Arylsulfónanilidmočoviny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Číslo patentu: 284757

Dátum: 12.10.2005

Autor: Houze Jonathan

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceuticky prijateľné soli, kde X je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z O, S, NH, R1 aj R2 je člen nezávisle volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C1-C6) alkylu a (C1-C6)heteroalkylu, R3 je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C1-C6)alkylu a (C1-C6)heteroalkylu, alebo je v kombinácii s Y a s atómom dusíka, na ktorý je každý z nich napojený, čím vznikne 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh, R4 je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, (C1-C8)alkylu a (C1-C8)heteroalkylu, - OR11, SR11 a NR11R12, kde R11 a R12 sa nezávisle volia zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C1-C8) alkylu a (C1-C8)heteroalkylu, Y je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, heterocyklického kruhu, (C1-C8) alkylu, (C1-C8)heteroalkylu, arylu, aryl(C1-C4)alkylu, aryl(C1-C4)heteroalkylu, heterocyklyl(C1-C4)alkylu a heterocyklyl(C1-C4)heteroalkylu, alebo sa voliteľne spája spolu s R3, čím vznikne 5-, 6- alebo 7- členný heterocyklický kruh, a Ar je člen volený zo skupiny zodpovedajúcej vzorcu (Ia), (Ib), (Ic), (Id).

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka arylsulfónanilidmočovín, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia ako farmakologicky účinných látok schopných znižovať hladinu cholesterolu V krvnej plazme a potláčat abnormálnu proliferáciu buniek.Táto prihláška uznáva prioritu prihlášky USSN 60/100888 zaregistrovanej dňa 23. septembra 1998, ktorej opis je do tejto prihlášky referenčné začlenený.Nedávno bol opísaný veľký počet arylsulfónamidov na liečbu porúch a stavov vznikajúcich v dôsledku abnormálnej proliferácie buniek a zvýšenej hladiny cholesterolu V krvnej plazme. Pozri napríklad PCT publikácie W 0 97/30677 a W 0 98/05315.Najrozšírenejším ochorením súvisiacim s abnomiálnou proliferáciou buniek je rakovina, generický názov pre veľký počet rôznych bunkových malignít, ktoré sa vyznačujú neregulovaným rastom, nedostatočnou díferenciáciou a schopnosťou invázie do okolitých tkanív a schopnosťou metastázovať. Tieto neoplastické malignity zasahujú s rôznou frekvenciou každé tkanivo a orgán v tele. Počas uplynulých niekoľkých desaťročí bolo vyvinutých veľa terapeutických prostriedkov na liečbu rôznych typov rakoviny. Najčastejšie používané typy protinádorových prostriedkov zahŕňajú prostriedky alkylujúce DNA (napríklad cyklofosfamid, ifosfamid), antimetabolity (napríklad metotrexát,antagonista folátov, a S-fluorouracil, antagonista pyrimidínov), rozrušovače míkrotubulov (napríklad vinkristín, vinblastin, paclitaxel), interkalátory DNA (napriklad doxorubicín, daunomycín, cisplatina) a hormonálnu terapiu (napríklad tamoxifen, flutamid). Ideálny protinádorový liek by mal ničiť nádorové bunky selektívne, so širokým terapeutickým indexom vo vzťahu k toxicite proti nenádorovým bunkám. Mal by tiež zachovávať účinnosť proti malígnym bunkám aj po dlhodobejšom pôsobení lieku. Nanešťastie však ani jeden z dnes používaných liekov nemá ideálny proñl. Väčšina z nich má veľmi úzky terapeutický index a prakticky V každom pripade nádorové bunky, na ktoré sa pôsobí mieme subletálnymi koncentráciami chemoterapeutického prostriedku, sa stanú rezistentnými proti takémuto prostriedku, a veľmi často sa stanú rezistentnými zároveň aj proti niekoľkým iným protinádorovýrn prostriedkom.Psoriáza, bežné chronické kožné ochorenie vyznačujúce sa prítomnosťou šupín a plakov, sa všeobecne považuje za výsledok abnormálnej proliferácie buniek. Ochorenie je výsledkom hyperproliferácie epidermy a nedokonalej diferenciácie keratinocytov. Psoriáza často zasahuje pokožku hlavy, lakte, kolená, chrbát, zadok, nechty, obočie a oblast pohlavných orgánov, a jej stupeň závažnosti môže byť od miemy až po extrémne závažný, výsledkom čoho je psoriatická artritída, pustuláma psoriáza a exfoliatívna psoriatická dermatitída. Pre psoriázu neexistuje nijaká terapeutická liečba. Miemejšie prípady sa často liečia lokálnymi kortikosteroidmi, ale ťažšie prípady môžu byť liečené antiproliferatívnymi prostriedkami, ako je napríklad antimetabolit mctotrexát, inhibítor syntézy DNA hydroxymočoviny a kolchicín, ktorý rozrušuje mikrotubuly.Iné ochorenia spojene s abnormálne vysokou hladinou proliferácíe buniek zahŕňajú restenózu, do ktorej sú zahrnuté bunky hladkých svalov ciev, zápalové chorobné stavy,kde sú zahrnuté bunky endotelu, zápalové bunky a glomerulàme bunky, infarkt myokardu, kde sú zahmuté bunkysrdcového svalu, glomerulárna nefritída, kde sú zahmuté obličkové bunky, odvrhovanie transplantátov, kde sú zahrnuté bunky endotelu, infekčné choroby, ako je napríklad infekcia vírusom HIV a malária, kde sú zahrnuté určité bunky imunitného systému a/alebo iné infikované bunky, a podobne. Infekčné a parazitáme faktory samy osebe (napríklad baktérie, trypanozómy, plesne atď.) tiež podliehajú selektívnej proliferativnej kontrole s použitím uvedených zmesí a zlúčenín.Podľa toho, jedným z cieľov súčasného vynálezu je poskytnúť zlúčeniny, ktoré priamo alebo nepriamo sú toxické pre aktívne sa deliace bunky a sú užitočné v liečbe rakoviny, virusových a bakteriálnych infekcií, cievnej restenózy, zápalových ochorení, autoimúnnych ochorení a psoriázy.Iným cieľom súčasného vynalezu je poskytnúť farmaceutické prostriedky na liečbu opísaných stavov.Ďalším cieľom je poskytnúť spôsoby na zničenie aktívne proliferujúcich buniek, ako sú napríklad nádorové, bakteriálne alebo epitelové bunky, a liečba všetkých typov rakoviny, infekcií, zápalových a všeobecne proliferačných stavov. Ďalším cieľom je poskytnúť spôsoby na liečbu iných medicínskych stavov vyznačujúcich sa prítomnosťou rýchlo sa deliacich buniek, ako je napríklad psoriáza a iné kožné poruchy.Ďalšie ciele, vlastnosti a výhody budú pre osoby poznajúce problematiku zrejmé z nasledujúceho opisu a nárokov.Podstatou vynálezu sú arylsulfónanilidmočoviny všeobecného vzorcaalebo ich farmaceutický prijateľné soli.Y znamená vodík, heterocyklický kruh, (C,-Cg)alkyl,(Cl-Cýheteroalkyl, aryl, aryl(C 1-C 4)alkyl, ary 1(C,-C 4)heteroalkyl, heteroaryl(C.-C 4)alkyl, heteroaryl(C,-C 4)-heteroalkyl, alebo sa voliteľné spojí s R 3, čím vznikne 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh, ktorý môže byt aromatický alebo nearomatický.R 1, R 2 a R 3 nezávisle od seba znamenajú vodík, (C 1-Cgalkyl alebo (Ct-CQ-heteroalkyl. Dodatočné, podľa uvedeného, v niektorých uskutočneniach R 3 je zlúčené s Y a so susedným atómom dusíka, čím vznikne heterocyklický kruh.R znamená vodik, halogén, (Cj-Cgalkyl, (Cl-Cgheteroalkyl, -OR, sa a -NRR, kde R a R nezávisle od seba znamenajú vodík, (Cj-Cgalkyl alebo (Cl-Cgheteroalkyl.Ar znamená substituovanú arylovú skupinu, ktorou môže byť(a) (b), (c), (d),v ktorých X a X 2 sú nezávisle F, Cl alebo Br. Vynález poskytuje taktiež aj farmaceutické prostriedky, týkajúce sa nových arylsulfónanilidmočovín a ich použitiaako farmakologicky účinných látok. Zlúčeniny a zmesi nachádzajú uplatnenie ako fannakologicke prostriedky V liečbe chorobných stavov, osobitne hypercholesterolémie, aterosklerózy, rakoviny, bakteriálnych infekcií a psoriázy, alebo ako hlavne zlúčeniny vo vyvíjaní takýchto prostriedkov.Vynález poskytuje aj použitie farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na liečbu patologických stavov ako je napríklad rakovina,bakteriálne infekcie, psoriáza, hypercholesterolémia, ateroskleróza, pankreatitída a hyperlipoproteinémia. Vynález zahŕňa podávanie účinnej fonnulácie jedného alebo viacerých z uvedených prostriedkov pacientovi.Výraz alkyl, samostatne alebo ako súčasť iných substituentov, znamená, pokiaľ sa neuvedie inak, priamy alebo rozvetvený reťazec, alebo cyklický uhľovodíkový radikál,alebo ich kombináciu, ktorý môže byť plne nasýtený, mono- alebo polynenasýtený a môže zahŕňať di- a multíradikály, pričom počet atómov uhlíka je vyznačený (t. j. Cj-Cm znamená jeden až desať atómov uhlíka). Príklady nasýtených uhľovodíkových radikálov zahŕňajú skupiny ako je napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tera-butyl, izobutyl, sec-butyl, cyklohexyl, (cyklohexyD-metyl,cyklopropylmetyl, homológy a izoméry napríklad n-pentylu, n-hexylu, n-heptylu, n-oktylu a podobne. Nenasýtená alkylová skupina je taká skupina, ktorá má jednu alebo viacero dvojité väzby alebo trojite väzby. Príklady nenasýtených alkylových skupín zahŕňajú Vinyl, 2-propenyl, krotyl,2-izopentenyl, 2-(butadienyl), ZA-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), etynyl, 1- a 3-propynyl, 3-butynyl a vyššie homológy a izoměry. Výraz alkyl, pokiaľ sa neuvádza inak,zahŕňa tiež deriváty alkylu detinovaného podrobnejšie ako cykloalkyl a alkylén. Výraz alkylén samostatne alebo ako súčasť iného substituentu znamená divalentný radikál odvodený z alkánu, napríklad zo skupiny CHZCHZCHZCHZ. Typicky, alkylová skupina bude mať 1 až 24 atómov uhlíka,pričom skupiny, ktoré majú 10 alebo menej atómov uhlíka,sú výhodne podľa tohto vynálezu. Nížší alkyl alebo nižší alkylěn je alkyl alebo alkylénová skupina s kratším reťazcom, všeobecne s ôsmimi alebo menej atómami uhlíka.Výraz lkoxy používaný samostatne alebo v kombinácii s inými výrazmi znamená, pokial sa neuvádza inak,alkylovú skupinu podľa uvedenej definície napojenú na zvyšok molekuly cez atóm kyslíka, ako je napríklad metoxy, etoxy, l-propoxy, Z-propoxy a vyššie homológy a izoměry.Výraz tioalkoxy, používaný samostatne alebo v kombinácii s inými výrazmi znamená, pokiaľ sa neuvádza inak,alkylovú skupinu podľa uvedenej definície napojenú na zvyšok molekuly cez atóm síry, ako je napríklad tiometoxyVýraz heteroalkyl, používaný samostatne alebo v kombinácii s iným výrazom, znamená, pokial sa neuvàdza inak, stabilný alebo rozvetvený reťazec alebo cyklický uhľovodíkový radikál alebo ich kombináciu, ktorý môže byť plne nasýtený, mono- alebo polynenasýtený a môže zahŕňať di- a multiradikály pozostávajúce zo stanoveného počtu atómov uhlíka a z jedného až troch heteroatómov, ktoré sa volia zo skupiny pozostávzgúcej z O, N, Si a S, a kde atómy dusíka a síry môžu byt voliteľne oxidované a atóm dusíka môže byť kvatemizovaný. Heteroatóm(y) O, N a S môžu byť umiestnené v ktorejkoľvek vnútomej polohe heteroalkylovej skupiny. Heteroatóm Si môže byť umiestnený V ktorejkoľvek polohe heteroalkylovej skupiny včítane ajpolohy, v ktorej alkylová skupina je pripojená ku zvyšku molekuly. Príklady zahŕňajú -CHz-CHz-O-CHL -CHz-CHz-NH-CH 3, -CH 2-CH 1 N(CH 3)-CH 3, -CH 2-S-CH 2-CH 3,-CH 2-CH 2-S(0)-CH 3, -CH 2-CH 2-S(O)2-CH 3, -CHCH-O-CH 3, -Si(CH 3)3, -CH 2-CHN-OCH 3 a -CHCH-N(CH,)-CH, Až dva heteroatómy môžu byt konsekutívne, ako je napríklad CH 2 NHOCH 3 a CH 2-O-Si(CH 3)3. Výraz heteroalky zahŕňa aj radikály opísané podrobnejšie nižšie ako heteroalkylén a heterocykloalkyl. Výraz heteroalkylén samostatne alebo ako súčasť iného substituentu znamená divalentný radikál odvodený z heteroalkylu, ako je napríklad -CHz-CHl-S-CHz-CHZ- a -CHz-S-CHz-CHz-NH-CH 2-. V heteroalkylěnových skupinách heteroatómy môžu tiež obsadiť jeden alebo oba konce reťazca. Ďalej, v alkylénových a heteroalkylénových spojovacích skupinách, ako aj vo všetkých iných tu opisovaných spojovacích skupinách sa nenaznačuje nijaká špecifická orientácia spojovacej skuplny.Výrazy cykloalkyl a heterocykloalkyl, samostatne alebo v kombinácii s inými výrazmi, znamenajú, pokial sa neuvádza inak, znamenajú cyklické verzie alkylu prípadne heteroalkylu. Okrem toho v heterocykloalkyle heteroatóm môže byť v polohe, v ktorej sa heterocyklus pripája ku zvyšku molekuly. Príklady cykloalkylu zahŕňajú cyklopentyl, cyklohexyl, l-cyklohexenyl, B-cyklohexenyl, cykloheptyl a podobne. Príklady heterocykloalkylu zahŕňajú l-(l ,2,5 ,ó-tetrahydropyridyl), l -piperidinyl, Z-piperidinyl,S-piperidinyl, 4-morfolinyl, 3 ~morfolinyl, tetrahydrofurán-2-yl, tetrahydrofurán-3-yl, tetrahydrotién-Z-yl, tetrahydrotién-3-yl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl a podobne.Výrazy halo alebo halogén, samostatne alebo ako súčasť iného substítuentu, znamenajú, pokial sa neuvádza inak, atóm fluótu, chlóru, brómu alebo jódu.Výraz aryl, používaný samostatne alebo v kombinácii s inými výrazmi (napríklad aryloxy, aryltioxy, arylalkyl) znamená, pokial sa neuvádza inak, aromatický substituent,ktorý môže byť jediný kruh alebo viacero kruhov (až tri kruhy), ktore môžu byť fúzovanć alebo viazané kovalentne. Každý z kruhov môže obsahovať nula až štyri heteroatómy,ktoré môžu byt N, O alebo S, kde atómy dusíka sú voliteľne oxidované a atóm(y) dusíka sú voliteľne kvatemizované. Arylové skupiny, ktoré obsahujú heteroatómy, sa môžu označiť ako heteroaryl a môžu byť pripojené ku zvyšku molekuly cez atóm uhlíka alebo cez heteroatóm. Neobmedzujúce príklady arylových skupín zahŕňajú fenyl, l-naftyl,2-naftyl, 4-bifenyl, l-pyrolyl, 2-pyrolyl, 3-pyro 1 yl, 3-pyrazolyl, Z-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, Z-oxazolyl, 4-oxazolyl, S-oxazolyl, 3-izoxazolyl, 4-izoxazolyl, S-izoxazolyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, Z-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-benzotiazolyl, purinyl, Z-benzimidazolyl, 5-indolyl, l-izochinolyl, S-izochinolyl, Z-chinoxalinyl,S-chinoxalinyl, B-chinolyl a 6-chinolyl. Substituenty za každý z uvedených arylových kruhových systémov sa volia zo skupiny príjateľných opísaných substituentov.Výrazy arylalkyl a arylheteroalkyl zahŕňajú tie radikály, v ktorých arylová skupina je pripojená k alkylovej skupine (napríklad benzyl, fenetyl, pyridylmetyl a podobne) alebo k heteroalkylovej skupine (napríklad fenoxymetyl, Z-pyridyloxymetyl, l-naftyloxy-S-propyl a podobne). Arylalkylové a arylheteroalkylové skupiny typicky obsahujú l až 3 arylové časti pripojene k alkylovej alebo heteroalkylovej časti kovalentnou väzbou alebo fúzovaním jadra napríklad k cykloalkylovej alebo k heterocykloalkylovej skupine. V arylheteroalkylovýeh skupinách heteroatóm môže byt v polohe, v ktorej skupina je pripojená ku zvyškumolekuly. Napriklad výraz arylheteroalkyl zahŕňa benzyloxy, 2-fenyletoxy, fenetylamín, a podobne.Výraz heterocykluď, v zmysle ako sa používa v tejto prihláške, sa týka akéhokoľvek jadra aspoň s jedným heteroatómom ako členom jadra. Výraz zahŕňa heterocykloalkylové skupiny, heteroarylove skupiny a iné jadrá s jedným alebo viacerými heteroatómami a voliteľné s jedným alebo viacerými nenasýtenými väzbami (typicky, dvojitými väzbami). Okrem vyššie poskytnutých príkladov heterocykloalkylových a heteroarylových skupín, výraz heterocyklus zahŕňa l,2,4-triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, pyrazolyl,l,2,3,4-tetrazolyl a 1,2,3-triazolyl. Ako V prípade heteroarylových skupin, heterocyklicke skupiny môžu byt pripojené ku zvyšku molekuly bud cez atóm uhlika, alebo cez heteroatóm, ktorý je členom jadra.Každý z uvedených výrazov (napríklad alkyl, heteroalkyl, aryl a heterocyklus) zahŕňa substituované aj nesubstituované formy označeného radikálu. Výhodné substituenty za každý typ radikálu sú poskytnuté nižšie.Substituenty pre alkylové a heteroalkylové radikály(včítane skupín označovaných často ako alkylén, alkenyl,heteroalkylén, heteroalkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl, a heterocykloalkenyl) môžu byt rôzne skupiny Volené z -OR, o, NR, N-OR, -NPQRI-coNRlť, -OC(O)NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)2 R,-NH-C(NH 2)NH, -NRC(NH 2)NH, -NH-C(NH 2)NR,-s(o)R, -s(o)2 R, -S(O)2 NRR, -CN a .No, v počte od nula až po (2 N 1), kde N je celkový počet atómov uhlíka v takomto radikáli. R, R a R. sa nezávisle od seba týka vodíka, nesubstituovaného (Cl-Cgalkylu a heteroalkylu, nesubstituovaného arylu, arylu substituovaného 1 až 3 halogénmi, nesubstituovaným alkylom, alkoxyskupinou alebo tioalkoxyskupinou, alebo aIyl-(Cl-Caalkylovou skupinou. Ak R a R sú pripojené k tomu istému atómu dusíka, môže sa zlúčit s atómom dusíka tak, aby vytvorili 5-, 6- alebo 7-členný kruh, Napriklad -NRR zahŕňa l-pyrolidinyl a 4-morfolinylPodobne, substituenty pre arylové skupiny sú rôzne a volia sa z -halogénu, -OR, -OC(0)R, -NRR -SRY, -Rí,-CN, -NOZ, -COZR, -coNRiť, -OC(O)NRR, -NRC(O)R,-NRC(0)2 R, -NH-C(NH 2)Nl-l, -NRC(NH 2)NI-l,-NH-C(NH 2)NR, -S(O)R, -S(0)2 R, -S(O)2 R, -S(O)2 NRR ,N 3, -CH(Ph)2, perfluór(C,-C 4)alkoxy, a perfluór(C 1-C 4)alkyl, v počte od nula až po celkový počet otvorených valencií na systéme aromatických jadier a kde R a R nezávisle od seba môže byt vodík, (C,-C 5)alkyl a heteroalkyl, nesubstituovaný aryl, (nesubstituovaný aryl)-(C 1-C 4)alkyl, a (nesubstituovaný aryl)oxy-(C,-C 4)alkyl.Dva zo substituentov na priľahlých atómoch arylového kruhu možno voliteľne nahradit substituentom vzorca-T-C(O)-(CH 2)q-U-, kde T a U sú nezávisle -NH-, -o-,-CHT, alebo jednoducha väzba, a q je celé číslo od 0 po 2. Obdobne, dva zo substituentov na priľahlých atómoch arylového kruhu možno Voliteľne nahradiť substituentom vzorca -A-(CH 2),-B-, kde A a B sú nezávisle -CHT, -O-,-NH-, -s-, -s(o)-, stop-, -S(O)2 NR- alebo jednoduchá väzba, a r je celé číslo od l po 3. Jednu z jednoduchých väzieb takto vytvorených nových kruhov možno voliteľne nahradit dvojitou väzbou. Obdobne, dva zo substituentov na priľahlých atómoch arylového kruhu možno voliteľné nahradiť substituentom vzorca -(CH 2),-X-(CH 1)-, kde s a t sú nezávisle od seba celé čísla od 0 po 3, a Xje -O-, -NRĺ,-s-, -s(o)-, -s(o)2-, alebo -S(O)2 NR-. Substituent R v-NRŠ a -S(O)ZNR- môže byť vodík alebo nesubstituovanýVýraz heteroatóm, V zmysle ako sa používa v tejto prihláške, zahŕňa kyslík (O), dusík (N), síru (S) a kremíkVýraz farmaceutický prijateľné soli zahŕňa soli účinnej látky, ktoré sa pripravujú s relatívne netoxickými kyselinami alebo zásadami, v závislosti od jednotlivých substituentov nachádzajúcich sa na zlúčeninách opísaných v tejto prihláške. Keď zlúčeniny podľa súčasného vynálezu obsahujú pomeme kyslé funkčné skupiny, zásadité adičné soli možno ziskat zlúčením neutrálnej formy takých zlúčenin s dostatočným množstvom požadovanej zásady, bud v čistom stave alebo vo vhodnom inertnom rozpúšťadle. Príklady fannaceuticky prijateľných zásaditých adičných solí zahŕňajú sodík, drasllk, Vápnik, amoniak, organické amino,alebo horečnatú soľ, alebo podobnú soľ. Ked zlúčeniny podľa súčasného vynálezu obsahujú pomeme zásadité funkčné skupiny, kyslé adične soli možno získat zlúčením neutrálnej formy takých zlúčenin s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny, bud v čistom stave alebo vo vhodnom inertnom rozpúšťadle. Príklady farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí zahŕňajú soli odvodené od anorganických kyselín ako je napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, uhličitá, monohydrouhličitá, fosforečná, monohydrofosforečná, dihydrofosforečná, sírová, monohydrosírová, jodovodíková alebo fosforitá, a podobne, ako aj soli odvodené z relatiwle netoxických organických kyselín, ako je napríklad kyselina octová,propiónová, izobutyrová, oxálová, maleínová, malónová,benzoová, jantárová, suberová, fumarová, mandľová, fialová, benzénsulfónová, p-tolylsulfónová, citrónová, vínna,metánsulfónová, a podobne. Zahmuté sú aj soli aminokyselín, ako je napríklad arginát a podobne, a soli organických kyselín, ako napríklad kyseliny glukurónovej alebo galakturónovej a podobne (pozri napríklad Berge, S.M. a spol., Pharmaceutical Salts, Joumal of Phannaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Určité špecifické zlúčeniny podľa súčasného vynálezu obsahujú zásadité a kyslé funkčné skupiny, ktoré umožňujú, aby sa zlúčeniny prekonvertovali bud na zásadité alebo na kyslé adičné soli.Neutralne formy zlúčenin možno zregenerovat zlúčením soli so zásadou alebo kyselinou a vyizolovaním východiskovej zlúčeniny obvyklým spôsobom. Východisková forma zlúčeniny sa odlišuje od rôznych foriem solí určitými fyzikálnymi vlastnosťami, ako je napríklad rozpustnost v polámych rozpúšťadlách, ale inak soli sú ekvivalentné s východiskovou formou zlúčeniny na účely podľa súčasného vynálezu.Okrem foriem solí súčasný vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú vo forme liečiva typu prekurzorov. Tieto liečivá zlúčenin opísaných v tejto patentovej prihláške sú zlúčeniny, ktore sa dajú ľahko chemicky zmenit za fyziologických podmienok, aby sa poskytla zlúčenina vzorca I. Okrem toho liečivá typu prekurzorov možno prekonvertovat na zlúčeniny podľa súčasného vynálezu chemickými alebo biochemickými spôsobmi V prostredí ex vivo. Napriklad liečivá typu prekurzorov možno pomaly prekonvertovať na zlúčeniny podľa súčasného vynálezu, ked sa umiestnia do transdertnálneho rezervoáru vo forme náplasti s vhodným enzýmom.Určite zlúčeniny podľa súčasného vynálezu môžu existovať v nesolvátovaných ako aj v solvátovaných formách včitane hydratovaných foriem. Všeobecne, solvátované formy sú ekvivalentné s nesolvátovanými formami, a spadajú do rozsahu súčasného vynálezu. Určité zlúčeniny podľa súčasného vynálezu môžu existovať v mnohých kryštalických alebo amorfrlých fonnách. Všeobecne, všetky fyzikálne formy sú ekvivalentné pre ciele zamýšľané podľasúčasného vynálezu, a spadajú do rozsahu súčasného vynálezu.Určité zlúčeniny podľa súčasného vynálezu majú asymetrické väzby racemáty, diastereoméry, geometrické izoméry a individuálne izoméry všetky spadajú do rozsahu súčasného vynálezu.Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať neprirodzené proporcie atómových izotopov na jednom alebo viacerých z atómov, z ktorých sa také zlúčeniny skladajú. Napríklad zlúčeniny môžu byt označené rádioaktívnym izotopom, ako je napríklad trícíum (3 H), jód 125 (ml) alebo uhlík 14 (C). Všetky izotopové varianty zlúčenín podľa súčasného vynálezu, rádioaktívne aj nerádioaktívne, spadajú do rozsahu súčasného vynalezu.Zlúčeniny opisované v tejto patentovej prihláške sa týkajú zlúčenín poskytovaných v PCT publikácii W 0 97/30677 a W 0 98/05315, a zlúčenín poskytovaných v prihláške sériového čísla 08/9 l 7,025 (zaregistrovanej 22. augusta 1997) a v prihláške sériového čísla 60/090,681 (Atty Docket č. T 98-0 l 4, zaregistrovanej 25. júna 1998). Osobitnejšie, teraz sú opisované Zlúčeniny, v ktorých je močovina alebo substituovaná močovina, tiomočovina alebo substituovaná tiomočovina, alebo guanidín, alebo substituovaný guanidín pripojený na deriváty arylsulfónamidobenzén.Vynález poskytuje arylsulfónanilidové deriváty všeobecného vzorcaalebo ich farmaceutický prijateľné soli.V uvedenom vzorci (X) znamená O, S alebo N, výhodne O. Y znamená vodík, heterocyklický kruh, (Cj-Cg)alkyl,(Cj-Cjgheteroalkyl, aryl, aryl(C,-C 4)alkyl, aryl(Cj-C 4)heteroalkyl, heteroaryl(C 1-C 4)alkyl alebo heteroaryl(Cj-C 4)heteroalkyl. Voliteľné, Y sa naviaže spolu s R 3, čím vznikne 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh.V jednej skupine výhodných uskutočnení Y je substituovaný alebo nesubstituovaný (Cj-Cgalkyl, alebo substituovaný, alebo nesubstituovaný (Cj-CQ-heteroalkyl. Výhodne,Y môže byť 2-metoxyetyl, 2-hydroxyetyl, Z,3-dihydroxypropyl a 3-hydroxypropyl.V inej skupine výhodných uskutočnení Y znamená substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklus (napríklad Z-tiadiazolyl, 5-tetrazolyl, Z-tiazolyl a podobne) alebo substituovanú, alebo nesubstituovanú arylovú skupinu.V ďalšej skupine výhodných uskutočnení Y znamená substituovaný alebo nesubstituovaný aryl(Cj-C 4)alkyl, aryl(C,-C 4)heteroalkyl, heteroaryl(Cj-C 4)alkyl alebo heteroaryl(C,-C.,)heteroalkyl. Príklady týchto skupín zahŕňajú benzyl, fenetyl, furfurylmetyl, furfuryletyl, tienylmetyl, tienyletyl a podobne. Osobitne výhodný člen tejto skupiny uskutočnení je Z-furfurylmetyl.V ďalšej skupine výhodných uskutočnení Y je zlúčené s R 3 a s atómom dusíka, ku ktorému je každý z nich pripojený, čím vznikne heterocyklický kruh, výhodne monocyklický kruh s piatimi alebo šiestimi vrcholmi kruhu. Heterocyklický kruh vytvorený z Y, N a R 3 môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný. Príklady takých kruhov zahŕňajú 3-aminopyrazol, 3-amino-l,2,4-triazol a 4-morfolín. Osobitne výhodný je 3-amino-1,2,4-triazolový kruh a 3-aminopyrazolový kruh.Čo sa týka uvedeného všeobecného vzorca, symboly R a R 2 sú nezávisle od seba vodík, (C,-C 6)alkyl alebo (cC 6) heteroalkyl, Výhodne, R a R 2 znamená nezávisle od seba vodík alebo (C,-C 4)alkyl. Výhodnejšie, R aj R 2 je vodík.Symbol R 3 znamená vodík, (Cj-Cąalkyl alebo (C 1 C 5) heteroalkyl, alebo sa môže zlúčiť s Y podľa uvedeného opisu, čím vznikol heterocyklický kruh. Výhodne, R 3 je vodík alebo sa zlúči s Y, čím vznikne päť- alebo šesťčlenný heterocyklický kruh.Symbol R znamená vodík, halogén, (Cj-Cgalkyl,(Cj-Cgheteroalkyl, -0 R, sa alebo -NRR 2, kde R a R je nezávisle od seba vodík, (Cj-Cgalkyl alebo (Cj-Cg)heteroalkyl. Vo výhodných uskutočneniach R je napojený V polohe para k sulfónamidovej skupine ( a orzo k močovine). Osobitne výhodné sú tie uskutočnenia, v ktorých R 4 je vodík, (Cj-C 3)alkyl alebo (Cj-Cgalkoxy, výhodnejšieSymbol Ar znamená substituovanú arylovú skupinu,ktorá môže bytv ktorých x a x je nezávisle od seba F, Cl alebo Br. v jednej skupine výhodných uskutočnení Ar je pentañuórfenyl. V inej skupine výhodných uskutočnení Ar je 2,3,4,5-tetraíluórfenyL V (ľalšej skupine výhodných uskutočnení Ar je 3,4,5-trimetoxyfenyl. V ďalšej skupine výhodných uskutočnení Ar je 3-metoxy-4,5-metyléndioxyfenyl.Určité kombinácie uvedených výhodných uskutočnení sú osobitne výhodné. V prvej skupine výhodných uskutočnení zlúčeniny majú vzoreV tejto skupine uskutočnení R 4 je výhodne vodík,(Cj-Cgalkyl, (Cj-Cgalkoxy alebo (Cj-Cgtioalkoxy, výhodnejšie metyl, metoxy, etoxy alebo tiometoxy. Y je výhodne vodík, heterocyklický kruh, (Cj-Cg)alkyl, (Cc 8) heteroalkyl, aryl alebo aiyl-(Cj-Cgalkyl, najvýhodnejšie vodík.V inej skupine výhodných uskutočnení zlúčeniny majúV tejto skupine uskutočnení R 4 je rovnaké ako bolo opísané vo vzorci (la). R 3 a Y sa výhodne zlúčia, čim vznikne substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický kruh. Výhodné skupiny kruhu definované symbolmi R 3, Y a dusíkom, na ktorý je každý z nich napojený, zahŕňajú 3-aminopyrazol, 3-amino-l,2,4-triazol a 4-morfolín.Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu možno pripraviť s použitím určitých medziproduktov a spôsobov opísaných v W 0 97/30677 a W 0 98/05315. V jednej skupine uskutočnení možno pripraviť arylsulfónamidoanilíny podľa uvedeného opisu, a anilinoaminoskupinu možno potom acylovať s vhodným derivátom izokyanátu s použitím konvenčných spôsobov. Napríklad na Z-metoxy-S-pentafluór-fenylsulfónamidoanílín možno pôsobiť izokyanátom (napríklad e

MPK / Značky

MPK: C07D 277/48, C07D 231/38, C07D 257/06, C07D 249/14, C07C 311/21, C07D 307/52, A61K 31/18, C07D 285/12, A61K 31/33, C07D 295/20

Značky: obsahom, použitie, farmaceutický, arylsulfónanilidmočoviny, prostriedok

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-284757-arylsulfonanilidmocoviny-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Arylsulfónanilidmočoviny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty