Použitie substituovaných cyklohexánových zlúčenín na liečenie COPD

Číslo patentu: 285149

Dátum: 19.06.2006

Autori: Torphy Theodore, Christensen Siegfried

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na liečenie a profylaxiu COPD.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka použitia určitých substituovaných cyklohexánových zlúčenín na liečenie chronických obštrukčných pľúcnych ochorení (COPD).Chronická obštrukčná pľúcna porucha (COPD) je súhmný termín bežne používaný na opisanie dvoch stavov nemennej choroby dýchacích ciest, chronickej bronchitídy a emfyzěmu. Chronická bronchitída a emfyzěm sú najbežnejšie spôsobené fajčenim približne 90 pacientov s COPD sú alebo boli fajčiari. Napriek tomu, že sa u 50 fajčiarov rozvinie bronchitída, iba u 15 fajčiarov sa vyvinie zablokovaná obštrukcia dýchacích ciest. Určite zvieratá, obzvlášť kone, trpia tiež COPD.Obštrukcia dýchacích ciest spojená s COPD je progresívna, môže byt sprevádzaná hyperaktivitou dýchacích ciest a môže byť čiastočne reverzibilná. Nešpeciflcké hypercitlivosti dýchacích ciest môžu tiež mať úlohu vo vývoji COPD a môžu spôsobiť zvýšenú rýchlosť rozpadu pľúcnych funkcií u fajčiarov.COPD je významná príčina smrti a invalidity. Je to v súčasnej dobe v poradí štvrtá príčína smrti v Spojených štátoch amerických. Smemice liečby hlásajú skoré nájdenie a uskutočnenie programov za skončenie fajčenia s cieľom pomôcť zredukovať chorobnost a úmrtnosť kvôli chorobe. Akokoľvek, skoré zistenie a diagnóza boli ťažké z rôznych dôvodov.COPD trvá roky, kým sa rozvinie a fajčiari často popierajú akékoľvek chorobné účinky z fajčenia, prisudzujúc skoré varovné znaky dýchavičnosti veku. Podobne, akútne príhody bronchitídy sú často nerozpoznateľné všeobecným lekárom ako skoré príznaky COPD. Ak sa robí presné diagnostické imunologické vyšetrenie najmä v ranom štádiu choroby, u mnohých pacientov sa prejavujú príznaky viac ako jednej choroby (napríklad chronická bronchitída alebo astrnatická bronchitida). Takže mnohí pacienti nehľadajú lekársku pomoc, pokiaľ nepociťujú viaceré vážne symptómy spojene s redukovanou funkciou pľúc, ako je dýchavičnosť, trvalý kašeľ a tvorba hlienu. Ako následok veľká väčšina pacientov nie je diagnostikovaná alebo liečená,kým nie sú v pokročilom štádiu choroby.Je tu potreba nových prístupov k liečeniu COPD. Tento vynález poskytuje jeden takýto prístup.Podstatou vynálezu je použitie substituovaných cyklohexánových zlúčenín všeobecného vzorca (l)-(CRR 5)0-(CRR 5),R° alebo -(CR 4 R 5),R 5, kde alkylový zvyšok môže byt voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénur znamená 0 až 6 R 4 a R 5 sú nezávisle vybrané z vodíka alebo CmalkyluR 5 znamená vodík, metyl, hydroxyl, aryl, aryl substituovaný halogćnom, aryloxy-Cjjalkyl, halogénom substituovaný aryloxyC,3 alkyl, indanyl, indenyl, Cnlpolycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, CMcykloalkyl alebo C 4,cykloalkyl, obsahujúci jeden alebo dve nenasýtené väzby, kde cykloalkylová a heterocykloalkylová skupina môžu byt voliteľne substituované skupinou OH,l až 3 metylovými skupinami alebo jednou etylovou skupinoud) ak R 5 je Z-tetrahydropyranyl, Z-tetrahydrotiopyranyl, 2-terrahydrofuranyl alebo 2-tetrahydrotienyl, potom r je 1 až 6 e) ak n je l a mje 0, potom R° je iné ako H v -(CRR 5)O(CR°R 5)mR°X znamená YRZ, halogén, nitro, NRARS alebo forrnylamín Y znamená O alebo S(O), m znamená 0, l alebo 2X 3 znamená vodík alebo XR 2 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej CH 3 a-CH 2 CH 3 voliteľne substituované l alebo viacerými atómami halogénuR 3 znamená vodík, halogén, Cmalkyl, CH 1 NHC(O)C(O)NH 2,halogénom substituovaný Cmalkyl, -CHECRSIRSI, cyklopropyl voliteľne substituovaný RS, CN, OR, CH 2 OR 8,NRSRŘ, CHZNRSR, C(Z)H, C(o)olą, c(o)NRR° alebo czcklz znamená C(Y)R, C(O)OR, C(Y)NR 1 °R, quam)NRWR, CN, C(NOR)R 4, C(O)NRENRBC(O)RS, C(O)NRBNRIOR, C(NOR)R 8, C(NRS)NR 1 °R, C(NR)-NRSR 5,C(NCN)NR°R, C(NCN)SR 9, (2-, 4- alebo S-ímidazolyl),(3-, 4- alebo 5-pyrazolyl), (4- alebo 5-tríazolyll,2,3),(3- alebo 5-triazolyll,2,4), (S-tetrazolyl), (2-, 4- alebo 5-oxazolyl), (3-, 4- alebo S-izoxazolyl), (3- alebo 5-oxadiazolyll ,2,4), (2-oxadiazolyl 1,3,4), (2-tiadiaz 0 lyll ,3,4),(2-, 4- alebo S-tiazolyl), (2-, 4- alebo S-oxazolidinyl), (2, 4 alebo 5-tíazolidinyl) alebo (2-, 4- alebo 5-imidazolidinyl) kde všetky heterocyklické kruhové systémy môžu byt voliteľne substituované jedným alebo viacerými R 14 prerušovaná čiara vo vzorci (a) znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbuR 7 znamená -(CR 4 R 5)qR 12 alebo Cwalkyl, kde R alebo Cmalkylová skupina sú voliteľne substítuované jednou alebo viacerými Cmalkylovými skupinami voliteľne substituovanými jedným alebo troma atómami tluóru, -F, -Br, -Cl, SK 285149 B 6.N 02, .NRR, .c(o)R, -c(o)oR, -ORS, -CN, . c(o)NR°R -OC(O)NR 1 °R 1 l, aom, -NR 1 °C-(O)NR°R, NR 1 °C(O)R , .NR 1 °c(o)oR 9, -NR 1 °c(o)R, . C(NRIO)NRIORII,-C-(NCN)NR°R, -C(NCN)SR 9, -NR 1 °c(NcN)sR°,.NRI°C(NCN)NR°R, -NR°S-(O)2 R°, -s(o),-R 9,.NR°c(o)c(o)NR 1 °R, -NR°C(O)C(O)R°, tiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl alebo tetrazolyl q znamena O, l alebo 2 R znamená Cjycykloalkyl, (2-, 3- alebo 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (l- alebo 2-imidazolyl), tiazolyl, triazolyl,pyrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, (2 alebo 3-tienyl), (4- alebo S-tiazolyl), chinolinyl, nafty alebo fenyl R 5 je nezávisle vybrané z vodíka alebo R 9 R 8 znamená R 8 alebo atóm fluóru R 9 znamená Calkyl voliteľne substituovaný jedným alebo troma atómami fluóru R znamená OR alebo R 11 R znamená vodík alebo Cmalkyl voliteľne substituovaný jedným alebo troma atómami fluóru alebo R a R ako NRWR, môžu spolu s dusíkom tvorit 5 až 7 členný kruh voliteľne obsahujúci najmenej jeden ďalší heteroatóm vybraný z O, N alebo S R znamená oxazolidinyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl,triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, izoxazolyl, oxadíazolyl alebo tíadiazolyl, pričom každý z týchto heteroeyklickýeh kruhov je spojený cez uhlíkový atóm a každý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný Äjednou alebo dvoma Cmalkylovými skupinami R znamená vodík alebo R 7 alebo R° a R ako NRWR,môžu spolu s dusíkom tvoriť S až 7 členný kruh voliteľne obsahujúci jeden alebo viac ďalších heteroatómov vybraných z O, N alebo S za predpokladu, že t) ak R znamená N-pyrazolyl, N-imidazolyl, N-triazolyl,N-pyrolyl, N-piperazinyl, N-piperidinyl alebo N-morfolinyl,potom q nieje l alebo g) ak X 2 R znamená OCFZH alebo OCF 3, X znamená OCFzH alebo OCFJ, X 3 znamená H, s znamená 0, X 5 znamená H, Z znamená C(O)OR a R znamená CH nesubstituovaný alkyl, potom R 3 je ine ako H,alebo ich fannaceuticky prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu COPD u živočíchov.V druhom uskutočnení sa vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (II)Rx (Il) W (R)s X X 1 R kde R znamená -(CRR 5)C(0)O(CRR 5),R, -(CR 4 R 5)C(O)NR 4(cRR 5),R°,-(cRR 5)o(cRR 5),R° alebo -(CRR 5),R°, kde alkylový lVä/jšokhjć nesubstituovanłý alebo substituovaný s jedným e o viacerými atómami a ogěnum znamená 0 až 2 n znamená 0 až 4 r znamená 0 až 6 R a R 5 sú nezávisle vybrané z vodíka alebo Cmalkylu R 6 znamená vodík, metyl, hydroxyl, aryl, aryl substituovaný halogénom, aryloxy-Cualkyl, halogénom substituovaný aryloxyC,3 alkyl, indanyl, indenyl, Cmlpolycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, Cgácykloalkyl alebo Caócykloalkyl, obsahujúci jeden alebo dvenenasýtene väzby, kde cykloalkylová alebo heterocykloalkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná l až 3 metylovýrni skupinami, jednou etylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou-tetrahydrofuranyl alebo Z-tetrahydrotienyl, potom r je l až 6 e) ak n je l a m je 0, potom R je iné ako H v -(cRR 5)o.X 3 znamená vodík alebo XR 2 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej -CH 3 alebo-CHZCH, voliteľne substituované 1 alebo viacerými atómami halogénuW znamená alkyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíkaR 7 znamená -(CRR 5)qR alebo Cmalkyl, kde R alebo Cmalkylová skupina sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými metylovými alebo etylovými skupinami nesubstituovanými alebo substituovanými jedným až troma atómami fluóru, -F, -Br, -Cl, .N 02, -NR°R, .c(o)R,-com, -c(cH),,oR, -O(CH 2)qR 8, -CN, -C(O)NR°R,-O(CH 2)qC(O)NR°R, -O(CH 2)qC(O)R°, .NR°c(o)NR°R,NRIDC(O)RII, N-Rl 0 C(O)OR 9, NRl 0 C(o)Rl 3 QNRWHNIRIDRII,-c(NCN)NRl°R, -C(NCN)SR 9, .NR°C(NCN)SR 9,-NR 1 °C(NCN)NR°R, -NR°S(O)2 R°, -S(O),-R 9,-NR°c(o)c(o)NR°R, -NR°C(O)C(O)R 1 ° alebo R 13R znamená R, Cmcykloalkyl alebo nesubstituovanú, alebo substituovanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej (2-, 3- alebo 4-pyridyl),pyrimídínyl, pyrazolyl, (l- alebo 2-imidazolyl), pyrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, (2- alebo 3-tienyl), chinolinyl, naftyl alebo fenylR je nezávisle vybrané z vodíka alebo R 9R 9 znamená Calkyl voliteľne substituovaný jedným alebo troma atómami fluóruR° znamená ORB alebo RR znamená vodík alebo C,4 alkyl voliteľne substituovaný jedným alebo troma atómami fluóru alebo R a R ako NRWR, môžu spolu s dusíkom tvoriť 5 až 7 členný lquh voliteľne obsahujúci najmenej jeden ďalší heteroatóm vybraný z O, N alebo SR znamená substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl vybraný zo skupiny obsahujúcej oxazolidinyl, oxazolyl,tiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, izoxazolyl, oxadíazolyl a tiadiazolyl,a kde R je nahradené za R alebo R kruhy sú spojenecez uhlíkový atóm a každý druhý R kruh môže byt nesuhstituovaný alebo substituovaný jednou alebo dvoma CH-alkylovými skupinami nesubstituovanými alebo substituovanýrni metylovou skupinou s 1 až 3 atómami tluóruR znamená vodík alebo R 7 alebo R 8 a R ako NR 8 R 1,môžu spolu s dusíkom tvoriť 5 až 7 členný kruh volíteľne obsahujúci jeden alebo viac ďalších heteroatómov vybraných z O, N alebo Sf) R 7 nie je Cjaalkyl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo troma atómami tluórualebo ich famlaceuticky prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu COPD u živočíchov, najmä u človeka.Ďalej sa tento vynález týka farmaceutický prijateľných prostriedkov na liečenie COPD obsahujúcich farmaceuticky prijateľný nosič a približne 1 až 60 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (l) alebo (II) na podanie aspoň raz denne.Tento vynález sa týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (l) alebo (II) a falmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca (l) alebo (II) a farmaceutický prijateľné nosiče alebo rozpúšťadlá na liečenie COPD u cicavca, obzvlášť u človeka, trpiaceho COPD. Liečivo môže byť použité na prevenciu javov spojených s COPD pred klinickým prejavom choroby u cicavca, obzvlášť u človeka.COPD je charakteristické chronickým zápalovým procesom v pľúcach, čo je pozorované vo zvyšovaní aktivácie a/alebo počtu alveolámych makrofágov, CDS T-buniek a neutroñlov. Najpozoruhodnejšie s ohľadom na terapiu COPD je možnosť zmeniť smer a aktiváciu neutrofllov. Predpokladá sa, že neutroñl má hlavnú úlohu v patofyziológii COPD. Aktivácia neutrofllov vyúsťuje do uvoľňovania množstva zápalových mediátorov a proteinázy, najmä neutrofllnej elastázy, ktorá prispieva k progresívnej ñbróze,stenóze dýchacích ciest a deštrukcii pľúcneho parenchýmu,čo vedie k zvýšenému poklesu pľúcnych funkcií. Neutrofilná elastáza je tiež mocný sekretagóg hlienu a teda môže prispieť ku charakteristickej hypersekrécii hlienu, ktorý charakterizuje COPD. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu preukazujú účinky na neutroñlnú aktivitu, inhibovaním neutrofilnej chemotaxie a degranulácie in vitro. Vo zvieracích modeloch, zlúčeniny podľa vynálezu redukujú extravazáciu z cirkulácie, pľúcnu sekvestráciu a edematické odozvy na množstvo zápalových porúch in vivo.Dodatočné aktivity, ktoré môžu prispieť k terapeutickej aktivite PDE 4 inhibitorov V COPD zahmujú rozšírenie priedušiek a moduláciu pľúcnej neurónovej aktivity. Aj ked stupeň reverzibility redukovaného prietoku dýchacích ciest je pri COPD nízky, malé zvýšenie môže mat vážny pozitívny účinok, rovnako ako aj postupné redukcia v spáde poklesu, ktorá môže mať vážny účinok na kvalitu života COPD pacienta. Možnosť inhalačných muskarínových antagonistov produkovať klinicky zmysluplné zlepšenia v pľúcnych funkciách v COPD, aspoň v naliehavých prípadoch, predpokladá, že veľká časť reverzibilných obštrukcií V tejto chorobe je spojená s dysreguláciou pľúcnej nervozity. Aj keď to ešte nebolo doteraz detailne preštudované,PDE 4 inhibítory môžu menit aktivitu epítelových buniek dýchacích ciest, bohatého zdroja prozápalových mediátorov, ktoré sa uvoľňujú po enviromantálnej poruche (ako je napríklad dym) a inhibujú vaskulámu hyperpláziu hladkých svalov, štrukturálnu zmenu v konečnom štádiu COPD, ktoré je spojené s pravým srdcovýrn zlyhaním.Výhodné zlúčeniny na použitie v tomto vynáleze sú definované, ako je uvedené neskôr.Ak R 1 pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu,halogény sú výhodne íluór a chlór, výhodne je to Cjaalkyl substituovaný 1 alebo viacerými atómami fluóru. Výhodný halogénom substituovaný alkyl má dĺžku reťazca jeden alebo dva atómy uhlíka a najvýhodnejšie sú to skupiny -CF 3,-CHZF, -CHF 2, -CFzCHFg, CH 2 CF 3 a -CHZCHF, Výhodnými R 1 substituentrni pre zlúčeniny všeobecného vzorca(I) sú CHz-cyklo-propyl, CHl-Ceb-cykloalkyl, Chócykloalkyl, Cnjpolycykloalkyl, (3- alebo 4-cyklo-pentenyl), fenyl, tetrahydrofurán-S-yl, benzyl alebo Cmalkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru,(CH 2)1 ~ 3 C(O)O(CH 2)0-2 CH 3 (CH 2)l.30(CH 2)o.2 CH 3 3Ak R 1 substituent zahmuje skupinu (CRARS), R 4 a R 5 substituenty sú nezávisle vodík alebo alkyl. To dovoľuje vetveníe jednotlivých metylénových jednotiek, ako napríklad (CR 4 R 5) alebo (CRR 5), každé opakovanie metylénovej jednotky je nezávisle od druhej, napríklad (CR 4 R 5),kde n je 2, môže byť napríklad -CH 2 CH(-CH 3). Jednotlivé atómy vodíka opakujúcej sa metylénovej jednotky alebo rozvetveného uhľovodika môžu byt voliteľne, navzájom nezávisle substituované tluómm, za poskytnutia napriklad výhodných R substitúcíi, ako je uvedené.Ak R je ca. jpolycykloalkyl, napriklad bicyklo 2.2.1 heptyl, bicyklo 2.2.2-oktyl, bicyk 1 o 3.2.1 oktyl, tricyklo 52.l.025 decyl atď., ktorých ďalšie príklady sú opisané v Saccamano a ďalší, W 0 87/06576, zverejnenej 5. novembra 1987, ktorej opis je tu zahmutý odkazom.z je výhodne c(o)R, c(o)oR, C(O)NRR 3,C(NR)NRR, CN, C(NORS)RS, C(O)NR°NR 8 C(O)R,C(NR)NRR, C(NCN)NRR, C(NCN)SR°, (1-, 4- alebo 5-łRsł-2-imidazolyl), (1-, 4- alebo S-Rgł-S-pyrazolyl), (l-,2- alebo 5-R 3 ł-4-triazolyll,2,3), (1., 2-, 4- alebo 541131-3-triazolyl 1,2,4), (l- alebo Z-(Rgý-S-tetra-zolyl), (4- alebo S-(RBł-Z-oxazolyl), (3- alebo 4-fRsj-5-izoxazolyl), (3-íksł-5-oxadiazolyl 1,2,4), (5-(R 8 j-3-oxadiazolyl 1,2,4),(5-~R 3 §-2-oxadiazolyl 1,3,4), (5-§Rs-2-tiadiazoly 11,3,4),(4- alebo S-łRSj-Z-tiazolyl), (4- alebo S-łRSj-Z-oxazolidinýl), (4- alebo S-Rsj-Z-tiazolidinyl), (1-, 4- alebo 5419-Z-imidazolidinyl), najvýhodnejšie sú take zlúčeniny, kde R 8 skupinou v Z je R.X 5 je výhodne vodík, Cjoalkyl voliteľné substituovaný jedným alebo troma atómami nuoiu, 0113, CN, c(o)lą,Clown, C(O)NRSR alebo Nana.Výhodnými X skupinami pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) sú tie, kde X je YRZ a Y je kyslík. Výhodnou X 2 skupinou pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) je taká, kde X 2 je kyslík. Výhodnou X 3 skupinou všeobecného vzorca(I) je taká, kde x 3 je vodík. Výhodnými R 2 skupinami, ktoré sú použiteľné, sú Cualkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu. Atómami halogěnu sú výhodne atóm fluóru a chlóru, výhodnejšie fluóru. Výhodnejšími RZ skupinami sú tie, kde R 2 je metyl alebo fluórom substituované alkyly, najmä Cmalkyl, ako je napríklad -CF 3, CHFQ alebo -CHZCHFZ skupiny. Najvýhodnejšie sú -CHF 2 a CH 3 skupiny.Výhodné R 7 skupiny zahmujú voliteľne substituovanýVýhodné kruhy, ked Rm a R v skupine -NRWRH spolu s dusikovým atómom vytvárajú 5 až 7 členný kruh voliteľne obsahujúci najmenej jeden ďalší heteroatóm vybraný z O, N alebo S, zahmujú, ale nie sú limitované na l-imidazolylový, Z-(RŠ-l-imidazolylový, l-pyrazolylový, 3-(R 8)-I-pyrazolylový, l-triazolylový, Z-triazolylový, 5-(R 8)-l-triazoly 1 ový, S-(RĎ-Z-triazolylový, 5-(R 5)-l-tetrazolylový, S-(RĎ-Z-tetrazolylový, l-tetrazolylový, 2-tetrazolylový, morfolinylový, piperazinylový, 4-(R 8)-l-piperazinylový alebo pyrolový kruh.Výhodné kruhy, kde R, a R v skupine -NR°R spolu s atómom dusíka vytvárajú 5 až 7 členný kruh voliteľne ob~ sahujúci najmenej jeden ďalší heteroatóm vybraný z O, N alebo S, zahmujú, ale nie sú limitované na l-imidazolyl, l-pyrazolyl, 1-tríazolyl, Z-triazolyl, l-tetrazolyl, Z-tetrazolyl,morfolinyl, piperazinyl a pyrolyl. Príslušné kruhy môžu byt prípadne ďalej substituovaně, kde je to vhodné, na prístupnom dusíku alebo uhlíku skupinou R 7 ako je opísané pre všeobecný vzorce (I). Príklady takýchto uhlíkových substitúcii zahmujú, ale nie sú na ne limitované, 2-(R 7)-l-imidazolyl, 4-(R 7)-l-imidazolyl, S-(RÓ-l-imidazolyl, 3-(R 7)-1-pyrazolyl, 4-(R 7)-l-pyrazolyl, S-(RÓ-l-pyrazolyl,4-(R 7)-2-triazolyl, 5-(R 7)-2-tria.zolyl, 4-(R 7)-1-triazolyl, s-(R 7)-l-triazolyl, 5-(R 7)-l-tetrazolyl a 5-(R 7)-2-tetrazolyll Vhodné dusíkové substitúcie pomocou R 7 zahmujú, ale nie sú na ne limitované, 1-(R 7)-2-tetrazolyl, Z-(RÚ-l-tetrazolyl,4-(R 7)-l-piperazinyl. Tam, kde je to vhodné, kruh môže byt substituovaný jedeným alebo viacerými skupinami R 7.Výhodné skupiny pre NRWR, ktoré obsahujú heterocyklický kruh, sú 5-(R)-l-tetrazolyl, 2-(R)-1-imidazolyl,5-(R)-2-tetrazoly alebo 4-(R 14)-l~piperazinyl.Výhodné kruhy pre R zahrnujú (2-, 4- alebo 5-imidazolyl), (3-, 4- alebo S-pyrazolyl), (4- alebo 5-triazolyll,2,3),(3- alebo 5-triazolyl 1,2,4), (S-tetrazolyl), (2-, 4- alebo 5-oxazolyl), (3-, 4- alebo 5-izoxazolyl), (3- alebo 5-oxadiazolyl l ,2,4), (2-oxadiazolyll ,3,4), (2-tiadiazolyll ,3,4),(2-, 4- alebo 5-tiazolyl), (2-, 4- alebo S-oxazolidinyl), (2-,4- alebo 5-tiazolidinyl) alebo (2-, 4- alebo 5-imidazolidinyl).Ked R 7 skupina je voliteľne substituovaná heterocyklickým kruhom ako je napríklad imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl alebo tiazolyl, heterocyklický kruh sám môže byt voliteľne substituovaný R 8 bud na vhodnom dusíkovom, alebo uhlíkovom atóme, ako je napríklad HRS)-Z-imidazolyl, 1-(Rs)-4-imidazolyl, l-(RŠ-S-imidazolyl, l-(Rs)-3-pyrazolyl, l-(R 8)-4-pyrazolyl, l-(Rñ-s-pyrazolyl,l-(R 8)-4-triazolyl alebo l-(R 8)-5-triazolyl. Ked je to vhodné, kruh môže byť substituovaný jedným alebo viacerými R 8 skupinami.Výhodné sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R 1 je -CHz-cyklopropyl, -CHz-Cjócykloalkyl, tetrahydrofurán-S-yl, (3- alebo 4-cyklopentenyl), benzyl alebo Cmalkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru a -(CH 2)OH R je metyl alebo Íluórom substituovaný alkyl R 3 je CN alebo cecas a x je YRŽ.Najvýhodnejšie sú tie zlúčeniny, kde R je -CHZcyklopropyl, cyklopentyl, metyl alebo CFZH R 3 je CN X je YRŽ v je kyslík x 2 je kyslík x 3 je vodík a R 2 je CFZH alebo metyl.Výhodnou podskupinou zlúčenín všeobecného vzorca(I) sú zlúčeniny všeobecného vzorca (la)R znamená CHz-cyklopropyl, CHz-Ceócykloalkyl, voliteľne substituovaný OH, C 45- cykloalkyl, Cnjpolycykloalkyl,(3- alebo 4-cyklopenlenyl), fenyl, tetrahydrofurán-3-yl,benzyl alebo Cmalkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, -(CH 2)j 3 C(O)O(CH 2)02 CH 3,(CH 2)l~ 3 O(CH 2)0-2 CH 3 a (CH 2)240 HŠX znamená YRZ, halogén, nitroskupinu, NRR 5 alebo for mylamín X 4 znamená z Z alebo R 3 R 3R 2 znamená -CHj alebo -CHzCHj voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénuz znamená C(O)R, c(o)oR, C(O)NR°R, C(NRl°)NR°R,CN, C(N 0 R 5)R, C(O)NR 8 NR 3 C(O)R 3, C(O)NRNR°R,C(NOR)RS, C(NR)NRl°R, C(NR°)-NR 3 R 8,C(NCN)NRl°R, C(NCN)SR°, (1-, 4- alebo S-(RW-Z-imidazolyl), (1-, 4- alebo S-łRMj -3-pyrazolyl), (l-, 2- alebo 5-lR-4-triazolyl 1,2,3), (1-, 2-, 4- alebo S-(Rllł-S-triazolyll,2,4), (l- alebo 2-R°-5-tetrazolyl), (4- alebo 5-lRMl-Z-oxazolyl), (3- alebo 4-lRW-s-lzoxazolyl), (3-lR-5-oxadlazolyll,2,4), (5-łRIAj-S-oxadiazolylü,2,4),(5-Rml-2-oxadiazolyll,3,4), (5-(Rj-2-tiadiazolyl 1,3,4),(4- alebo s-gląw-z-tlazolyl), (4- alebo s-glďj-z-oxazolldínyl), (4- alebo S-íRMrZ-tiazolidinyl), (1-, 4- alebo 5-lRMl-Z-imidazolidinyl), R 7 znamená -(CR°R 5)qR 2 alebo c.6 a 1 kyl, kde R alebo Cmalkylová skupina sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými Cmalkylovými skupinami voliteľne substituovanými jednou alebo troma atómami fluóru, -F, -Br, -Cl,.N 02, -NR 1 °R, aom, -C(O)OR 8, -ORÍ ~CN, -C(O)NR°R,-OC(O)NR 1 °R, -C(O)R, -NR°C-(O)NR 1 °R, -NRl°C(O)R,-NR°C(O)OR 9, -NR°C(O)R, -C(NRI°)NR°R,-C-(NCN)NR°R, -C(NCN)SR°, -NR°C(NCN)SR°,-NR°C(NCN)NR°R, -NR 1 °S-(0)2 R°, -s(o),-R 9,-NR°C(O)C(O)NR°R, -NR°C(O)C(O)R 1 °, tiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, tríazolyl alebo tetrazolylprerušovaná čiara vo všeobecnom vzorci (a) znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbuRE je nezávisle vybrané z vodíka alebo R 9R 9 znamená Cjaalkyl voliteľne substituovaný jedným alebo troma atómami fluóruR znamená OR alebo RR znamená vodík alebo Cmalkyl voliteľne substituovaný jedným alebo troma atómami fluóru alebo R 10 a R ako NRIOR, môžu spolu s dusllmm tvoriť 5 až 7 členný kruh voliteľne obsahujúci najmenej jeden ďalší heteroatóm vybraný z O, N alebo S

MPK / Značky

MPK: A61K 31/075, A61K 31/21, A61K 31/41, A61K 31/165

Značky: použitie, cyklohexánových, zlúčenín, liečenie, substituovaných

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-285149-pouzitie-substituovanych-cyklohexanovych-zlucenin-na-liecenie-copd.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie substituovaných cyklohexánových zlúčenín na liečenie COPD</a>

Podobne patenty