Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Indazolkarboxamidy všeobecného vzorca (I) sa použili ako antagonisty a čiastočné agonisty serotonínového receptora 5-HT4 na liečbu porúch spôsobených alebo ovplyvnených dysfunkciou receptora 5-HT4.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález, patriaci do oblasti fannakológie a syntetickej organickej chémie, poskytuje sériu indazolkarboxamidov, ktoré sú čiastočnými agonístami a antagonistami serotonínového receptora 5-HT 4.Procesy v mozgu a ďalších orgánoch, ktoré využívajú vo funkcii neurotransmitera serotonín, zaujímajú už niekoľko desaťročí popredné miesto vo farmakologickom výskume. ldentitikoval sa veľký počet procesov, ktoré závisia od serotoninu a existuje množstvo terapeutických látok,ktoré sa používajú na ovplyvnenie týchto procesov. Identifikovalo sa viac ako tucet receptorov, ktoré pôsobia na serotonin. ldentiñkovali sa fyziologicke mechanizmy niektorých receptorov, ale ďalšie sú ešte stále predmetom širokého a aktívneho výskumu.Jeden z nedávno identifikovaných serotonínových receptorov predstavuje 5-HT 4. Použitie terapeutických metód využívajúcich S-HT, receptor zaostávalo z dôvodu nedostatku zlúčenin, ktoré ovplyvňujú 5-HT 4 receptor a sú bez podstatného vplyvu na ostamé receptory. Súčasný vynález poskytuje sériu nových fannaceutických látok, ktoré sa vyznačujú vysokou afinitou a selektivitou k S-HT., receptoru.Predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny s nasledovným vzorcom 2 R R 3R 2 je vodík alebo crc, alkylR 3 a R 4 sú spojené cez atóm dusíka, na ktorý sú naviazané,čím vytvárajú l-pyrolidinyl, l-piperazinyl, l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinyl, 2,3-díhydro-1-indolinyl, 4-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo l-hexametyléniminyl substituovany fenylom, naftylom, (fenyl alebo nattyl)(C 1-C 3 alkylom),(fenyl alebo nañyl)(Cj-C 3 alkanoylom), aminom, mono- alebo di(C,-C 4 alkyl) aminom, alebo skupinou so vzorcom NH-Y-RS za predpokladu, že piperazinylová alebo morfolinylová skupina nebude substítuovaná aminom, mono- alebo di(C,-C 4 alkyl) aminom, alebo -NH-Y-RSkde fenylová alebo naftylová skupina je nesubstituovaná,alebo substituovaná 1-3 halogénom, CC 3 alkylom alebo CC 3 alkoxy skupinamiY Šje karbonyl, sulfonyl, aminokarbonyl alebo oxykarbonyl R je Cj-Có alkyl, C 3 Cg cykloalkyl, C 6 C 1 bicyklo- alebo tricykloalkyl, (fenyl alebo naftyl)(C 1-C 3 alkyl), fenyl alebo naftylkde cykloalkyl, bicyklo- alebo tricykloalkyl, fenylova alebo naftylová skupina sú nesubstituované, alebo substituované1-3 hydroxy, halogénom, CC 3 alkylom alebo CC 3 alkoxy skupinami alebo farmaceutický prijateľné solí týchto zlúčenín.Tento vynález ďalej poskytuje farmaceutické zmesí,ktoré pozostávajú z uvedených zlúčenín a farmaceutický prijateľneho nosiča, a taktiež poskytuje farmaceutické metódy umožňujúce využitie zlúčenín vzorca (l), ako aj ďalších zlúčenín, kde heterocyklická skupina, vytvorená spojením R 3 a R 4 s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, je nesubstituovaná.Farmaceutické metódy predkladaného vynálezu obsahujú metódu na ovplyvnenie 5-HT 4 receptora, a to predovšetkým na poskytnutie čiastočne agonístíckej a antagonistickej aktivity proti receptoru. V súlade s tým, vynález poskytuje metódy na liečbu alebo profylaxiu ochorení spôsobených alebo ovplyvnených dysfunkciou 5-HT 4 receptora,ako aj využitie zlúčenín podľa vzorca (I), na tieto účely. Ochorenia, na ktoré predkladané zlúčeniny pôsobia terapeuticky alebo profylakticky, zahŕňajú patologicke stavy centrálneho nervového systému ako napríklad stavy úzkosti, bolesť, depresia, schizofrénia, poruchy pamäte a demencia patologicke stavy gastrointestinálneho traktu ako napriklad syndróm dráždivého tračnika, nauzea, gastroezofageálny reflux, dyspepsia, poruchy gastrointestinálnej motílity a Zápcha kardiovaskuláme poruchy ako napríklad atriálna fibrilácia, arytmie a tachykardie a urogenitálne poruchy ako napríklad retencia moča, inkontinencia moča a bolesť pri močeni.Vynález ďalej uvádza metódu prípravy týchto zlúčenín so vzorcom (I), kde R 3 a R 4 sú spojené cez atóm dusíka, na ktorý sú naviazané,čím vytvárajú l-pyrolidinyl, l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinyl, 2,3-dihydro-l-indolinyl, 1-piperidinyl alebo l-hexametyléníminyl substituovaný skupinou so vzorcomkde cykloalkyl, bicyklo- alebo tricykloalkyl, fenylová alebo naftylová skupina sú substituovane 1-3 hydroxy skupinami alebo farrnaceuticky prijateľné soli týchto zlúčenínktorá pozostáva z reakcie zlúčeniny so vzorcom (l), kde R 3 a R 4 sú spojené cez atóm dusíka, na ktorý sú naviazané,čím vytvárajú aminosubstituovaný l-pyrolidinyl, l,2,3,4-tetrahydro-Z-izochinolinyl, 2,3-dihydro-l-indolinyl, l-piperidinyl alebo l-hexametylénimínyl, so zlúčenínou so vzorcomV prítomnosti väzobného činidla pre reakcie poskytujúce amidy.V predkladanom dokumente sú všetky vyjadrenia koncentrácie, percent, pomeru a pod. vyjadrené v jednotkách hmotnosti, pokiaľ nie je uvedené inak, s výnimkou zmesí rozpúšťadiel, ktoré sú vyjadrené v objemových jednotkách. Všetky teploty, pokiaľ nie je uvedene inak, sú vyjadrené v stupňoch Celzia.V uvedenom všeobecnom vzorci majú všeobecné chemické termíny svoj zvyčajný význam. Napriklad, terminy CC 6 alkyl, Cl-Ci alkyl a CC 3 alkyl predstavujú skupiny ako metyl, ctyl, propyl, izobutyl, izopropyl, t-butyl, 2-etylbutyl, hexyl, izohexyl a pod. Termíny C 3 C§ cykloalkyl a Cg-Cg cykloalkyl zahŕňajú skupiny ako cyklopropyl,cyklopentyl, cyklohexyl a cyklooktyl. CC 4 alkoxy, C 1-C 4 alkyltio a CC 3 alkoxy skupiny predstavuje zodpovedajúcealkylové skupiny naviazane cez atóm kyslíka alebo síry. Temiín CFC, alkanoyl zahŕňa karbonyl, acetyl a propionyl.Termín C 6 C 1 bicyklo- alebo tricykloalkyl zahŕňa skupiny ako bicyklo 2.2.0 hexyl, bicyklo 2.l.lhexyl, bicyk 1 o 3.2.0 heptyl, spiro 3.4 oktyl, bicyklo 3.l.lheptyl, bicyklo 4.2.0 oktyl, spiro 3.5 nonyl, bícyklo 5.2.0 nonyl, bicyklo 7.2.0 undecyl, bicyklo 3.3.0 oktyl, norbomyl, spiro 4.4 nonyl, bicyklo 4.3.0 nonyl, bicyklo 3.2.1 oktyl, spiro 4.5 decyl, bicyklo 0.3.5 decyl, spiro 4.6 undecyI, adamantyl, tricyklol.3.3.0 nonyl, tricyklol.3.3.0 nonyl, tricyk 1 o 3.3.0.0 oktyl a spirocyklopentyl-l,7 norbomyl.Šesťčlenný lquh indazolovej skupiny môže byť substituovaný na ľubovoľnej zo štyroch voľných pozícií jednou z R 1 skupin, ako napríklad fluór, etyl, hydroxy, propoxy,metyltio, kyano, trifluórmetyl, karboxamido, N-etylkarboxamido alebo NN-dipropylkarboxamido.Atóm dusíka v polohe 1 indazolu môže byt substituovaný skupinou R-, ako metyl, propyl alebo cyklopentyl.Alkylénová spojovacia skupina (CH 2),-(CH)-(CH 2) môže byt substituovaná s alkylovou skupinou RZ, ako metyl alebo izopropyl. Ako bude ďalej uvedené, spojovaciu skupinu tvorí 2 až 5 metylénových skupín, pričom lubovoľná z týchto metylénových skupín môže chýbať. Teda spojovacia skupina môže byt substituovaná na každom metyléne, alebo môže byt nesubstituovaná, alebo môže mat alkylový substituent R 2 v ľubovoľnej pozícii v rámci tejto skupiny. Takže vhodné spojovacie skupiny predstavujú etylćn, propylěn, pentylén a nasledovné skupinyV kontexte predkladaného vynálezu sa v novovytvorených zlúčeninách ako aj zlúčeninách použiteľných v liečebných metódach skupiny R 3 a R 4 spájajú cez dusík, na ktorý sa viažu, čím vytvárajú heterocyklickú skupinu. V prípade novovytvorených zlúčenín predkladaného vynálezu je takto vytvorená heterocyklická skupina substituovaná a v prípade zlúčenín použitých V predkladaných metódach môže byť heterocyklická skupina nesubstituovaná alebo substituovaná.Cyklické skupiny, ktoré sú substituentmi na heterocyklickej skupine, alebo ktore sú súčasťou substituenta na heterocyklickej skupine, môžu byt nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami ako chlór,hydroxy, bróm, metyl, metoxy, etyl, propoxy alebo izopropyl.Pretože heterocyklickć skupiny vytvorené skupinami R a R 4 môžu byť značne zložité v ramci ich substitúcie, v nasledujúcom zozname sú uvedené typické skupiny, s cieľom umožniť čitateľovi úplné pochopenie zložitosti týchto štúdií.Ako je opísané vo vzorci (l), vynález zahŕňa farrnaceuticky prijateľné soli zlúčenín definovaných uvedeným vzorcom. Zlúčeniny opísané V tomto vynáleze reagujú s ľubovoľnou netoxickou anorganickou alebo organickou kyselinou za vzniku farmaceutický prijateľnej soli. Kyseliny,ktoré sa bežne používajú na tvorbu takýchto solí sú anorganické kyseliny ako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobne, a organické kyseliny ako kyselina ptoluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina oxálová, kyselina p-brómfenylsulfónová, kyselina uhličitá,kyselina jantárová, kyselina citrónová, kyselina benzoová,kyselina octová a podobne. Príklady takýchto farmaceuticky prijateľných solí predstavujú teda sítan, disíran, hydrogénsíran, siričitan, hydrogénsiričitan, fosforečnan, hydrogénfosforečnan, dihydrogénfosforečnan, metafosforečnan,pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát,dekanoát, kaprylát, alcrylát, formiát, izobutyrát, kaproát,heptanoát, propioát, oxalát, malonáx, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butín-lA-dioát, hexín-1,4-dioát,benzoát, chlórbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, metoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylénsulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát,gama-hydroxybutyrát, glykolát, tartrát, metánsulfonát, propánsulfonát, nañalén-l-sulfonát, naflalén-Z-sulfonát, mandelát a podobne. Uprednostňovane farmaceutický prijateľné soli sú také, ktoré vznikli z minerálnych kyselín ako kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, a také, ktoré vznikli z organických kyselín ako kyselina jablčná a kyselina metánsulfónová.Všetky zlúčeniny opísané V predkladanom dokumente sú aktívne a použiteľné, ale niektoré skupiny týchto zlúčenín sú obzvlášť zaujímavé a sú uprednostňované. Nasledujúci zoznam je výberom niekoľkých skupín uprednostňovaných zlúčenín. Je zrejmé, že každá položka zoznamu môže byť kombinovaná s ďalšími položkami za vzniku ďalších, obsiahlejších alebo obmedzenejších skupín preferovaných zlúčenín.c) R je vodík alebo Cj-C alkyl.d) R je vodík alebo Sekundárny C.-C 5 alkyl.g) R 2 je vodík alebo metyl.j) R 3 a R sú spojené cez atóm dusíka, na ktorý sú naviazané, čim vytvárajú 1-pyrolidinyl, 1-piperazinyl,alebo 1-piperidinyl.k) Substituent na heterocyklickej skupine tvorenej R 3,R 4 a dusíkovým atómom je fenyl, nañyl alebo (fenyl alebo nattyl)(C,-C 3 alkyl).l) Substituent na heterocyklickej skupine tvorenej R 3,R 4 a dusikovým atómom je amín, mono- alebo di(C,-C 4 alkyl) amino skupina.m) Substituent na heterocyklickej skupine tvorenej R 3,R 4 a dusíkovým atómom je -NH-Y-RSn) Y je karbonyl alebo sulfonyl.o) Y je aminokarbonyl alebo oxykarbonyl.p) R 5 je alkyl alebo cykloalkyl.q) R 5 je adamantyl alebo norbomyl.t) R 5 je adamantyl substituovaný s 1-3 hydroxyskupiž . . .u) R je cykloalkyl substituovany s 1-3 hydroxyskupinami.v) Zlúčenina je farmaceutický prijateľné soľ.Zlúčeniny predkladaného vynálezu sa pripravili zo známych zlúčenín - kyseliny lH-indazol-S-karboxylovej s požadovaným R substituentom. Základnou reakciou v syntćze je vytvorenie karboxamidovej väzby medzi indazolkarboxylovou kyselinou a aminovou zlúčeninou vytvorenou zo spojovacej skupiny a -N(R 3)(R) systému. Tvorba amidu sa ľahko uskutoční bežným spôsobom, ako napr. s 1,1 ľkarbonyldiimidazolom ako aktivačným činidlom v ľubovoľnom inertnom rozpúšťadle za miemej teploty. Tetrahydrofurán zvyčajne predstavuje vhodne a preferované rozpúšťadlo v procese prebiehajúcom pri teplote od 0 ° do 50 °, pričom sa uprednostňuje laboratórna teplota.Syntéza aminového reaktantu je bežná, pretože reaktant je vytvorený z bežne používaných a ľahko reaktívnych zložiek. Je zrejmé, že reaktanty s voľnými aminoskupinami,hydroxyskupinami a pod., budú počas reakcie chránené zvyčajným spôsobom a ochranné skupiny budú pred izoláciou produktu odstránené.Ďalej, častokrát substitučne skupiny na heterocyklicky spojených R 3 a R 4 skupinách môžu byt pre uľahčenie pridané ako druhý krok, napr. reakcia takéhoto heterocyklického kruhu s napr. aroylhalidom poskytne benzoylový alebo naftylkarbonylový substituent. Podobne, substituované sulfonylhalidy sa môžu použit ako reaktanty na vytvorenie substituovaných sulfonamidových substituentov, kde Y je sulfonyl.Zvyčajne sa uprednostňuje pridanie R substituenta V druhom kroku, až po syntéze zvyšku molekuly. Reakcia jódom-substituovaného derivátu požadovaného R substituenta v prítomnosti veľmi silnej bázy, ako napr. hydridu sodného, priamo poskytuje požadovaný produkt. Reakcia najlepšie prebieha za nízkej teploty, od 0 ° po laboratómu teplotu, ako preferované rozpúšťadlo sa častokrát používa dimetylformamid.Obzvlášť preferovaný proces tohto vynálezu, znázomcný na príkladoch 37 a 38, poskytuje zlúčeniny vzorca (l),ktore obsahujú hydroxysubstituované R 5 skupiny neočakávane jednoduchým spôsobom. Odbomík by očakával, že hydroxyskupina východiskovej zlúčeniny sa musi chrániť,aby nedošlo k vytvoreniu nežiaducich polymémych látok. Uvedené príklady však poukazujú na to, že reakcia s nechránenými hydroxy zlúčeninami prebieha hladko, s vyso kým výťažkom o vysokej čistote. Tento proces môže prcbiehať pri teplotách od okolo 0 °C do 80 °C, ale prednosme v rozmedzí od laboratómej teploty po asi 60 °C, v protických rozpúšťadlách akými sú napr. halogénderiváty alkanov ako metylénchlorid, chloroform a etyléndichlorid, amidy ako sú dimetylformamid a dimetylacetamid a étery ako sú dietyléter a tetrahydrofurán. Nie je potrebná osobimá ochrana pred vlhkosťou alebo kyslíkom. Uprednostňovaným väzobným činidlom je karbonyldiimidazol, ale ktorekoľvek bežne používané väzobné činidlo, ktoré sa používa na vytvorenie amidových väzieb, najmä tie, ktoré sa používajú v chémii peptidov, je vhodné. Takéto kondenzačné činidlá sú uvedené napr. v The Peptides, Gross and Meienhofer, Eds., Academic Press (1979), kap. 2.Ďalšie informácie o syntéze predkladaných zlúčenín sa môžu získat z nasledujúcich príkladov ich prípravy. Kvalifikovaný čitateľ pochopí, že príklady sú ilustratívne, ale nie úplné, a teda rad užitočných obmien procesu si môže čitateľ predstaviť sám.(0,778 g, 4,8 mmol) v 25 ml tetrahydrofuránu sa pridal Llükarbonyldiimidazol (0,778 g, 4,8 mmol). Tento roztok sa miešal 3 hodiny pri laboratómej teplote. K tomuto roztoku sa po kvapkách pridal 1-(2-aminoetyl)piperidin(0,615 g, 4,8 mmol) rozpustený v 3 ml tetrahydrofuránu. Výsledný roztok sa ďalej miešal pri laboratómej teplote 18 hodin, následne sa odparil a zriedil vodou. Extrakciu etylacetátom nasledovalo premytie vodou a nasýteným roztokom NaCl, čím sa získalo 1,14 g tuhej látky s nízkym bodom topenia. Kryštalizaciou soli kyseliny chlorovodíkovej z etylacetátu/metanolu sa získalo 0,407 g bezfarebných kryštálov. Bod topenia 252 °C. Hmotnostné spektrum,m i 273. Anal. (Cj 5 H 2,CIN 4 O) teoret. C, 58,34 H, 6,85 N, 18,14 zistené C, 58,57 H, 6,97 N, 18,02.Do časti voľnej bázy z príkladu l (1,41 g, 5,17 mmol) bol počas miešania v 35 ml dimetylformamidu pri laboratómej teplote pridaný hydrid sodný (0,207 g, 5,17 mmol,vo forme 60 disperzie v minerálnom oleji). Po 4 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes ochladila na ľadovom kúpeli na 15 °C a po kvapkách sa pridal 2-jódpropán (0,57 ml, 5,7 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri laboratómej teplote počas 18 hodín, rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte. Po premytí etylacetatového roztoku 10 roztokom uhličitanu sodnćho, vodou a nasýteným roztokom NaCl sa po odpareni získalo 1,76 g oleja. Flash chromatograíiou silikagél,metylénchlorid/metanol (85/15) sa získalo 1,35 g oleja. Kryštalizáciou vo forme soli kyseliny chlorovodíkovej z etylacetátu/metanolu sa získalo 1,109 g bezfarebných kryštalov. Bod topenia 250 °C. Hmotnostné spektrum,m 314. Anal. (C.1-1 C 1 N,.o) teoret. c, 61,61 H, 7,76 N, 15,97 zistené C, 61,85 H, 7,79 N, 15,98.Postupuje sa podľa protokolu opísaného v príklade 1. Použili sa nasledovné množstvá lH-indazol-3-karboxylová kyselina (0,65 g, 4 mmol), Lľ-karbonyl-díimidazol(0,65 g, 4 mmol) a 1-(3-aminopropyl)piperidín (0,57 g,4 mmol). Etylacetátové extrakty sa odparili na 0,906 g oleja Flash chromatograñou silikagél, metylénchlorid/metanol/hydroxid amónny (100/10/0,5) sa získalo 0,457 g oleja. Hmotnostné spektrum, m 287.Postupuje sa podľa protokolu opísaného V pnklade 2. Použili sa nasledovné množstvá Produkt z príkladu 3(0,457 g 1,6 mmol), hydríd sodný (0,064 g, 1,6 mmol vo forme 60 disperzie v minerálnom oleji) a 2-jódpropán(0,18 ml, 1,76 mmol). Flash chromatograñou silikagćl,metylénchlorid/metanol/hydroxid amónny(100/2,5/0,5) sa získalo 0,366 g oleja. Kryštalizáciou vo forme soli kyseliny chlorovodíkovej z etylacetátu/metanolu sa získalo 0,145 g bezfarebných kryštálov. Bod topenia 156 ~ 158 °C. Hmotnostné spektrum, m 329. Anal. (ClgH 19 C 1 N 4 o) teoret. C, 62,54 H, 8,01 N, 15,35 zistené C, 62,69 H, 7,91 N, 15,60.(0,745 g, 4,6 mmol) v 20 ml dimetylforrnamidu sa pridal 1,1 Ľkarbonyldiimidazol (0,745 g, 4,6 mmol). Táto zmes sa miešala 4 hodiny pri laboratómej teplote a po kvapkách sa k nej pridal 1-(4-aminobuty 1)piperidín (0,7 l 8 g, 4,6 mmol) rozpustený v 3 m 1 dimetylformamidu. Tento roztok sa ďalej miešal pri laboratómej teplote 18 hodín, prchavé látky sa odparili a zvyšok sa zriedil vodou.Extrakciu etylaeetátom nasledovalo premytie vodou a nasýteným roztokom NaCl, čím sa získalo 1,40 g oleja, ktorý bol dostatočne čistý na použitie v nasledujúcej reakcii. Hmotnostné spektrum, m 301.Postupuje sa podľa protokolu opísaného v príklade 2. Použili sa nasledovné množstvá Produkt z príkladu 5(1,40 g, 4,66 mmol), hydríd sodný (0,190 g, 4,66 mmol vo forme 60 disperzie v minerálnom oleji) a 2-jódpropán(0,52 ml, 5,13 mmol). Z etylacetátových extraktov sa získalo 1,48 g oleja. Dvoma kryštalizáciami vo forme oxalátovej soli z 2-propanolu sa získalo 0,41 g bezfarebných lcryštálov. Bod topenia 143 °C. Hmotnostne spektrum,m 343. Anal. (C 22 H 31 N 405) teoret. C, 61,09 H, 7,46 N, 12,95 zistené C, 61,05 H, 7,51 N, 13,02.K chladnej (10 °C) miešajúcej sa zmesi 4-arr 1 ino-l-benzylpiperidínu (15,2 g, 80 mmol), hydrogénuhličítanu sodného (9,54 g, 110 mmol), 310 ml tetrahydrofuránu a 155 ml vody sa po kvapkách pridal benzylchlórforrniát (14,0 ml,98 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri 5 - 10 C 2 hodiny. Reakčná zmes sa vlíala do 1000 m 1 vody. Extrakciou etylacetátom, premývaním s nasýteným roztokom NaCl,sušením a odparením sa získal viskózny olej. Triturácíou shexánmi sa získalo 18,56 g tuhej látky. Bod topenia 74 - 76 °C. Hmotnostné spektrum, m 324.Opísaný medziprodukt (18,5 g, 57 mmol) sa miešal v 300 m 1 1,2-dich 1 óretánu za súčasného chladenia v ľadovom kúpeli na 5 °C, pričom sa po kvapkách pridával l-dichlóretyl chloroformiát (12,3 g, 114 mmol). Po hodinovom rniešaní pri laboratómej teplote sa 1,2-dichlóretán odparíl. K zvyšku sa pridalo sa 300 m 1 metanolu a roztok sa zahrieval počas 1 hodiny na retluxnej teplote. Po odparení metanolu, pridaní 300 ml etylacetátu a ñltrácii sa získalo 15,67 g žltej tuhej látky. Bod topenia 178 °C. Hmotnostné spektmm, m 235.Opísaný medziprodukt (2,07 g, 7,6 mmol) sa zalirieval spolu s N-(Z-brómetynftalímidom (1,94 g, 7,6 mmol) a uhličitanom sodným (2,83 g, 26,6 mmol) v 40 ml dimetylformamidu pri 100 C počas 18 hodín. Po odparení dimetylformamidu, zriedení vodou a extrakcii etylacetátom nasledovanej premytím vodou, nasýteným roztokom NaCl a vysušení sa získalo po odparení 3,15 g tuhej látky. Kryštalizáciou z etanolu sa získalo 1,58 g bezfarebných kryštálov. Bod topenia 159 - 161 °C. Hmotnostné spektrum, l 407. Anal. (Cz 3 H 25 N 3 O 4) teoret. C, 57,80 H, 6,18 N, 10,31 zistené C, 57,71 H, 6,32 N, 10,20.Takto pripravený medziprodukt (11,9 g, 29,2 mmol) sa miešal v 600 ml etanolu, za postupného pridávania 15,8 ml hydrazínhydrátu. Táto zmes sa zahrievala na retluxnej teplote počas 4 hodín. Po ochladení sa precipitát ñltroval a filtrát sa následne odparíl. K takto vzníknutému zvyšku sa opatme pridalo 250 ml N roztoku hydroxidu sodného, a následne sa pridáva tuhý chlorid sodný pokial nedošlo k nasýteniu roztoku. Opakovanou extrakciou dietyléterom,vysušením a odparením sa získalo 8,19 g oleja. Hmotnostné spektrum, m 278.Postupuje sa podľa protokolu opísaného v príklade 5. Použili sa nasledovné množstvá 1 H-indazol-3-karboxylová kyselina (4,70 g, 29 mmol), l,l-karbonyldiimidazol(4,70 g, 29 mmol) a medziprodukt z prípravy 1 (8,10 g,29 mmol). Odparením etylacetátovýeh extraktov sa získalo 11,17 g tuhej látky, ktorá bola dostatočne čistá na použitie v nasledujúcej reakcii. Bod topenia 184 - 187 °C. Hmotnosmé spektrum, m 422.Postupuje sa podľa protokolu opísaného v prildade 2. Použili sa nasledovné množstvá Produkt z príkladu 7(11,1 g, 26,3 mmol), hydríd sodný (1,05 g, 26,3 mmol vo forme 60 disperzie v minerálnom oleji) a 2-jódpropán(2,90 m 1, 29 mmol). Flash chromatograñou silikagél, metylénchlorid/metanol (95/5) sa získalo 10,60 g oleja. Kryštalizáciou vo fonne oxalátovej soli z etylacetátu/metanolu sa získali bezfarebnć kryštály. Bod topenia 149 - 151 °C. Hmotnostné spektrum, m 463. Anal.Postupuje sa podľa protokolu opísaného v príklade 1. Použili sa nasledovné množstvá H-indazol-3-karboxylová kyselina (0,65 g, 4 mmol), Llťkarbonyldiimídazol (0,65 g,

MPK / Značky

MPK: C07D 401/12, A61K 31/495, C07D 403/00, A61K 31/47, A61K 31/415, A61K 31/535, C07D 413/00, A61K 31/445, C07D 231/56

Značky: indazolkarboxamidy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-283924-indazolkarboxamidy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Indazolkarboxamidy</a>

Podobne patenty