Hydrobromidová soľ 3-(N-metyl-2(R)pyrolidinymetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-1H-indolu, spôsob jej výroby, použitie a farmaceutický prostriedok na jej báze

Číslo patentu: 282922

Dátum: 02.12.2002

Autori: Ogilvie Ronald James, Macrae Ross James, Harding Valerie Denise

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaná hydrobromidová soľ 3-(N-metyl-2(R)pyrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-1H-indolu vzorca (I). Farmaceutický prostriedok obsahujúci kryštalickú alfa-polymorfnú formu uvedenej soli a jej použitie na výrobu liečiva na kuratívne alebo profylaktické liečenie chorobných stavov, pri ktorých je indikovaný selektívny agonista 5-HT1 receptora. Takým chorobným stavom je napríklad migréna. Tiež je opísaný spôsob výroby alfa-formy zlúčeniny vzorca (I).

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka hydrobromidovej soli S-(N-metyl-2(R)pyrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indolu. Predovšetkým sa vynález týka polymorfnej formy, ďalej označovanej ako u-forma, hydrobromidovej soli uvedenej skôr. Ďalej sa vynález týka intermediárnej polymorfnej formy, tu označovanej ako B-forma, uvedenej hydrobromidovej soli, spôsobu výroby a- a B-formy, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú a-formu a použitia u-formy v lekárstve na výrobu liečiva na kuratívne alebo profylaktické liečenie chorobných stavov, pri ktorých je indikovaný selektivny agonista S-HT, receptora.W 0-A-92/06973 sa týka radu 3,5-disubstituovaných indolov a ich farmaceutický vhodných solí, ktoré sú užitočné pri liečbe migrény a iných porúch. Ako príklady soli,ktoré tieto zlúčeniny tvoria, sú tu uvedené hydrochloridy,hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty alebo bisulfáty,fosfáty alebo kyslé fosfáty, acetáty, laktáty, citráty alebo kyslé citráty, tartráty alebo bitartráty, sukcináty, maleáty,fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metansulfonáty a pamoáty. Uvedená prihláška sa týka najmä 3-(N-metyl-2(R)pyrolídiny 1 metyl)-5-(2-fenylsu 1 fonyletyl)-IH-indolu a jeho hemisukcinátovej soli, ktorá je charakterizovaná ako nekryštalická pena. Ďalšie štúdie potvrdili, že táto soľ nie je vhodná na farmaceutické prípravky, pretože veľa pokusov získať túto soľ vo forme, ktorá by mala vlastnosti požadované pre farmaceutické prostriedky, boli neúspešne.Vznikla teda potreba nájsť farmaceutický vhodnú soľ 3-(N-metyl-2(R)pyrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indolu, ktorú by bolo možné spracovávať na stabilne a účinné farmaceutické prostriedky, najmä pevné a lisovateľné dávkovacíe formy. Práve tohto problému sa týka predložený vynález. Ako samotné dávkovacie formy je možné uviesť tablety na orálne podávanie s bežným uvoľňovaním,tablety s riadeným uvoľňovaním (matrice), rýchlorozpustné tablety (napríklad lyofilízované), sublinguálne tablety, tablety na bukálne podávanie, kapsuly s práškovou alebo granulovanou náplňou na orálne podávanie, prášky na rekonštitúciu suspenzií, viacčastícovć systémy plnené do kapsúl alebo lisované do tabliet s bežným alebo riadeným uvoľňovaním, pastilky, dražé, čapíky, pesary, pevné implantáty,lyofilnć latky, nanočastice a mikročastice a prášky pre suspenzie a nazálne podávanie a suché inhalačné systémy.Dôležitým kritériom, ktoré ma byť splnené, je okrem iného, aby zvolená soľ bola kryštalická s vhodnou teplotou topenia, nehygroskopická, lisovateľná a aby bola stabilná v pevnom stave, a zároveň mala prijateľnú rozpustnosť a správanie pri rozpúšťaní.Táto úloha bola vyriešená prekvapivým vyvinutím novej o-formy hydrobromidovej soli vzorca (I), ktorá vyhovuje uvedeným požiadavkám a výbome sa teda hodí na výrobu farmaceutických prostriedkov v pevnej dávkovacej forme, najmä na orálne, bukálne a sublinguálne podávanie.Prvým stupňom, ktorým by sa priblížilo vyriešenie tejto úlohy, bolo nájsť adičnú soľ bázy, 3-(N-metyl-2(R)-pyrolidinylmetyD-S-(Z-fenylsulfonyletyl)-1 H-indolu, s kyselinou, ktorá by bola nielen kryštalická, ale ktorá by zároveň mala dostatočne vysokú teplotu topenia (nad asi 130 °C),aby bola schopná zniesť farmaceutické spracovanie pri výrobe a kompaktovaní pevných dávkovacích foriem.Boli urobené pokusy získať vhodnú formu nasledujúcich soli hydrochloridu, hydrobromidu, hemisulfátu, bisulZ týchto tridsiatich možných solí bolo možné iba štyri,konkrétne hemisulfát, hydrochlorid, hydrobromid a benzensulfonát, získať vo forme kryštalickej pevnej látky. Zvyšné soli boli získané vo forme nekryštalickej látky, látky s nízkou alebo neostrou teplotou topenia, lepivej látky,gumy, skla, peny, živice alebo oleja. Okrem toho jedna zo štyroch kryštalických solí, benzensulfonát, mal nedostatočne vysokú teplotu topenia, 74 až 75 °C. Podrobnejším štúdiárn boli teda podrobene len hemisulfát, hydrochlorid a hydrobromid.Hemisulfátová soľ, ktorá bola izolovaná ako prvá (má teplotu topenia 145 až 147 °C), označované ako B-forma,pri skúške diferenčnej skenovacej kalorimetrie (DSC) nemá čistý jediný endoterm topenia, ale skôr komplexnú stopu príznačnú pre polymorfnú premenu. Táto B-forma je však pri relatívnej vlhkosti nad 50 veľmi hygroskopická a za určitých podmienok môže sorpcia vody vyvolať polymorfnú konverziu na alternatívnu formu označovanú ako u-forma (s teplotou topenia 185 °C) alebo dokonca degradáciu. Okrem toho, pri b-fonne pri lisovani dochádza k zmene farby a táto látka tiež pri tabletovani zanecháva na lisovnlku tenký film a je teda z rôznych dôvodov, vzhľadom na svoje tyzikalno-chemické vlastnosti, nevhodná pre vývoj pevných dávkovacích foriem.Napriek tomu, že u-forma hemisulfátovej soli nemá nestabilitu v pevnom skupenstve spojenú so sorpciou vody, je extrérrme hygroskopická, a teda rovnako nevhodná na ďalší vývoj vzhľadom na ťažkosti s premenlivými tokovými vlastnosťami a nestálosť vlastnej látky aj dávkovacej formy, ktoré znemožňujú okrem iného presné stanovenie farmaceutickej účinnosti.V závislosti od rozpúšťadla použitého ako médium na reakciu a kryštalizáciu je možné získať niektorú z dvoch foriem hydrochloridovej soli. Ako prvá z nich bola izolovaná a charakterizovaná forma označovaná ako ł-forma s teplotou topenia 125 až 129 °C (ktorá má pri DSC široký endoterm pri 135 °C pri rýchlosti snímania 20 C/min., ale žiadne zjavne dehydratačné endotenny). Karl-Fischerovou titráciou (TFT) bol pri tejto forme zistený obsah vody 4,42(1,08 mol). Napriek tomu, že štúdie hygroskopickosti pri B-forme neodhalili žiadnu nestálosť v pevnom stave, bola táto forma vylúčená z ďalšieho výskumu pre svoje správanie počas lisovacích štúdií. Pri týchto štúdiách bolo zistené,že sa topl a lepí lisovník k lisovnici. To ukazuje na opodstatnenosť požiadavky na vyššiu teplotu topenia použitej pevnej látkyAltemativna hydrochloridová soľ, označovaná ako u-forma, má pri DSC (rýchlosť snímania 20 °C/min.) hlavný ostrý endoterm pri 165 °C. Pri stanovení profilu hygroskopickosti tejto látky sa po 7 dňoch pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 zistilo, že na rozdiel od B-formy, u-forma zadržuje významné množstvo vody. Bolo zistené, že táto sorpcia vody je spojená so zmenou DSC stopy, ktorá ukazuje, že aspoň za týchto podmienok vlhkosti bezvodá u-forma prejde na hydratovanú B-formu. Farmaceutický výskum o-fonny je teda vplyvom jej fyzikálnej nestálosti tiež vylúčený.I-lydrobromidová soľ je rovnako izolovateľná v dvoch formách, a to v závislosti od použitých preparatívnych podmienok. Nízko sa topiaca forma, označované ako 3-forma, nebola nájdcná ako vhodná možnosť na vývoj pevnej dávkovacej formy, keď pri pokusoch zlepšiť jej kvalitu podstúpila polymorfnú konverziu na formu s vyššou teplotou topenia, označovanú ako rur-forma.Naproti tomu pri novej u-forme hydrobromidovej soli vzorca (I) bola neočakavarie zístená unikátna kombinácia vlastností, ktoré umožňujú efektívny vývoj pevných dávkovacích foriem. Ako tieto vlastnosti možno uviesť kryštalinitu, dostatočne vysokú teplotu topenia, nehygroskopickosť, stálosť v pevnom stave, lisovateľnosť a absenciu polymorfnej konverzie spolu s uspokojivým profilom rozpustnosti a rýchlosti rozpúšťania.Predmetom vynálezu je hydrobromidová soľ 3-(N-metyl-2(R)pyrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsu 1 fony 1 etyl)-lHin-dolu vzorca (I).Predmetom vynálezu je predovšetkým uvedená hydrobromidová soľ, ktorá je V kryštalickej o-polymortirej forme,ktorá má v nujolovej suspenzii infračervené spektrum obsahujúce signitikanmé absorpčnć pásy pri v 3371, 3293,2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020,1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652,640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 a 399 cm 1.Hydrobromidová soľ podľa predchádzajúceho odseku výhodne ďalej má práškový röntgenový difrakčný obrazec,získaný pri použití medeného žiarenia prefiltrovaného grafitovým monochromátorom (k 0,15405 nm) , ktorý obsahuje hlavne piky pri 9,7, 10,7, 15,9, 16,5, 17,8, 18,3, 19,3,19,8, 20,1, 21,2, 24,4, 25,5, 25,8, 26,7, 27,6 a 29,4 stupne 2 téta.Táto o-forma má ďalej pri diferentnej skenovacej kalorimetrii DSC ostrý endoterrn pri 176,5 °C (X 1 151,600 °C,X 2 186,066 °C, pík 176,523 °C, plocha 405,576 mJ, ôH 80,519 J/g, výška 25,249 mW médium dusík navážka vzorky 5,037 mg Perkin-Elmer 7 Series Thermal Analysis System) pri rýchlosti snímania 20 °C/min.Ďalej je predmetom vynálezu tiež uvedená hydrobromidová soľ, ktorá je v kryštalickej B-polymorfnej forme,ktorá má V nujolovej suspenzii infračervené spektrum obsahujúce signifikantné absorpčnć pasy pri V 3239, 2672,2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152,1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528,484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 a 401 cm.Hydrobromidová soľ podľa predchádzajúceho odseku výhodne ďalej má práškový röntgenový difrakčný obrazec,získaný pri použití medeného žiarenia prefiltrovanćho gralitovým monochromátorom ( 0,15405 nm), ktorý obsahuje hlavne piky pri 11,0, 17,2, 19,2, 20,1, 21,6, 22,6, 23,6 a 24,8 stupne 2 teta.Táto B~forma má ďalej pri diferentnej skenovacej kalorimetrii DSC ostrý endotenn pri 154,5 °C (X 1 138,666 °C,X 2 165,400 °C, pík l 54,771 °C, plocha 340,617 m 1, öH z 68,1 10 J/g, výška 19,220 mW, začiatok 149,531 mé HBr (I)dium - dusík navážka vzorky 5,001 mg Perkin-Elmer 7 Series Thermal Analysis System) pri rýchlosti snímania 20 °C/min.B-Formu hydrobromidovej soli vzorca (I) je možné použiť ako medziprodukt na výrobu o-formy.Predmetom vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok,ktorého podstata spočíva V tom, že obsahuje hydrobromidovú soľ v kryštalickej a-polymorfnej forme, ktorá je definovaná skôr, spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosíčom. Tento farmaceutický prostriedok má výhodne podobu pevnej dávkovacej formy.Predmetom vynálezu je tiež hydrobromidová sol v kryštalickej a-polymorfnej forme, ktoráje definovaná skôr,na použitie ako liečivo a použitie tejto látky na výrobu liečiva na kuratívne alebo profylaktické liečenie chorobných stavov, pri ktorých je indikovaný selektívny agonista 5-HTI, receptora. Takým chorobnýnn stavom je napríklad migréna a súvisiace choroby, ako sú histamínová cefalalgia, chronická paroxyzmálna hernikrania a bolesti hlavy spojene s vaskulámymi chorobami alebo depresia, úzkosť,poruchy chuti k jedlu, obezita, narkománia, hypertenzia alebo emesia.Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob výroby hydrobromidovej soli v kryštalickej u-polymorfnej forme,ktorá je definovaná skôr, ktorého podstata spočíva V tom,ze saa) na roztok zlúčeniny vzorca (Il)v acetóne pôsobí pri teplote 20 až 25 °C vodným roztokom bromovodíka s koncentráciou 49 hmotnostných, a potom sa izolovaný surový olejovitý produkt nechá vykryštalizovať z 2-propanolu alebob) hydrobromidová soľ podľa nároku 4 alebo 5 nechá vykryštalizovať z vodného acetónu, a potom sa výsledná zmes suspenduje.Altematívne je predmetom vynálezu tiež spôsob výroby hydrobromidovej soli v kryštalickej u-polymorfnej forme,ktorá je definovaná skôr, ktorého podstata spočíva v tom,že sa na roztok zlúčeniny vzorca (II) v acetóne pôsobí pri teplote 0 až 5 °C vodným roztokom bromovodík s koncentráciou 62 hmotnostných, a potom sa reakčná zmes suspenduje a pripadne zahrieva k spätnćmu toku, ochladí a opäť suspenduje.Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob výroby hydrobromidovej soli v kryštalickej B-polymorfnej forme, ktorá je definovaná skôr, ktorého podstata spočíva v tom, že sa na roztok zlúčeniny vzorca (II) v acetóne alebo éterovom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo 1,2-dimetoxyetán pôsobí pri teplote 0 až 10 °C vodným roztokom bromovodíka s koncentráciou 49 hmotnostných. Ako éterovć rozpúšťadlo sa výhodne používa LZ-dimetoxyetán.Spôsoby výroby a-formy zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu sú podrobnejšie opisané ďalej.Roztok 3-(N-mety 1-2(R)pyro 1 idiny 1 mety 1)-5-(2-fenylsulfonyletyh-lH-indolu vo vhodnom rozpúšťadle, prednostne acetóne, sa pri teplote miestnosti zmieša s vodným roztokom bromovodíka. Izolovaný surový olej sa prekryšLalizuje z vhodného rozpúšťadla, prednostne Z-propanolu. Získa sa or-forma požadovanej hydrobromidovej soli.Roztok 3-(N-metyl-2(R)pyrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-IH-índolu vo vhodnom rozpúšťadle, prednostne acetóne alebo éteri, ako tetrahydrofuráne alebo 1,2-dimetoxyetáne, výhodnejšie v 1,2-dimetoxyetáne, sa pri 0 až 10 °C zmieša s vodným roztokom bromovodika. Získa sa B-forma požadovanej hydrobromidovej soli.Získaná S-forma sa prekryštalizuje z vhodného rozpúšťadla, prednostne vodného acetónu a výsledná zmes sa suspcnduje. Získa sa požadovaná a-forma.Roztok 3-(N-metyl-2(R)pyrolídinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-1 H-indolu vo vhodnom rozpúšťadle, prednostne acetóne, sa pri 0 až 5 °C mieša s vodným roztokom bromovodíka. Reakčná zmes suspenduje a pripadne zahrieva k spätnćmu toku, ochladí a ďalej suspenduje. Získa sa požadovaná a-forma.Ako bolo uvedené, WO-A-92/06973 opisuje 3-(N-metyl-2(R)pyrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indol a jeho farmaceutický vhodné soli na liečbu migrény a iných chorôb (táto citácia je tu uvedená náhradou za preriesenie celého jej obsahu do tohto opisu). Predkladaný vynález sa teda rovnako týka farmaceutických prostriedkov,ktoré obsahujú o-formu hydrobromidovej soli tejto zlúčeniny, použitia tejto u-formy ako liečiva a na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečbu migrćny a iných porúch. Vynález sa rovnako týka liečby migrény a iných porúch u cicavcov pri použití tejto (nn-formy.In vitro hodnotenie účinnosti u-formy, ako agonisty perifémych receptorov S-HTI, sa môže vykonať skúšaním rozsahu, v akom simuluje sumatriptan pri kontrakcii prúžku izolovanej safénovej vény psa P. P. A. Humphrey et al.,Br. J. Pharmacol., 94, 1123 (l 988). Tento účinok môže byť blokovaný metiotepinom, čo je známy antagonista 5-HT. Je známe, že sumatriptan je užitočný pri liečbe migrény a poskytuje u anestetizovaného psa selektívne zhoršenie karotidovej vaskulámej rezistencie, ktorého dôsledkom je pokles karotidového arteriálneho krvného toku. Bolo postulované W. Feníuk et al., Br. J. Pharmacol. 96, 83(l 989), že tento cfektje základom jeho účinnosti.Centrálna S-HT, agonistická účinnosť a-formy sa môže merať in vitro skúškou väzby k receptora, ktorá je opísaná pre receptor 5-HTlA pri použití kortexu potkana, ako receptorového zdroja a 3 H-8-OH-DPAT, ako rádioligandu D. Hoyer et al., Eur. J. Pharm., zv. 118, 13 (l 985) a pre receptor S-HTID pri použití hovädzej obánky, ako receptorového zdroja a 3 H-S-HT, ako rádioligandu R, E. Heuring a S. J. Peroutka, J . Neuroscíence, zv. 7, 894 (l 987).u-Formu hydrobromidovej soli vzorca (l) je možne pri liečbe podávať samotnú, ale obyčajne sa podáva v zmesi s farmaceutický vhodnými excipientmi vrátane klzných činidiel, dezintegračných činidiel a lubrikantov, ktoré sa volia podľa zamýšľanej cesty podávania v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou. Najmä je možné ju podávať orálne vo forme tabliet, dražé alebo pastiliek, ktoré obsahujú také excipienty, ako je škrob alebo laktóza, alebo vo forme kapsúl, ovúl alebo implantátov, v ktorých je táto (it-forma obsiahnutá samotná alebo v zmesi s excipientmi. Na bukálne a sublinguálne podávanie sa môžu použiť tablety, dražé alebo pastílky, ktoré sa vyrábajú konvenčnými spôsobmi.Pri orálnom, bukálnom a sublinguálnom podávaní pacientom leži denná dávka a-formy soli vzorca (I) v rozrnedzi od 0,01 mg do 20 mg/kg, pričom táto dávka sa môže podávať naraz alebo vo forme niekoľkých čiastkových dávok. Tablety alebo kapsuly budú teda obsahovať 0,55 mg až 0,5 g účinnej zlúčeniny na podávanie jednej, dvoch alebo viacerých tabliet naraz. Skutočne dávkovanie stanoví v každom konkrétnom príklade lekár na dosiahnutie optimálnych výsledkov u konkrétneho pacienta. Skutočne zvolené dávkovanie sa bude meniť v závislosti od veku, hmotnosti a odpovedi konkrétneho pacienta. Uvedené dávkovanie je teda uvedené ako priklad vhodný pre priememý prípad a je samozrejme, že sa budú vyskytovať prípady, ked bude vhodnejšie použiť zvýšené alebo znížené dávkovanie. Všetky také úpravy patria do rozsahu tohto vymálezu.Predmetom vynálezu je teda tiež farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje u-formu zlúčeniny vzorca (I) spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom.Predmetom vynálezu je ďalej a-forma zlúčeniny vzorca(l) alebo farmaceutický prostriedok obsahujúci túto látku na použitie ako liečivo.Ďalej je predmetom vynàlezu použitie a-formy zlúčeniny vzorca (I) alebo farmaceutického prostriedku obsahujúceho túto u-forrnu na výrobu liečiva na kuratívnu alebo profylaktickú liečbu migrény a súvisiacich chorôb, ako sú histamínová cefalalgia, chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesti hlavy spojené s vaskulámymi chorobami alebo depresie, úzkosti, porúch chuti k jedlu, obezity, narkománie, hypertenzie alebo emisie a tiež na výrobu liečiva na kuratívnu alebo profylaktickú liečbu stavov, pri ktorých je indikovaný selektivny agonista receptora S-HTPodľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu spôsob kurativnej alebo profylaktíckej liečby migrény a súvisiacich chorôb, ako sú histamínová cefalalgia, chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesti hlavy spojené s vaslculárnymi chorobami alebo depresie, úzkosti, porúch chuti k jedlu, obezity, narkománie, hypertenzie alebo emisie u človeka a tiež spôsobu liečby stavov človeka, pri ktorých je preventivne alebo kuratívne indikovaný selektivny agonista receptora S-HT., ktorého podstata spočíva v tom, že sa humánnemu pacientovi podáva účinné množstvo a-formy zlúčeniny vzorca (I) alebo farmaceutického prostriedku obsahujúceho tuto (it-formu.Prehľad obrázkov na výkresochNa obr. lA je znázomene infračervené spektrum a-formy hydrobromidovej soli zlúčeniny vzorca (l) v nujolovej suspenzii na kotúčku z chloridu sodného pri použití vzduchu ako referenčnej vzorky (v 4000 až 400 cml).Na obr. IB je znázomené infračervené spektrum B-formy hydrobromidovej soli zlúčeniny vzorca (l) v nujolovej suspenzii na kotúčku z chloridu sodného pri použití vzduchu ako referenčnej vzorky (v 4000 až 400 cm).Na obr. 2 A je zobrazený práškový röntgenový difrakčný obrazec (PXRD) u-formy hydrobromidovej soli zlúčeniny vzorca (I).Na obr. 2 B je zobrazený práškový röntgenový difrakčný obrazec (PXRD) p-formy hydrobromidovej soli zlúčeniny vzorca (l).Na obr. 3 A je znázomený termogram d-formy hydrobromidovej soli zlúčeniny vzorca (I) získaný pomocou diferenčnej skenovacej kalorimetrie (DSC).Na obr. 3 B je znázomený termogram B-formy hydrobromidovej soli zlúčeniny vzorca (l) získaný pomocou diferenčnej skenovacej kalorimetrie (DSC).(I) a farmaceutické prostriedky na jej báze sú bližšie objasnené v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto priklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu V žiadnom ohľade neobmedzujú. V týchto príkladochsa pod pojmom teplota miestnosti rozumie teplota 20 až 25 °C.49 (hmotnostne) kyselina bromovodíková (432 mg,0,3 ml, 2,6 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku 3-(N-metyl-2(R)pyro 1 idinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-1 H-indolu (1,0 g, 2,6 mmol) v acetóne (10 ml). Po 15 minútach sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku. Zo žltého kvapalného zvyšku sa azeotropickou destiláciou s 2-propanolom odstráni zvyšková voda. Kalný žltastý olejovitý zvyšok (1,55 g) sa trituruje s éterom, a potom rozpustí v horúcom 2-propanole (25 ml). Vzníknutý roztok sa ochladí, preñltruje a odñltrovaná látka sa premyje Z-propanolom a za vákua vysuši. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,13 g) vo forme svetložltej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 165 až 170 °C. Analýza pre cnHzgNlozsHBľĺ vyrátané C 57,02, H 5,87, N 6,04 nájdené C 56,67, H 5,78, N 5,8249 (hmotnostne) kyselina bromovodíková (27,86 ml,0,25 mol) sa behom l hodiny pri teplote asi 5 °C pridá k miešanćmu roztoku 3-(N-metyl-2(R)pyro 1 idinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indolu (92,86 g, 0,24 mol) v 1,2-dimetoxyetáne (2,08 litra). Chladiaci kúpeľ sa odstavi, výsledná suspenzia sa za miešania pri teplote miestnosti nechá 18 hodín granulovať a prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje LZ-dimetoxyetánom a vysuši za vákua. Získa sa požadovaný produkt (97,9 g) vo forme pevnej látky s teplotou topenia 150 až 151 °C. Analýza pre cHN,os.HBr vyrátané C 57,02, H 5,87, N 6,04 nájdené C 56,77, H 5,87, N 5,85Miešaná zmes produktu získaného podľa predchádzajúceho odseku (20 g), acetónu (140 ml) a vody (6 ml) sa zahríeva k spätnému toku, kým ĺš-forma úplne neprejde do roztoku. Vzníknutý roztok sa potom ochladí na teplotu miestnosti a 1 hodinu mieša. K výslednej suspenzií sa pridá aeetón (460 ml). Po 1 hodine sa suspenzia ochladí na 0 až 5 °C a v miešaní sa pokračuje, takže celkový čas miešania je 18 hodin. Filtráciou sa zhromaždi bezfarebná kryštalieká pevná látka, ktorá sa premyje acetónom a vysuši za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (13,22 g), ktorá je identieká so zlúčeninou ziskanou podľa príkladu l.62 (hmotnostne) kyselina bromovodíková (1,706 g,13,07 mmol) sa počas 1 hodiny pri teplote 0 až 5 °C pridá k miešanému roztoku 3-(N-metyl-2(R)pyrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indolu (5,0 g, 13,07 mmol) v acetóne (112 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny suspenduje pri 0 až 5 °C, 2 hodiny zahríeva k spätnému toku, ochladí na 0 až 5 °C, pri tejto teplote suspenduje ďalšiu 1 hodinu a prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje acetónom a vysuši zavákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,18 g), ktorá je identická so zlúčeninou ziskanou podľa príkladu l.V príkladoch 4 až 6 sa pod pojmom účinná zložka rozumie a-fonna hydrobromidovej soli vzorca (l), Príklad 4 Tablety na orálne podávanie A) Priame lisovanieÚčinná zložka 12,12 6,06 lvlilooloyštalická celulóza PhEur 25,00 12,50 Laktóza PhEur 60,88 30,44 Sodná soľ kroskarmelózy NF 1,00 0,50 Stearan horečnatý PhEur 1,00 0,50Účinná zložka sa preoseje a zmieša s ďalšími zložkami. Výsledná zmes sa lisuje na tablety pri použití rotačného tabletovacieho lisu (Manesty Betapress) vybaveného 6 mm nonnálnymi konkávnymi lisovníkmi. Získané tablety je možné poťahovať pri použití vhodnej povlakotvomej hmoty.Učinná zložka 1,2 l 0,76 Laktóza PhEur 56,03 35,02 Kukuričný škrob PhEur 18,68 11,67 Polyvinylpyrolidon(roztok s koncentráciou 20 g/liter) 1,60 1,00 Koloidný bezvodý oxid loemičitýPhEur 0,08 0,05 Sodná soľ kroskarmelózy NF 1,60 1,00 Stearan horečnatý PhEur 0,80 0,50Polyvinylpyrolidon sa rozpúšťa v puriñkovanej vode až do dosiahnutia vhodnej koncentrácie. Účinná zložka sa preoseje a zmieša s ostatnými zložkami okrem stearanu horečnatého. K zmesi sa pridá vhodný objem roztoku polyvinylpyrolidonu a prášok sa granuluje. Potom sa granuly vysušia, preosejú a zmiešajú so stearanom horečnatým. Granuly sa lisujú na tablety, pričom sa použije lisovnik s vhodným priemerom.Tablety s inou silou sa vyrobia tak, že sa zmení pomer účinnej zložky k excipientom alebo sa zmení hmotnosť lisovanej tablety pri použití vhodných lisovníkov.Účinná zložka 18,18 Laktóza PhEur 208,89 Kukuričný škrob PhEur 69,63 Koloidný bezvodý oxid kremičitý PhEur 0,30 Stearan horečnatý PhEur 3,00 Celková hmotnosť náplne 300,00Účinná zložka sa preoseje a zmieša s ostatnými zložkami. Vzniknutou zmesou sa pri použití vhodného strojového zariadenia plnia tvrde želatínové kapsuly s veľkosťou č. 2. Ine dávky je možné vyrobiť tak, že sa použije náplň s inou hmotnosťou a - ked je to potrebné - tiež iná veľkosť kapsuly.

MPK / Značky

MPK: C07D 403/06, A61K 31/40

Značky: výroby, farmaceutický, báze, použitie, 3-(n-metyl-2(r)pyrolidinymetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-1h-indolu, prostriedok, spôsob, hydrobromidová

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-282922-hydrobromidova-sol-3-n-metyl-2rpyrolidinymetyl-5-2-fenylsulfonyletyl-1h-indolu-sposob-jej-vyroby-pouzitie-a-farmaceuticky-prostriedok-na-jej-baze.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Hydrobromidová soľ 3-(N-metyl-2(R)pyrolidinymetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-1H-indolu, spôsob jej výroby, použitie a farmaceutický prostriedok na jej báze</a>

Podobne patenty