Substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu farmaceutických prostriedkov a liečivá, ktoré ich obsahujú

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (I), v ktorom R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), E, X a Y majú význam uvedený v patentových nárokoch. Tieto zlúčeniny sa vyznačujú účinkami na kardiovaskulárny systém.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka substituovaných benzćnsulfonylmočovín a benzénsulfonyltiomočovín a ich použitia vo farmaceutíckom priemysle.Podobné sulfonylmočoviny pôsobiace na zníženie hladiny cukru v krvi sú máme z belgickej prihlášky BE 754454 a nemeckej uverejnenej prihlášky 1 198 354. V nemeckých patentových prihláškach P 43 41 655.1 (HOE 93/F 399) a P 43 44 957.3 (HOE 93/F 439) sú navrhnuté benzćnsulfonylmočoviny a benzćnsulfonyltiomočoviny,ktoré však neobsahujú žiadne cyklo-zoskupenie zodpovedajúce kruhu obsahujúcemu Y.Sú tam opísanć účinky sulfonylmočovín na zníženie hladiny cukru v krvi. Za prototyp týchto sulfonylmočovín znižujúcich hladinu cukru V krvi sa pokladá glibenklamid,ktorý sa používa terapeuticky na liečbu cukrovky a vo vede slúži ako vysoko uznávaný nástroj na výskum takzvaných káliových kanálov senzítívnych na adenozíntrifosfát (ATP). Vedľa svojej schopnosti znižovať hladinu cukru v krvi sa glibenklamid vyznačuje ešte inými účinkami, ktoré sa doteraz nemôžu terapeuticky uplatňovať, ktoré sa však pripočítavajú k blokáde práve týchto káliových kanálov senzitívnych na ATP. K tomu patrí najmä antifibrilačný účinok na srdci. Pri liečbe íibrilácie komôr alebo ich predsmpňov by však bol súčasný pokles hladiny cukru nežiaduci alebo dokonca nebezpečný, pretože môžle stav pacienta ďalej zhoršiť.Vynález sa týka substituovaných benzćnsulfonylmočovín a benzénsulfonyltiomočovín všeobecného vzorca (I)Rm znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7, atómov uhlíka, Rm znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, S alebo 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka., merkaptoalkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu CbHzm, v ktorej môžu byť l, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka nahradené hetematómami, napríklad atómom kyslíka, dusíka alebo síry, b gredstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, R )znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ll alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, íluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4,5 alebo 6 atómov uhlíka, íluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu(C,Hz,), v ktorej sú l, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka nahradenć heteroatómami, napr. atómom kyslíka, iminoskupínou alebo atómom síry, a predstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9 alebo 10, RW znamená atóm vodíka, arylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ll alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6,7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, tluóralkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, tluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu (C,H 2,), V ktorej sú l, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka nahradenć heteroatómami, napr. atómom kyslíka, iminoskupinou alebo atómom síry, a predstavuje číslo l, 2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, aleboRe) a R, znamenajú dohromady skupinu CbHzb, V ktorej môže byť jedna alebo niekoľko GHz-skupín nahradených heteroatómami, napr. atómom kyslíka, atómom síry alebo íminoskupinou, b predstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8)R 6) znamená atóm vodlka, arylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ll alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6,7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, íluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu (C,H 2,), v ktorej sú l, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka nahradenć heteroatómanii, napr. atómom kyslíka,atómom dusíka alebo atómom síry, a predstavuje číslo 1, 2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, Rló) znamená atóm vodíka, arylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ll alebo 12 atómov uhlíka, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4,5 alebo 6 atómov uhlíka, fluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu(C,H 2,), v ktorej sú l, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka nahradenć heteroatómami, napr. atómom kyslíka, íminoskupinou,atómom síry, a predstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, E znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, v znamená (C(R 7),), atóm kyslíka, atóm síry alebo iminoskupinu, RW znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Výraz alkylová skupina zahrnuje, pokial sa neuvádza inak, zvyšky nasýtených uhľovodíkov s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Cykloalkylová skupina môže obsahovať dodatočne alkylový substituent Ako halogćnové substituenty sú použiteľné prvky íluór, chlór, bróm a jód.Pod výrazom arylová skupina sa rozumejú aromatické systémy fenyl, tienyl furyl, pyrolyl, tiazolyl, naltyl, pyridyl,ktoré môžu byť substituované jedným až tromi substituentmi, ako alkylovou skupinou obsahujúcou l alebo 2 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou l alebo 2 atómy uhlíka, atómy Cl, Br, F, najmä fenyl, naltyl a tienyl. Ďalej sa môžu vyskytovať zlúčeniny s chirálnymi centrami, napriklad v alkylových reťazcoch Y, Re), RW, R 5), a RW). V tomto prípade patria do rozsahu vynálezu ako jednotlive antipódy samy osebe, tak tiež zmes obidvoch enantíomérov v rôznych pomeroch, ako aj k tomu patriace mezozlúčeniny alebo zmesi mezozlúčenín, enantjomérov alebo diastereomérov.Úlohou vynálezu je teda zosyntetizovat zlúčeniny vyznačujúce sa rovnako dobrým účinkom na srdce ako glibenklamid, ktoré však cukor v krvi v dávkach alebo koncentráciach účinných na srdce neovplyvňujú alebo ovplyvňujú zreteľne menej ako glibenklamíd.Ako pokusné zvieratá na dôkaz týchto účinkov sa hodia napríklad myší, klysy, morčatá, králiky, psi, opice alebo prasatazlúčeniny všeobecného vzorca (I) slúžia ako účinné látky v humánnej a veterinárnej medicíne. Ďalej sa môžu použiť ako medziprodukty na výrobu ďalších účinných látok liečiv.Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R 0) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, R 0) znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, fluóralkoxyskupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, merkaptoalkylovú skupinu obsahujúcu l, 2,3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu CbHzm, v ktorej môže byť jedna alebo niekoľko metylénových skupín nahradených atómom kyslíka, iminoskupinou alebo atómom síry, b predstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, R 0) mamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ll alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, íluóralkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4,5 alebo 6 atómov uhlíka, fluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu(C,H,,), v ktorej je jedna metylénová skupina alebo niekoľko metylćnových skupín nahradených atómom kyslíka,iminoskupinou alebo atómom síry, a predstavuje číslo l, 2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, aleboRwa R mamenąiú dohromady skupinu Chłĺgb, v ktorej môže byť jedna GHz-skupina nahradená heteroatómom, b redstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, R),R(5) a R 5) mamenąiú nezavisle od seba atóm vodíka,arylovú skupinu alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, ll alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, íluóralkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, íluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu (C,Hz), v ktorej sú l, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka nahradene heteroatómami, napr. atómom kyslíka, iminoskupinou, atómom síry,apredstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10,E znamená atóm kyslíka alebo atóm slry,X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,Y znamená (C(R(72), atóm kyslíka, atóm siry alebo irninoskupinu, RU) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brórnu, ako aj ich farmaceuticky prijateľné soli.Zvlášť výhodne sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom RU) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3, alebo 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atlómov uhlíka,al znamená atóm íluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu l, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo skupinu C.,H,, v ktorej môže byť jedna alebo niekoľko metylénových skupín nahradených atómom kyslíka, iminoskupinou alebo atómom síry, b predstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, RG) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ll alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, tluóralkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4,5 alebo 6 atómov uhlíka, fluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, skupinu (CJ-Izm), v ktorej je jedna alebo niekoľko metylćnových skupín nahradených atómom kyslíka, iminoskupinou alebo atómom síry,a predstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10,alebo Rma RW znamenajú dohromady skupinu CbHzh, v ktorej môže byť jedna z metylćnových skupín nahradena atómom kyslíka, iminoskupinou alebo atómom síry, b predstavuje číslo 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8,RQRm a R 6) znamenajú atóm vodíka, arylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ll alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, íluóralkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, fluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu (C,Hz,), v ktorej sú 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka nahradenć atómom kyslíka, inlinoskupinou alebo atómom síry, a predstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9 alebo 10,E znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,X znamená. atóm kyslíka alebo atóm síry,Y znamená (C(R),), atóm kyslíka, atóm síry alebo inlinoskupinll,RU) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3 alebo 4 atúmy uhlíka, atóm íluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu,ako aj ich farmaceuticky prijateľné soli.Celkom zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom RW ztralnená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, eykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 alebo 4 atómy uhlíka,Rm predstavuje metoxyskupínu alebo etoxyskupínu,RW znamená. atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, lO, ll alebo 12 atómov uhlíka, cyldoalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4,5 alebo 6 atómov uhlíka, íluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu(C,H,), v ktorej je jedna metylćnová skupina alebo niekoľko metylćnových skupín nahradených atómom kyslíka,iminoskupinou, atómom síry, a predstavuje číslo l, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 9 alebo 10,alebo Rwa RW znamenajú dohromady skupinu C.,H v ktorej môže byť jedna z metylénových skupín nabradená atómom kyslíka, iminoskupinou alebo atómom síly, b predstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8,Rwdłĺ a R 5) znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, arylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, ll alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, íluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu (CJ-hm), v ktorej sú l, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka nahradenć atómom kyslíka, iminoskupinou alebo atómom síry, a predstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10,E znamená atóm síry,X znamená atóm kyslíka,v predstavuje (C(R()2). atóm kyslíka, atóm síry alebo imínoskupínu, SK 281876 B 6RU) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm íluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu,ako ai ich farmaceutieky prijateľné soli.Celkom špeciálne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Rm znamená atóm vodnca, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 alebo 4 atómy uhlíka,Ka) znamená metoxyskupinu alebo etoxyskupinu,R, znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4,5 alebo 6 atómov uhlíka, íluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu(CJ-IMI), v ktorej je jedna alebo niekoľko metylénových skupín nahradených atómom kyslíka, iminoskupinou alebo atómom síry, a predstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo l 0,alebo Rma RW znamenajú dohromady skupinu CbHZb, v ktorej jedna z metylénovýeh skupín môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry alebo iminoskupinou, b predstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8,RWE a R 5) znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, arylovú skupinu alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, l 0, ll alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka,fluóralkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, íluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu (C,H 2,), v ktorej sú l, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka nahradené atómom kyslíka, iminoskupinou alebo atómom síry, a predstavuje číslo l, 2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo l 0,E znamená atóm síry,X mamená atóm kyslíka,Y gľcdsľíwule (Cüłmkhs. R( mamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu,ako aj ich farmaceuticky prijateľné soli.Mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca(I), v ktorom R 0) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 alebo 4 atómy uhlíka,R 0) znamená metoxyskupinu alebo etoxyskupinu,R 9) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, l 0, ll alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4,5 alebo 6 atómov uhlíka, íluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu(C,Hz,), v ktorej je jedna alebo niekoľko metylénových skupín nahradených atómom kyslíka, atómom síry alebo iminoskupinou, a predstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10,alebo Rma RW znamenajú dohromady skupinu CbHzb, v ktorej môže byť jedna z metylénových skupín nahradena atómom kyslíka, atómom síry alebo iminoskupinou, b predstavuje číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8,1100,18 a 18 °) znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka,alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, l 0, ll alebo 12 atómov uhlíka, eykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, fluóralkylovúskupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, íluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu (CJ-law), v ktorej sú l, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka nahradené atómom kyslíka, iminoskupinou alebo atómom síry, a predstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9 alebo l 0,E znamená atóm síry,X znamená atóm kyslíka,Y redstavuje C(R n) ,R( Hnamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm íluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, ako ý ich farmaceuticky prijateľné solí. Okrem toho sú mimoriadne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R 0) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 alebo 4 atómy uhlíka,R 0) znamená metoxyskupinu alebo etoxyskupinu,R 9) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, l 0, ll alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4,5 alebo 6 atómov uhlíka, íluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu(C,H,), v ktorej je jedna alebo niekoľko metylénových skupín nahradených atómom kyslíka, iminoskupinou alebo atómom síry, a predstavuje číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10,alebo Rma RW znamenajú dohromady skupinu Chi-izb, v ktorej môže byť jedna z metylénových skupín nahradená atómom kyslíka, iminoskupinou alebo atómom síry, b predstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8,Rwa R 5) znamenajú nemvisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, l 0, ll alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo l 0 atómov uhlíka, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, fluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu (CJ-hm), v ktorej sú l, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka nahradenć atómom kyslíka, iminoskupinou alebo atómom síry, a predstavuje číslo l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9 alebo l 0,RW mamená arylovú skupinu,E znamená atóm síry,X znamená atóm slíka,Y predstavuje C(R 7 ,R( lznamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, atóm fluóru alebo atóm chlóru. zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sú cenné liečivá na liečbu porúch srdcového rytmu rôzneho pôvodu a na zamedzenie arytmieky podmíenenej, náhlej zástavy srdca, a preto sa môžu použiť ako antiarytmíka. Príklady arytmických porúch srdca sú supravennikuláme poruchy rytmu, ako tachykardia predsiene, ílutter predsieni alebo paroxyzntálne supravenuikuláme poruchy rytmu, alebo ventrikuláme poruchy rytmu, ako ventrikuláme extrasystoly, najmä však ventrikuláme tachykardie ohrozujúce život alebo íibrilácia komôr, ktorá je zvlášť nebezpečná. Sú vhodné najmä pre také prípady, pri ktorých sú arytlnie dôsledkom zúženia koronámej cievy, aké sa vyskytuje napríklad pri angíne pectoris alebo počas akútneho srdcového infarktu. Sú teda vhodné najmä pri postinfarlgtových pacientoch na zamedzenie náhlej zástavy srdca. Dalšie stavy ochorení, pri ktorých tieto poruchy rytmu alebo/a náhla, arytrnicky podmienená zástava srdca hrajú rolu, je naprikladsrdcová nedostatočnosť alebo srdcová hypertroña ako následok chronicky zvýšeného krvného tlaku.Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné pozitivne ovplyvniť zníženú kontraktilitu myokardu. Pritom sa môže jednať o zníženie kontraktility myokardu podmienej ochorením, napríklad pri srdečnej insuíiciencii, ale tiež o akútne prípady zlyhania srdca pri pôsobení šoku. Rovnako môže srdce pri transplantácii srdca po uskutočnení operácie rýchlejšie a spoľahlivejšie znovu dosiahnuť svoju výkonnosť. To isté platí tiež pre operácie srdca, ktoré vyžadujú prechodné zastavenie srdcovej činnosti účinkom kardioplegických roztokov, pričom sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu používať ako na ochranu orgánov, napríklad pôsobením fyziologických kúpeľov alebo ich uložením v týchto kúpeľoch, taktiež pri prenesení do organizmu príjemcu.Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby zlúčenin všeobecného vzorca (I), ktorý spočíva vtom, že saa) sulfónamid všeobecného vzorca (II)alebo jeho soľ všeobecného vzorca (III)nechá reagovať s Rm-substituovaným izokyanàtanom všeobecného vzorca (IV)R-Nco (IV), na substituovanú benzénsulfonylmočovinu všeobecného vzorca (Ia).Ako katióny M solí všeobecného vzorca (III) prichádzajú do úvahy ióny alkalických kovov a kovov alkalických zemín. Ekvivalentne ako Rm-substituované izokyanámahy všeobecného vzorca (IV) sa môžu použiť Rw-substituované estery kyseliny karbamidovej, Rm-substituované halogenidy kyseliny karbamidovej alebo Rm-substituované močoviny.b) Benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (Ia)sa môže pripraviť z aromatického benzénsulfónarnidu všeobecného vzorca (H) alebo jeho soli všeobecného vzorca(IH) a Rw-substituovaného tríchlóracetamidu všeobecného vzorca (V)c 1,c-(co)-NHR (v), v prítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle podľa Synthesis 1987, 734 až 735 pri teplotách od 25 °C do 150 °C.Ako zásady sú vhodné napríklad hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo tiež alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalickýeh zernin, akohydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý,metylát sodný, etanolát sodný, metylát draselný alebo etanolát draselný. Ako inertné rozpúšťadla sa hodia étery, ako tetrahydrofurán, dioxán, etylénglykoldimetyléter (diglyme),nitrily ako acetonitril, amidy ako dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón (NMP), hexametylénlriamid kyseliny fosforečnej, sulfoxidy ako DMSO, sulfón ako sulfoIán, uhľovodíky ako benzén, toluén, xylény. alej sú tiež vhodné vząiomné zmesi týchto rozpúšťadiel.c) Benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (Ib)sa pripraví z benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (Il) alebo jeho soli všeobecného vzorca (Hi) a Rm-substituovaného tioizokyanátanu všeobecného vzorca (VI)d) Substituovaná benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) sa môže pripraviť transfomiačnou reakciou benzénsulfonyltíomočoviny všeobecného vzorca (lb). Náhrada atómu síry atómom kyslíka v príslušných substitúcvaných benzénsulfonyltiomočovinách všeobecného vzorca(Ib) sa môže uskutočniť napríklad pomocou oxidov alebo soli ťažkých kovov alebo s použitím oxidačných činidiel ako pcroxidu vodíka, peroxidu sodíka alebo kyseliny dusičnej. Tiomočovina môže byt desulfurovaná pôsobením fosgénu alebo chloridu fosforečného. Ako medziprodukty sa získajú amidy kyseliny chlórmravčej, prípadne karbodiimidy, ktoré sa prevedú napríklad zmydelnením alebo adíciou vody na zodpovedajúce substituované benzénsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (Ia). Izotiomočoviny sa chovajú pri desulfurácii ako tiomočoviny a môžu v dôsledku toho slúžiť tiež ako východiskové látky pre tieto reakcie.e) Benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (Ia) sa môže vyrobiť reakciou aminu všeobecného vzorca Rm-Nl-lz s benzénsulfonyliznkyanátanom všeobecného vzorcaRovnako sa môže nechať reagovať arnín všeobecného vzorca Rm-NH s esterom kyseliny benzénsulfonylkarbamidovej, s halogenidom kyseliny benzénsulfonylkarbamidovej alebo s benzénsulfonylmočovinou všeobecného vzorca (Ia), v ktorom Rm je atóm vodlka, na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ia).i) Benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (Ib) sa môže vyrobiť reakciou aminu všeobecného vzorca RwNH s benzénsulfonylizotiokyanátanom všeobecného vzorca (VIII)

MPK / Značky

MPK: C07D 331/02, C07D 303/48, C07D 203/08, A61K 31/64, C07C 311/58, C07C 335/42

Značky: substituované, liečivá, benzénsulfonyltiomočoviny, farmaceutických, výrobu, benzénsulfonylmočoviny, spôsob, použitie, prostriedkov, obsahujú, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-281876-substituovane-benzensulfonylmocoviny-a-benzensulfonyltiomocoviny-sposob-ich-vyroby-ich-pouzitie-na-vyrobu-farmaceutickych-prostriedkov-a-lieciva-ktore-ich-obsahuju.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu farmaceutických prostriedkov a liečivá, ktoré ich obsahujú</a>

Podobne patenty