841 iazabicyklo-4.3 .0 nonan-8-yl)-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3 -chino línkarboxylovej (CCDC) sumámeho vzorca cnHzgsclojFNiaoa s molekulovou hmotnosťou 414,658) Chlór nájdené 4,2 percent (vypočítaná 4,275 percent).Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-ch 1 ór-8-kyano-1-cyklopropyl-ô-íluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 15 mililitrov 2-butanolu, 9 mililitrov N-metylpyrolidónu a 2,42 gramu Hünigovej bázy bola zahrievaná k retluxu. Do zmesi bolo prikvapkaná 2,08 gramu (lS,6 S)-2,8-diazabiCyk 1 o 4.3.0 nonánu a potom bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k refluxu. Zo zmesi bola pri teplote miestnosti odsatá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 10 mililitrami Z-butanolu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 5,48 gramu svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedal diferenčnému termodiagramu semihydrochloridu kyseliny 8-kjano-l -cyklopropyl-7-(l S,GS-2,8-díazabicyklo-4.3 .0 nonan-8-yD-ó-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (V 1).Elementáma analýza (vypočítaná hodnoty zodpovedajú semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1 S,6 S-2,8-diazabicyklo-43.0 nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) sumámeho vzorca C.l-15 CIg 5 FN 4 O 3 s molekulovou hmotnosťou 414,658)Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-1-cyklopropyl-6-tluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 15 mililitrov izobutylalkoholu, 9 mililitrov N-metylpyrolídónu a 2,42 gramu Hünigovej bázy bola zahrievaná k refluxu. Do zmesi bolo príkvapkane 2,08 gramu (1 S,6 S)-2,8-día.zabicyk 1 o 4.3.0 nonánu a potom bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k retluxu. Zo zmesi bola pri teplote miestnosti odsatá pevná látka, ktorá bola premytá celkom lO mililitrami izobutylalkoholu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 4,99 gramu svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedá diferenčnému termodíagramu semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l -cyklopropy 1-7-(1 S,6 S-2,8-diazabicyklo-4.3.0 nonan-8 ~y 1)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovejElementáma analýza (vypočítaná hodnoty zodpovedajú semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-1-cyk 1 opropy 1-7-(lS,6 S-2,8-diaza bicyklo-4.3.0 nonan-8-yl)-6-tluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) sumameho vzorca Czjl-lnéClojFNmj s molekulovou hmomosťou 414,658)Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-ó-tluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej , 15 mililitrov terc-butylalkoholu, 9 mililitrov N-metylpyrolidónu a 2,42 gramu Hünigovej bázy bola zahrievaná k refluxu. Do zmesi bolo príkvapkaná 2,08 gramu (1 S,6 S)-2,8-diazábicyklo 4.3.0 n 0 nanu a potom bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k retluxu. Zo zmesi bola pri teplote miestnosti odsatá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 10 mililitrami horúceho tera-butylalkoholu a sušená do konšlantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 5,38 gramu svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram odpovedal diferenčnému tennodiagramu semihydrochloridu kyseliny B-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,8-diazabicyklo-43.0 nonan-8-y 1)-6-f 1 uór-1 ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI).Elementáma analýza (vypočítaná hodnoty zodpovedajú semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(lS,6 S-2,8-diazabicykIo-4.3 .0 nonan-8-yl)-6-tluór- l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinoIínkarboxylovej (CCDC) sumámeho vzorca CgjHgzâClmsFmog s molekulovou hmotnosťou 414,658)Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-ó-tluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 15 mililitrov l-pentanolu, 9 mililitrov N-metylpyrolidónu a 2,42 gramu Hünigovej bázy bola zahrievaná k relluxu. Do zmesi bolo príkvapkané 2,08 gramu (lS,6 S)-2,8-diazabicyklo 4.3.0 nonanu a potom bola

MPK / Značky

MPK: C07D 209/00, A61P 31/00, C07D 471/00, A61K 31/4709

Značky: přípravy, fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, antibakteriálnymi, 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1s,6s-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6, spôsob, účinkami, kyseliny, zmesiach, použitie, semihydrochlorid

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-285561-semihydrochlorid-kyseliny-8-kyano-1-cyklopropyl-7-1s6s-28-diazabicyklo-430nonan-8-yl-6-fluor-14-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej-sposob-pripravy-a-jeho-pouzitie-v-zmesiach-s-an.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6- fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, spôsob prípravy a jeho použitie v zmesiach s antibakteriálnymi účinkami</a>

Podobne patenty