Alkylaminobenzotiazolový a -benzoxazolový derivát, spôsob jeho prípravy, použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa alkylaminobenzotiazolové a -benzoxazolové deriváty so všeobecným vzorcom (I), ich N-oxidy, farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinou a ich stereochemické formy, kde X je 0 alebo S
n je 2, 3, 4 alebo 5
R1 je vodík, C1-6alkyl, C1-6alkoxy alebo halogén
R2 je vodík, C1-6alkyl, fenyl, fenylC1-6alkyl alebo fenylkarbonyl
R3 a R4 sú vzájomne nezávislé a sú vybrané zo súboru, ktorý obsahuje vodík, halogén, nitroskupinu, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, haloC1-6alkyl, aminosulfonyl, mono- alebo di(C1-4alkyl)aminosulfonyl alebo R3 a R4 môžu spoločne tvoriť dvojmocný zvyšok so vzorcom -CH=CH-CH=CH-, spôsob ich prípravy, prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitie v medicíne
zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) obsahujúce rádioaktívny izotop
spôsob značenia miest receptora dopamínu D4
a spôsob zobrazovania orgánu.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka alkylaminobenzotiazolov a -benzoxazolov, spôsobov ich prípravy, prostriedkov, ktoré ich obsahujú a ďalej ich použitia v medicíne. Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú špecifický antagonizmus proti receptom dopamínu D 4 a môžu byť preto užitočné ako antipsychotiká, predovšetkým pri liečení a/alebo prevencii psychotických porúch, ako je schizofrénia. Ďalej sa vynález týka zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) obsahujúcich rádioaktlvny izotop a spôsobu označovania miest receptora dopamínu D., a spôsobu zobrazovania orgánu.Všeobecne je známe, že receptory dopamínu sú dôležité pre mnohé funkcie v živočíšnom tele. Napríklad upravujú funkcie týchto receptorov nielen tým, že participujú na pôvode psychóz, ale tiež úzkosti zvracaní, pohybových funkciách, toxikománii, poruchách spánku, stravovania, štúdia,pamäti, sexuálneho správania, regulácii ímunologických odpovedi a krvného tlaku. Keďže receptory dopamínu regulujú väčší počet farmakologických pochodov, z ktorých niektoré sú neznáme, existuje možnosť, že zlúčeniny, ktoré vykazujú špecifickú väzbovú afmitu pre receptor D 4,. môžu ovplyvňovať široký rozsah účinkov u ľudí.Alkylaminobenzotiazoly a -benzoxazoly podľa vynálezu majú prekvapivo vysoký stupeň väzbovej afinity receptora dopamínu D 4. Navyše, zlúčeniny podľa vynálezu majú,na rozdiel od iných dopamínových receptorov v ľudskom tele, selektívnu afinitu proti receptoru dopamínu D 4. Zlúčeniny podľa vynálezu tiež majú rôznu afinitu proti iným receptorom, ako sú napríklad serotonlnové receptory, histamínové receptory, adrenergícke receptory, cholinergickć receptory a miesta schopné tvoriť ô väzbu.Vynález sa tiež týka zlúčenín so všeobecným vzorcomich N-oxidov, farmaceutický prijateľných adičných solí a ich stereochemických foriem, kdeR 3 a R 4 sú vzájomne nezávislé a sú vybrané zo súboru, ktorý obsahuje vodík, halogén, nitroskupinu, Cpsalkyl,Cmalkoxy, haloCmalkyl, aminosulfonyl, mono- alebo di(Calkyl)aminosulfonyl aleboR 3 a R môžu spoločne tvoriť dvojmocný zvyšok so vzorcom - CHCH-CHCH-.V uvedených definíciách predstavuje halogéď íluór,chlór, bróm a jód C,4 alkyl definuje priamy a rozvetvenýnasýtený uhľovodíkový zvyšok obsahujúci l až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, l-metyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetyletyl a pod. Cmalkyl zahrnuje Cmalkyl a jeho vyššie homológy meijúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pentyl, Z-metylbutyl, hexyl,2-metylpentyl a pod. haloCmalkyl je definovaný ako polyhalosubstituovaný Cmalkyl, predovšetkým Cmalkyl substituovaný l až 6 atómami halogénu, predovšetkým difluóralebo trifluónnetyl.Pod označením farmaceutický prijateľná adična soľ s kyselinou sa rozumie netoxická terapeuticky účinná adičnà soľ, ktorú môže zlúčenina so všeobecným vzorcom(I) tvoriť. Uvedené soli sa môžu získať tak, že sa pôsobí na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (l) vhodnými kyselinami, ako sú anorganicke kyseliny, napríklad halogenovodíková kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny, alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina propánová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina šťaveľová,kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina maleínová,kyselina fumárovà, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina metansulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzérisulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina N-cyklohexylsulfámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalycylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.Do rozsahu pojmu adičná soľ patria tiež solváty, ktoré sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a ich soli schopné tvoriť. Takéto solváty sú napríklad hydráty, alkoholáty a pod.N-oxidy zlúčenín podľa vynálezu zahmujú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (l), kde je jeden alebo viac atómov dusíka oxidovariý na takzvaný N-oxid.Pod označením stereochemicky izomćme formy sa v tomto opise rozumejú rôzne izomerické formy, ktoré môžu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (l) tvoriť. Ak nie je uvedené niečo iné, rozumejú sa pod chemickými názvami zlúčenín zmesi, predovšetkým racemické zmesi všetkých možných stereochemických izomćmych foriem, pričom tieto zmesi obsahujú všetky diastereomćry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry. Do rozsahu tohto vynálezu patria všetky stereochemicky izoméme formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), či už sa vyskytujú v čistej forme alebo vo forme vzájomných zmesí.Niektore zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) môžu tiež existovať v ich automémej forme. Tieto formy, aj keď to nieje explicitne stanovené v uvedenom vzorci, sú takisto zahmutć do rozsahu vynálezu. Napriklad zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R 2 znamená vodík, môžu existovať v príslušnej tautomémej forme.Zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde X znamená S a R 2 znamená vodík, Cwalkyl, fenyl alebo fenylCpóalkyl.Ďalšou zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde X znamená O a R 2 znamená vodík, Cmalkylalebo fenyl Cpôalkyl.Zaujimave sú tiež tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R 3 a R 4 sú vybrané zo súboru, ktorý zahmuje vodík, nitroskupinu, halogćn, Cmalkyl, Cpgalkoxy a truíluórmetyl alebo R 3 a R spoločne tvoria dvojmocný zvyšok so vzorcom -CHCH-CHCH-.Zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny, kde a je 2, 3 alebo 4.Výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde X je S, R 2 je vodík, Cpćalkyl, fenyl alebo Cmalkyl a naje 2.Ďalšie výhodne zlúčeniny sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R 2 a R 3 znamenajú vodík a R je chlór.Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť N-alkyláciou medzíproduktu so všeobecným vzorcom (III) medziproduktom so všeobecným vzorcom (II), kde W 1 znamená vhodnú reaktívnu odštiepujúcu sa skupinu, ako je napríklad halogén.Uvedená N-alkylácia sa môže uskutočňovať miešanlm a zahrievaním reakčných zložiek vna reakciu inertnom rozpúšťadle, ako je etanol, Z-etoxyetanol, l-butanol, metylizobutylketón alebo tolućn, výhodne v prítomnosti vhodnej bázy, ako je uhlíčitan sodný a prípadne v prítomnosti katalyuítora, ako je napríkladjodid draselný.V tejto a v nasledujúcich prípravách sa reakčnć produkty môžu izolovať z reakčnćho prostredia a ak je to nevyhnutné, čistiť podľa všeobecne známych postupov, ako je napríklad extrakcia, kryštalizácia, roztieranie a chromatograña.Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde X je S a sú reprezentovanć všeobecným vzorcom (I-a), sa môžu pripraviť reakciou medzíproduktu so všeobecným vzorcom(III) s medziproduktom so všeobecným vzorcom (lV) v na reakciu inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán a potom cyklizáciou medzíproduktu so všeobecným vzorcom (V) v na reakciu inertnom rozpúšťadle, ako je napriklad tionylchlorid. Altematívne sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-a) môžu pripraviť priamym zmiešaním medzíproduktu so všeobecným vzorcom (Ill) s medziproduktom so všeobecným vzorcom (IV) vna reakciu ínertnom rozpúšťadle, ako je napriklad chloroform,vprítomnosti vhodného činidla, ako je napríklad tionylchlorid, za vzniku in situ medzíproduktu so všeobecným vzorcom (V), ktorý ihneď cyklizuje počas reakcie.Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu pripraviť N-alkyláciou medzíproduktu so všeobecným vzorcom (IV) s medziproduktom so všeobecným vzorcom(VII), kde W 2 znamená vhodnú odštiepujúcu sa skupinu, napríklad halogén, pripadne v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylacetamid.Altematívne sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (l) môžu pripraviť N-alkylàciou medzíproduktu so všeobecným vzorcom (XV) s medziproduktom so všeobecným vzorcom (XVI), kde W 2 znamená vhodnú odštiepujúcu sa skupinu, ako je napríklad halogćn, v na reakciu inertnom rozpúšťadle, ako je napriklad tetrahydroñirán a v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad hydrid sodný alebo jeho funkčné ekvivalenty.zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa tiež môžu previesť na ine zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) známymi transformačnýmí reakciami. Napríklad zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R znamená vodik, ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom (I-b) sa môžu previesť na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R 2 má iný význam ako vodík.Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa tiež môžu previesť na zodpovedajúci N-oxid pri použití postupov na konverziu trojmocného dusíka na formu N-oxidu. Uvedená N-oxidačná reakcia sa môže uskutočniť reakciou východiskovej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid vodíka, peroxid alkalíckćho kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad peroxid sodný alebo peroxid draselný vhodne organické peroxidy zahmujú napríklad peroxykyseliny, ako je napríklad kyselina benzćnkarboperoxová kyselina alebo halogénsubstituovaná benzćnkarboperoxová kyselina, napríklad 3-chlórbenzěnkarboperoxová kyselina, peroxoalkánove kyseliny, napríklad kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, napríklad terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižšie alkanoly, napriklad etanol a pod., uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny, napriklad Z-butanón, halogenované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a zmesi týchto rozpúšťadiel.Meziprodukty a východískové materiály, ktoré sa používajú v uvedených reakčných postupoch, sú väčšinou známe zlúčeniny, ktore sú komerčne dostupné alebo ktoré sa môžu pripraviť známymi postupmi. Tak napriklad medziprodukty so všeobecným vzorcom (XV) sa môžu pripraviť podľa postupu oplsaného V J , Chem. Soc., 1962, 230 a medziprodukty so všeobecným vzorcom (XVI) sa môžu pripraviť podľa postupu opísanćho v JP 60202883.Medziprodukty so všeobecným vzorcom (III) sa môžu všeobecne pripraviť hydrolýzou karbamátového esteru so všeobecným vzorcom (VII) V na reakciu inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad izopropanol, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napriklad hydroxid draselný, Môže byť vhodné reakciu uskutočniť pri teplote refluxu.Medziprodukty so všeobecným vzorcom (VIII) sa môžu pripraviť N-alkyláciou piperazínovćho derivátu so všeobecným vzorcom (IX) karbamátovým esterom so všeobecným vzorcom (X), kde W 3 znamená vodnú odštiepujúcu sa skupinu, ako je napriklad halogén, 1 ° rą i if M-aikylaaia rýĎ-N NH W -tcnpru-cooąn, (vm)Uvedená reakcia sa môže uskutočňovať miešaním a zahrievaním reakčných zložiek v na reakciu inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad 4-metyl-2-pentanón, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad uhličítan sodný a prípadne v prítomnosti katalytickćho množstva draselnej soli, ako je napríklad jodid draselný.Medziprodukty so všeobecným vzorcom (III), kde R 2 je vodík, ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom(III-a) sa tiež môžu pripraviť katalytickou hydrogenízáciou nitrilového derívátu so všeobecným vzorcom (XI) pri použití vodíka v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad Raney nikel. Môže byť vhodné reakciu uskutočniť v na reakciu inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo metanol nasýtený NH 3.Medziprodukty so všeobecným vzorcom (XI) sa môžu pripraviť N-alkylácíou peperazínového derivátu so všeobecným vzorcom (IX) s nitrilovým derivátom so všeobecným vzorcom (XII), kde W znamená vhodnú odštiepujúcu sa skupinu, ako je napríklad halogén, analogickým spôsobom, ako boli pripravené medziprodukty (VlIl), vychádzajúc zmedziproduktov (IX) a (X).Altematívne, nitrilove deriváty so všeobecným vzorcom (XI), kde n-l je 2, ktoré sú reprezentovanć všeobecným vzorcom (XI-a) sa môžu pripraviť N-alkyláciou piperazínovćho derivátu so všeobecným vzorcom (IX) akrylonitrilom miešaním a zahrievaním reakčných zložiek vna reakciu inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad Z-propanol,prípadne vprítomnosti katalytického množstva kvartémej amóniovej soli, ako je napríklad N-metyl-N, N-díoktyloktánamíniumchlorid.Mezidprodukty so všeobecným vzorcom (VII) sa môžu pripraviť najprv N-alkyláciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (XIII) medziproduktom so všeobecným vzorcom (II) a potom nahradením hydroxylovej skupiny takto zĺskaného medziproduktu so všeobecným vzorcom(XIV) vhodnou odštiepujúcou sa skupinou W 4, ako je napríklad chlór. Napríklad medziprodukty so všeobecným vzorcom (XIV) môžu reagovať s tíonylchloridom za vzniku medziproduktu so všeobecným vzorcom (VII), kde W 4 znamená chlór.Altematívny spôsob prípravy medziproduktov so všeobecným vzorcom (VII) zahrnuje N-alkyláciu medziproduktu so všeobecným vzorcom (XV) medziproduktom so všeobecným vzorcom (XVII), kde LG znamená odštiepujúcu sa skupinu, ako je bróm a W 2 znamená odštiepujúcu sa skupinu, ako je definovaná V medziprodukte (VlI), pričom LG je vybraná tak, že ksubstitučnej reakcii s medziproduktom so všeobecným vzorcom (XV) výhodne dochádza na atóme uhlíka ktorý nesie skupinu LG. Uvedená reakcia sa výhodne uskutočňuje v na reakciu inertnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad hydrid sodný.Podobným spôsobom sa môžu pripraviť medziprodukty so všeobecným vzorcom (XVI) N-alkyláciou medzíproduktu so všeobecným vzorcom (IX) medziproduktom so všeobecným vzorcom (XVII).Niektoré zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) a niektoré medziprodukty podľa vynálezu obsahujú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka Čisté stereochemicky izoméme formy uvedených zlúčením a uvedených medziproduktov sa môžu získať použitím známych postupov. Napríklad diastereoizoméry môžu byť oddelené fyzikálnymi metódami, ako sú selektívne kryštalízačnć techniky, napríklad protiprúdová distribúcia, kvapalinová Chromatografia a podobné metódy. Enantioméry sa môžu získať z racemických zmesí najprv prevedením racemických zmesi svhodnými štiepiacimi činidlami, napríklad chírálnymi kyselinami na zmesi díastereomémych solí alebo zlúčenín potom fyzikálnym oddelením uvedených zmesí diastereomćmych soli, napríklad selektívnou kryštalizáciou alebo chromatograñckými technikamí, napríklad kvapalinovou chramatografiou a podobnými spôsobmi a konečne prevedením uvedených diastereomćmych solí alebo zlúčením na zodpovedajúce enantioméry.Altematívny spôsob oddelenia enantíomćmych foriem zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) a medziproduktov zahmuje kvapalinovú chromatograñu, predovšetkým kvapalinovú chromatograñu pri použití chirálnej stacionárnej fázy.Čisté izomérne formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) sa môžu získať z čistých izomćmych foriem vhodných medziproduktov a východiskových materiálov s tým,že sa reakcia uskutočňuje stereochemicky. Čisté a zmesové stereochemicky izomćrne formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) sú takisto zahmutć do romahu vynálezu.Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ich N-oxídy,farmaceuticky prijateľné adičné solí a stereochemicky izomćrne formy sú silnými antagonistami receptora dopamínu D 4, to znamená, že majú vysoký stupeň afmity väzby receptora dopamínu D 4, čím ínhibujú väzbu endogenózneho ligandu, predovšetkým dopamínu k receptoru dopamínu D 4,ako je to demonštrovanć vo farmakologickom príklade opísanom ďalej. Antagonistický účinok väzby zlúčenín podľa vynálezu k receptoru dopamínu D., bol potvrdený v skúške zmeny signálu.Zlúčeniny podľa vynálezu majú zaujímavú účinnosť V tzv. teste DRL-72 (differential reinforcement test low rate 72 seconds), čo je in vivo test, kde väčšina klinícky aktívnych antidepresantov podaných vo vysokých dávkach má účinnosť. V uvedenom teste môžu potkany dostať potravu páčkami vtedy, ak počkajú plných 72 sekúnd medzi dvoma stlačeniami páčky. Prítomnć antagonisty D. indukujú účinnejšie správanie potkanov, zatial čo pre neliečene živočíchy je ťažké kontrolovať svoju impulznú tendenciu stláčať páčky a podriaďovať sa vhodnému rytmu, aby maximalizovali svoju odmenu. Užitočnosť tohto DRL-72 testu ako model pre špecifických antagonickov D 4, tak ako zlúčeniny podľa vynálezu je ďalej podporovaná skutočnosťou, že (a) Manki a kol. (Joumal of Affectíve Disorders 40 (1996),7-13) zistili, že existuje podstatné spojenie medzi génovou polyrnorfiou receptora D 4 a poruchami správania a (b) skutočnosťou, že o receptoroch D 4 je známe, že sú najhustejšie v hipokampuse, entorinálnej a cerebrálnej kôre primátov, ľudí a takisto hlodavcov.Antagonizácia receptora dopamínu D 4 bude potláčať alebo zmierňovať symptómy spojené s fenoménom indukovaným aktiváciou, predovšetkým prebytkom aktivácie uvedeného receptora. Následne, schopnosť zlúčenín podľa vynálezu upravovať neurotransmisiu vyvolanú dopamínom D., umožňuje ich potenciálne využitie pri liečení a/alebo prevencii mnohých porúch spojených s touto skutočnosťou,napríklad porúch spánku, sexuálnych porúch, porúch pamäti, narušenie informačných pochodov, psychózy, afektívnej psychózy, neorganickej psychózy, porúch osobnosti,psychiatrických porúch v správaní a impulzov, schizoafektívnych porúch, polydípsie, dipolámych porúch, disfomej mánie, úzkosti a príbuzných porúch, gastrointestinálnych porúch, obezity, zvracanía, bakteriálnej infekcie CNS, ako je meningítída, zabúdavosť, Parkinsonovej choroby, depresie, extrapyramidálnych vedľajších účinkov z neuroleptíckých čínidiel, neuroleptickćho malígneho syndrómu, porúch hypotalamickej hypofýzy, kongestívneho zlyhania srdca, chemickej závislosti, ako je drogová a alkoholícká závislosť, vaskulárnych a kardíovaskulárnych porúch, očných porúch, distonia, tardívna dyskinézia, Gilles De la Tourettovho syndrómu a ďalej hyperkinézie, demencie, ischémie, pohybových porúch, ako je akatézia, hypertenzia a chorôb spôsobených hyperaktívnym imunitným systémom,ako sú alergie a zápaly.Zlúčeniny podľa vynálezu typicky majú afinitu proti receptoru dopamínu D. v porovnaní s inými receptormi dopamínu, ako je napríklad receptor dopamínu D 2. Takáto disociácia medzi antagonizujúcou účinnosťou receptora dopamínu D 4 a ďalšou účinnosťou receptora dopamínu môže byť ďalším použitím pri liečení a/alebo prevencii uvedených porúch. Napríklad Van Tol a kol. (Nature 199, 350,610-614) uvádza, že zlúčeniny, ktoré môžu interagovať selektívne s receptorom dopamínu D 4, pričom majú zreteľne menšiu účinnosť na receptor dopamínu D 2, môžu mať rovnako prospešnú úroveň antipsychotickej účinnosti ako obvykle antipsychotiká a sú menej náchylné knežiaducim extrapyramidálnym alebo neuroendokrínným vedľajším ú činkom obvyklých antipsychotík. Preto sú zlúčeniny podľa vynálezu predovšetkým užitočné ako antipsychotiká, predovšetkým na liečenie a/alebo prevenciu psychotických porúch, ako je schizofrénia.Okrem svojej sily antagonizovať receptor dopamínu D 4, zlúčeniny podľa vynálezu majú rôznu afinitu proti ostatným receptorom, ako sú napríklad serotonínové receptory, histamínovć receptory, adrenergnć receptory, cholinergné receptory a k miestu schopnému tvoriť väzbu ô. Napríklad niektoré zlúčeniny podľa vynálezu majú priaznivú afinitu k miestu schopnému tvoriť väzbu 5, receptoru 5 HT drz-receptoru.Vúiľadom na užitočnosť zlúčenín podľa vynálezu pri liečení a/alebo prevencii porúch spojených s prebytkom aktivácie receptora dopamínu D 4, predovšetkým pri liečení psychotických porúch, ako je schizofrénia, predkladaný vynález sa tiež týka metódy liečenia teplokrvných živočíchov, ktoré sú postihnuté takými poruchami, pričom uvedená metóda zahmuje systemicke podanie antagonizujúceho množstva receptora dopamínu D, zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), jej N-oxidu, stereochemicky izomémej formy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.Predkladaný vynález sa tiež týka zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), ako sú definované, na použitie v medicíne. Ďalej sa predkladaný vynález tiež týka použitia zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) na prípravu liečiva na liečenie psychotických porúch.Ďalší aspekt predkladaného vynálezu zahmuje schopnosť zlúčenín podľa vynálezu pôsobiť ako činídlá znižujúce lipidy. Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu so všeobecným vzorcom (I) boli skúšané na zvieratách a ukázali výrazný účinok na znižovanie lipidov, spôsobujúci, že zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočnýmí činidlami pri liečení alebo profylaxii hyperlipidémie alebo aterosklerózy.Pojem množstvo antagonizujúce receptor dopamínu D, zahmuje množstvo dostatočné inhibovať väzbu endogćnneho ligandu, predovšetkým dopamínu, k receptoru dopamínu D Odbomík v liečení uvedených porúch môže stanoviť, že účinné denné množstvo antagonizujúce receptor dopamínu D, by malo byť od približne 0,0 l mg/kg až do približne 10 mg/kg hmotnosti tela, výhodnejšie od približne 0,04 mg/kg až do približne 4 mg/kg hmotnosti tela. Zlúčeniny môžu byť podávané raz až štyri razy denne.S cieľom dosiahnúť zmeny symptómov psychotických porúch, ako je schizofrénia, bez toho, aby došlo k nežiaducim vedľajším účinkom, úroveň dávky zlúčeniny podľa vynálezu by mala byť taká, aby bol úplne blokovaný receptor dopamínu D 4, pričom výskyt priaznivého receptora dopamínu D by nespôsoboval žiadne alebo spôsoboval zanedbateľné nežiaduce extrapyramídálne alebo neuroendokrinné vedľajšie účinky.Ak je to žiaduce, zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať s inými antipsychotikami, napriklad antipsychotikami produkujúcimi svoje účinky prostredníctvom jedného alebo viacerých nasledujúcich mechanizmov blokovanie receptora D 2, blokovanie receptora S-HTZ, antagonizmus proti S-HTm a antagonizmus proti 5-HT 3. Pri takýchto okolnostiach môže byť predpokladaný antipsychotický účinok bez toho, aby došlo k zvýšeniu vedľajších účinky, ako napríklad v prípade blokovania receptora dopamínu D 2 alebo môže byť altematívne predpokladaný porovnateľne antipsychotický účinok so zniženými vedľajšími účinkami. Taketo spojené podanie môže byť žiaduce tam, kde je u pacienta zavedený napríklad antischizofrénny liečebný režim,zahmujúci konvenčnć antischizofřćnne liečivá.Pre ciele podania môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu formulované do rôznych farmaceutických foriem. Pri výro

MPK / Značky

MPK: C07D 263/58, C07B 59/00, A61K 31/425, A61K 31/42, A61K 51/04, C07D 277/82

Značky: prostriedok, báze, spôsob, benzoxazolový, přípravy, alkylaminobenzotiazolový, použitie, derivát, farmaceutický

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-282919-alkylaminobenzotiazolovy-a-benzoxazolovy-derivat-sposob-jeho-pripravy-pouzitie-a-farmaceuticky-prostriedok-na-jeho-baze.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Alkylaminobenzotiazolový a -benzoxazolový derivát, spôsob jeho prípravy, použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze</a>

Podobne patenty