Imidazolyl substituované deriváty cyklohexánu, spôsob ich výroby, medziprodukt spôsobu výroby, ich použitie na výrobu liečiv a liečivo

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané imidazolyl substituované deriváty cyklohexánu všeobecného vzorca (I), pričom významy substituentov A, B, D, R1 a R2 sú uvedené v opisnej časti, ktoré sa môžu použiť ako účinné látky v liečivách, obzvlášť na ošetrenie arteriálnej hypertónie a aterosklerózy. Uvedené zlúčeniny sa vyrobia reakciou zodpovedajúcich derivátov cyklohexánu so substituovanými imidazolmi a nasledujúcou variáciou substituentov. Je opísaný aj medziprodukt na ich výrobu.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka imidazolyl substituovaných derivátov cyklohexánu, spôsobu ich výroby a ich použitia v liečivách,obzvlášť ako prostriedkov znižujúcich krvný tlak a antiaterosklerotických činidiel.Je známe, že renín, proteolytický enzým, odštiepuje in vivo z angiotenzinogénu dekapeptíd angiotenzín I, ktorý sa opäť v pľúcach, obličkách alebo iných tkanivách odbúrava na krvný tlak, zvyšujúci oktapeptid angiotenzín Il. Rôzne efekty angiotenzínu II, ako je napriklad vazokonštrikcia,retencia sodných iónov v obličkách, uvoľňovanie aldosterónu v nadobličkách a zvyšovanie tonusu sympatického nervového systému, pôsobí synergicky v zmysle zvyšovania krvného tlaku.Okrem toho má angiotenzín II tú vlastnosť, že podporuje rast a rozmnožovanie buniek, ako sú napríklad bunky srdcového svalu a bunky hladkého svalstva, pričom tieto pri rôznych stavoch ochorenia (napríklad hypertónia, ateroskleróza a srdcová insuficíencia) rozmnožené rastú a proliferujú.Možným zásahom do renin-angiotenzínového systému(RAS) je vedľa inhiblcie renínovej aktivity inhibicia aktivity angíotenzín-konverzného enzýmu (ACE), ako i blokáda angiotenzín ll-receptorov.Okrem toho sú máme deriváty imidazolu s angiotenzín Il inhibujúcim účinkom z W 0 91/00-281-A, W 0 91/00227-A, EP 253 303 A, EP 253 310 a EP 324 377.Predmetom predloženého vynálezu sú imidazolyl substituované deriváty cyklohexánu všeobecného vzorca (l)A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu vždy až s 8 uhlíkovými atómami, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, B znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo perfluóralkylovú skupinu až s 5 uhlíkovými atómami, D znamená skupinu vzorca -CHZORJ, -CO-R, pričomR 3 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až s 8 uhlíkovými atómami, R 4 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu až s 8 uhlíkovými atómami, R znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, nitroskupinu,hydroxyskupinu, trifíuórmetylovú skupinu, trilluórmetoxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu vždy až so 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu alebo karboxylovú skupinu aR 2 znamená zvyšok vzorca -CO-RS , -CO-NR°R 7 aleboR 5 znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupínu až s 8 uhlíkovými atómamiR znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 6 uhlíkovými atómamí, R 7 znamená zvyšok vzorca -SO 2 R 9 aleboR 9 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až s 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo tolylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovana atómom halogénu alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou skupinou až so 6 uhlíkovými atómami aR° znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 6 uhlíkovými atómami alebo ochrannú skupinu hydroxyskupiny aR znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 4 uhlíkovými atómami alebo trífenylmetylovú skupinu a ich soli.Zlúčeníny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli imidazolyl substituovaných derivátov cyklohexánu môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami,sulfónovými kyselinami alebo karboxylovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodlkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou,kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselínou etansulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou nañalćndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou,kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleínovou alebo kyselinou benzoovou.Ako fyziologicky neškodné soli je možné rovnako uviesť kovové alebo amóniove soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, majúce voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenate soli ako i amónne soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín. dimetylamínoetanol, arginín,lyzín alebo etyléndiamín.Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa chovajú bud ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Predložený vynález sa týka tak enantiomérov alebo diastereomérov ako aj ich príslušných zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti (pozri E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci uvedenej definície predstavuje všeobecne ochrannú skupinu zo skupiny zahmujúcej trimetylsilylovú skupinu, trietylsilylovú skupinu, triizopropylsilylovú skupinu, terc.-butyldimetylsilylovú skupinu,terc.-butyldifenylsilylovú skupinu, trimetylsilyletoxykarbo SK 281028 B 6nylovú skupinu, benzylovú skupinu, trifenylmetylovú skupinu (trityl), monometoxytritylovú skupinu (MMTr), dimetoxytrltylovú skupinu (DMTr), benzyloxykarbonylovú skupinu, 2-nitrobenzylovú skupinu, 4-nitrobenzylovú skupinu, 2-nítrobenzyloxykarbonylovú skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu, tere-butyloxykarbonylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu, ll-metoxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, aeetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu,ZA-dimetoxybenzylovú skupinu, ZA-dimetoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, metyltiometylovú skupinu, metoxyetoxymetylovú skupinu, Z-(trimetylsílyl)etoxy-metylovú skupinu, 2-(metyltiometoxy)etoxykarbonylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu,benzoylovú skupinu, 4-metylbenzoylovú skupinu, 4-nitrobenzoylovú skupinu, zt-fluórbenzoylovú skupinu, 4-chlórbenzoylovú skupinu a 4-metoxybenzoylovú skupinu. Výhodná je acetylová skupina. Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktoromA znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu, B znamená vodíkový atóm, atóm tluóru, chlóru alebo brómu alebo pertluóralkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, D znamená skupinu vzorca -CHIORŽ -CO-RÍ pričomR 3 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 6 uhlíkovými atómami aR 4 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu až so 6 uhlíkovými atómami, R znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo karboxylovú skupinu aR 2 znamená zvyšok vzorca -CO-Rs , -CO-NR°R 7 aleboR 5 znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu až so 6 uhlíkovými atómami, R 6 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 4 uhllkovými atómami, R 7 znamená zvyšok vzorca -S 0 R° aleboR 9 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 6 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná fenylovou skupinou alebo tolylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom tluóru, chlóru alebo brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami aR znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo alebo benzylovú skupinu aR znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo trifenylmetylovú skupinu, a ich solí.Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca(l),v ktorom A znamená. priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu vždy až so 4 uhlíkovými atómamí, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,B znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru alebo perfluóralkylovú skupinu až so 3 uhlíkovými atómami,D znamená skupinu vzorca -CHZORŽ -CO-R,pričom R 3 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 4 uhlíkovými atómami a R znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu až so 4 uhlíkovými atómami,R znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, triíluórmetylovú skupinu alebo metylovú skupinu a R 2 znamená zvyšok vzorca -CO-R 5 , -CO-NRÓR 7 aleboR 5 znamena hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu až so 4 uhlíkovými atómami,R znamená vodíkový atóm metylovú skupinu alebo etylo vú skupinu R 7 znamená zvyšok vzorca -S 02 R 9 alebo pričomR 9 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substítuovaná fenylovou skupinou alebo tolylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu, R 10 znamená vodíkový alóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu aPredmetom predloženého výnálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (l), ktorého podstata spočíva V tom. že sa zlúčenina cyklohexánu všeobecného vzorca (ll)v ktorom majú R a X uvedený význam, E znamená typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad Chlór, bróm, jód, tosylát alebo mesylát, výhodne bróm, R 1 má uvedený význam aR znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo trífenylmetyltetrazolyl-l-ylovú skupinu, nechá najprv reagovať s imida zolom všeobecného vzorca (III)v ktorom majú A, B a D uvedený význam, v intemýeh rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy a prípadne pod atmosférou ochranného plynu, na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV)v ktorom majú A, B, D, R a R uvedený význam,a v prípade kyselín (R 2 COOH) sa ester zmydelní,a v prípade amínov, amidov a sulfónamidov,keď sa vychádza zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín, sa po predradenej aktivácii arnidujú zlúčeninami všeobecného vzorca(V) H-NR°R 7 (v), v ktorom majú R 5 a R 7 majú uvedený význam,prípadne za prítomnosti bázy a/alebo pomocného prostriedku. napríklad dehydralačnćho čínidla, v inertných rozpúšťadlach. a v prípade voľného tetrazolu, sa trítylová skupina odštiepi pomocou kyselín, výhodne pomocou kyseliny triíluóroctovej alebo kyseliny chlorovodíkovej v dioxiine,a prípadne sa substitueníy A, B, D a R pomocou obvyklých metód, napríklad redukciou, oxídáciou, alkyláciou alebo hydrolýzou, zavedú alebo prevedú na iné skupiny,a prípadne sa oddelia izomćry a v prípade výroby solí sa nechajú reagovať so zodpovedajúcími bázami alebo kyselinami.Spôsob podľa predloženého vynálezu je možne znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémyAko rozpúšťadlá sú pre uvedený spôsob vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxàn, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzćn, toluén,xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogćnuhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetan, diehlóretylćn, trichlóretylćn alebo chlórbenzćn, a ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín,dimetylsulfoxid, dimetylfommmid, tríamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný tetrahydroíiirán a dimetylformamid.Ako bázy sú pre spôsob podľapredloženćho vynálezu vhodné všeobecne anorganíckć alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxidbamatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhlíčitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín ako je napríklad uhličitan vápenatý, alkoholáty alebo amidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad etanolàt sodný alebo draselný,metanolát sodný alebo draselný alebo terc.-butylát draselný, organické amíny (trialkyl/Cl-CJ - amíny), ako je napríklad trietylamín alebo heterocykly, ako je napríklad 1,4-diazabicyklo 2.2.2 oktàn (DABCO), LS-diazabicyklo 5.4.0 undec-7-en (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Ako bázu je možno tiež použiť alkalické kovy, ako je napríklad sodík, alebo ich hydridy,ako je napríklad hydrid sodný. Ako výhodný je možné uviesť hydrid sodný, uhličitan draselný, terc.-butylát draselný, trietylamín a pyridín.Všeobecne sa bázy používajú v množstve 0,05 mol až l 0 ml, výhodne l mol až 2 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca (III).Spôsob podľa predloženého vynálezu sa vykonáva všeobecne pri teplote -30 °C až 100 °C, výhodne -10 °C až 60 °C.Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad V rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.Ako bázy sú pre hydrolýzu vhodne bežne anorganickć bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid lítny alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín,ako je napríklad hydroxid bámatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad imličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný,metanolát sodný alebo draselný, terc.-butylát draselný. Zvlášť výhodný je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.Ako rozpúšťadlo je pre hydrolýzu vhodná voda alebo organické rozpúšťadlá obvyklé pre hydrolýzu. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad rnetylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol, butylalkohol alebo terQ-butylalkohol, alebo étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo tiež dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy ako napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol a» lebo izopropylalkohol. Rovnako tak je možne použiť zmesi uvedených rozpúšťadíel.Hydrolýza sa môže tiež vykonáva pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina triíluóroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina chlorovodíková v dioxáne,kyselina bromovodíková, kyselina metánsulfónová, kyselina sírovà alebo kyselina chloristá. Obzvlášť výhodná je kyselina triíluóroctová alebo kyselina chlorovodíková v dioxane.l-lydrolýza sa všeobecne vykonávať pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 °C, výhodne 20 °C až 80 °C.Všeobecne sa hydrolýza vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad V rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.Pri vykonávaní zmydelňovania sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 mol, výhodne 1 až 1,5 mol,vztiahnute na jeden mol esteru. Obzvlášť výhodne sa používajú moláme množstvá reaktantov.Pri vykonávaní reakcie vznikajú v prvom stupni karboxyláty zlúčenin podľa predloženého vymilezu ako medziprodukty, ktoré sa môžu izolovať. Kyseliny podľa predloženého vynálezu sa získavajú spracovaním karboxylátov s bežnými anorganickými kyselinami. l( týmto patria výhodne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková., ky SK 281028 B 6selina bromovodlková, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo tiež kyselina triíluúroctova. Ako výhodné sa pri výrobe karboxylových kyselín ukázalo okysliť bázickú reakcnú zmes zmydelnenia V dmhom stupni bez izolácie karboxylàtov. Potom sa môžu kyseliny obvyklými spôsobmi izolovať.Amidácia a sulfónamidácia, ked sa vychádza zo zlúčenín všeobecného vzorca (IV), sa vykonáva všeobecne V niektorom z uvedených rozpúšťadiel, Výhodne V tetrahydroftxráne alebo V dichlónnetáne.Amidâcia a sulfónamidácia sa môže prípadne vykonávať cez aktivovaný stupeň halogenidov kyselín alebo zmesových anhydridov, ktoré sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcich kyselín reakciou s tionylchloridom, chloridom fosforečným, chloridom fosforitým, bromidom fosforitým, oxalylchloridom alebo chloridom kyseliny metánsulfónovej.Amídácia a sulfónamidácia sa vykonáva všeobecne pri teplote V rozmedzí -50 °C až 80 °C, Výhodne -30 °C až 20 C a za normálneho tlaku.Ako bázy sú tu vhodné vedľa uvedených báz predovšetkým trietylamln a/alebo dimetylamlnopyridín, DBU alebo DABCO.Bázy sa používajú V množstve 0,5 mol až l 0 mol, výhodne l mol až 5 molov, vztiahnutć na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).Ako Činidlá viažuce kyseliny pre amidáciu sa môžu použiť uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalickýcb zemln, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, organické báza, ako je pyridín, trietylamin, N-metylpiperidín alebo bicyklickć amidlny, ako je napríklad l,5-diazabicyklo 3.4.0-nonen-5 (DBN) alebo 1,5-diazabicyklo 3.4.0 undecen-5 (DBU). Výhodný je trietylamln.Ako dehydratačné činidlá sú vhodné karbodiimidy, ako je napríklad diízopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimíd alebo N-(S-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid-hydrochlorid, karbonylove zlúčeniny, ako je napríklad karbonyldiimidazol, LZ-oxazoliovć zlúčeniny, ako je napríklad 2-etyl-5-fenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfonát, ďalej anhydrid kyseliny propánfosforečnej, izobutylchlórformiát,benzotriazolyl-oxy-trís(dimetylamínmfosfónium-hexatluórfosfáądifenylesterarnid kyseliny fosfónovej alebo chlorid kyseliny metánsulfónovej, prípadne za prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín, N-etylmorfolín, N-metylpiperidín, dicyklohexylkarbodiímid alebo N-hydroxysukcinimíd (pozri LC. Sheehan, S.L. Ledis, J. Am. Chem. Soc. E, 875 /l 973/ RE. Freeman a kol., J. Biol. Chem. Q 507 /l 982/ a NB. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept. Prot. Res. Q, 403 /1979/, LZ, 187 /1981/).Činidlá viažuce kyseliny a dehydratačné Činidlá. sa používajú V množstve 0,5 až 3 moly, výhodne l až l,5 molu,Vztiahnuté na jeden mol zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny.Uvedená derivatizácia substituentov A, B, D a R sa vykonáva všeobecne metódami známymi z literatúry, pričom napríklad redukcia aldehydov alebo alkoxykarbonylových zlúčenín na alkoholy (a), oxidacia aldehydov na karboxylové kyseliny (b) a alkylácía (c) je objasnená ďaleja) Redukcia alkoxykarbonylových zlúčenín alebo aldehydov na zodpovedajúce alkoholy sa vykonáva obvykle pomocou hydridov, ako je napríklad nátriumbórhydrid alebo lítiumalumíniumbórhydrid, výhodne lítiumalumíniumbórhydridu V inertných rozpúšťadlách, ako sú napríklad ćtery,uhľovodíky alebo alkoholy alebo ich zmesi, výhodne V éteroch, ako je napríklad dietylćter, tetrahydrofuran alebo dio xán, alebo V alkoholoch, ako je napríklad etylalkohol. V prípade aldehydov sa výhodne pracuje s nátriumbórhydridom V ctylalkohole. Redukcia sa vykonáva pri teplote V rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne V rozmedzí 20 °C až 100 °C a za normálneho tlaku.b) Oxidácia aldehydov na karboxylové kyseliny sa vykonáva Všeobecne V niektorom V uvedených rozpúšťadiel, Výhodne V terc-butanole, pomocou manganistanu draselného za prítomnosti hydrogćnfosforećnanu sodného a siričitanu sodného, pri teplote V rozmedzí -30 °C až 20 °C, výhodnec) Alkylácia sa vykonáva Všeobecne V jednom z uvedených rozpúšťadiel pomocou alkylačných činidiel, ako sú napriklad alkylhalogenidy s l až 8 uhlíkovýmí atómami. estery kyselín sulfónových alebo substituované alebo nesubstituoVane dialkylsulfáty s l až 6 uhlíkovýmí atómami, diarylsulfáty a 1 až 10 uhlíkovýmí atómami. Výhodne sa používa metyljodid, ester kyseliny p-tolućnsulfónovej alebo dimetylsulfát.Cyklohexánové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI)V ktorom má R uvedený význam, najprv prevedie hydrogenácíou na paládiu na uhlí V niektorom z uvedených rozpúšťadiel, výhodne V metylalkohole, V atmosfére vodíka, na zlúčeninu všeobecného vzorca (VII)V ktorom má R uvedený Význam, V druhom kroku sa V prípade, že R 2 neznamená tetrazolyloVú skupinu, bežným spôsobom esteriíikuje a V prípade, že R 2 znamená tetrazolylovú skupinu, sa nechá reagovať s chlórsulfonylizokyanátom V dichlórmetàne na zodpovedajúcu kyanozlúčeninu, potom sa pomocou zmesi azid sodný/trietylamóniumchlorid za prítomnosti niektorej z uvedených báz, výhodne N,N-dimetylforrnamidu, zavedie pod dusíkovou atmosférou tetrazolylova skupina, ďalšou reakciou s trifenylmetylchloridom za prítomnosti niektorého z uvedených rozpúšťadiel a báz, výhodne dichlórmetanu a trietylamínu, sa zavedie trifenylmetylová skupina a V poslednom kroku sa uskutoční bromácia na metylćnovej skupine, prípadne za prítomnosti katalyzátora.Redukcia dvojitej väzby sa vykonáva pri teplote V rozmedzí 0 C až 40 °C, výhodne 20 °C a za tlaku 0,1 MPa.Esterifikácia sa vykonáva V niektorom z uvedených rozpúšťadiel, výhodne V toluéne a tetrahydrofuráne. po už opísanej predradenej aktivácii zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny, výhodne cez chlorid karboxylovej kyseliny a nasledujúcou reakciou so zodpovedajúcim alkoholátom, pri teplote V rozmedzí 0 °C až 60 °C, Výhodne l 0 °C až 35 °C a za normálneho tlaku.Reakcia na kyanozlúčeninu a tetrazolylovú zlúčeninu sa obvykle vykonáva pri teplote varu zodpovedajúceho rozpúšťadla a za normálneho tlaku.Zavádzanie trifenylmetylovej skupiny do tetrazolylového kruhu sa vykonáva všeobecne pri teplote 0 °C.Bromàcia sa obvykle vykonáva pri teplote V rozmedzí 40 C až 100 °C. Výhodne 60 °C až 90 °C a za normálneho

MPK / Značky

MPK: C07D 233/68, C07D 317/30, A61K 31/415, C07D 233/92, C07D 403/10, C07D 317/12, C07D 317/20, C07D 317/44

Značky: liečivo, spôsobu, výroby, deriváty, substituované, cyklohexanu, výrobu, spôsob, imidazolyl, liečiv, medziprodukt, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-281028-imidazolyl-substituovane-derivaty-cyklohexanu-sposob-ich-vyroby-medziprodukt-sposobu-vyroby-ich-pouzitie-na-vyrobu-lieciv-a-liecivo.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Imidazolyl substituované deriváty cyklohexánu, spôsob ich výroby, medziprodukt spôsobu výroby, ich použitie na výrobu liečiv a liečivo</a>

Podobne patenty