Derivát indolu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Derivát indolu všeobecného vzorca (I), kde znamená Ind skupinou CN, CO-R1, CONR3R4 alebo NHR2 substituovaný indol-3-yl, R1 znamená NH2, NHA, NA2, NHCnH2nNA2, NHCnH2nHet alebo NHCnH2nOA, R2 znamená CO-NH2, CO-NHA alebo CO-NA2, R3 a R4 znamenajú spolu dohromady C3-7alkylén prerušený atómom O alebo substituovaný NR5 a/alebo O, NA2, NHCOA, COOA, CONH2, Ar alebo Het a/alebo prípadne obsahujúci prídavnú dvojitú väzbu, R5 znamená H, A, Ar, Het, Ar- CO, COOA, CH2CONH2, CH2CONHA, CH2CONA2 alebo CHO, Q znamená C4H8, n znamená 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, A znamená C1-6alkyl, Ar znamená fenyl nesubstituovaný alebo s 1, 2 alebo s 3 substituentmi zo súboru A, F, Cl, Br, J, CN, OH, OA, NHCOA a/alebo CF3 a metyléndioxy a Het znamená nasýtenú alebo nenasýtenú 5- alebo 6- člennú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 heteroatómami zo súboru N, O a S, kondenzovanú prípadne s benzénovým jadrom a/alebo jedenkrát alebo dvakrát substituovanú A, Ar, -O(CH)2O- alebo oxoskupinou, alebo piperidinoskupinou, a jeho soli majú účinnosť na centrálny nervový systém, znižujú krvný tlak a sú vhodné na profylaxidu a na liečbu následkov mozgových infarktových príhod ako mozgovej mŕtvice a mozgovej ischémie.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka derivátov indolu, ktoré majú účinnost na centrálny nervový systém, spôsobu ich prípravy a fmmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.Podobné deriváty píperazínu ako podľa vynálezu, ktoré sú na indolovom jadre substituované atómom halogénu, sú opísané napriklad v európskom patentovom spise člslo 376607. V európskom patemovom spise číslo 407844 je opísaný 3-4-(4-p-metoxyfenylpiperazino)butyl-S-metoxyindol. V britskom patemovom spíse číslo 1189064 sa opisujú zlúčeniny, ktoré majú vždy substituent v polohe 2 indolového jadra. Indolove systémy, ktoré sú substituovane atómamí halogénu, hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou sú opísané napríklad v britskom patentovom spise číslo l 075156.Napriek tomu, že sú známe početné účinné látky na centrálny nervový system, hľadajú sa stále nové, selektívne zlúčeniny s takým pôsobením. Vynález je výsledkom takého výskumu.Podstatou vynálezu je derivát indolu všeobecného vzorca (I), Fĺ Ind-Q-H N-Ar (I)kde znamená lnd skupinou CN, co-R, CONR 3 R 4 alebo NHRZ substituovaný indol-3-ylový zvyšok, R NHZ, NHA, NAZ, NHCnHlnNAz, NHCnHznHet alebo NHCH 2 OA, R 2 CO-NH 2, CO-NHA alebo CO-NAZR 3 a R spolu dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, prerušenú atómom kyslíka alebo substituovanú skupinou N 115 a/alebo o, NAz, NHCOA, COOA,CONHz, Ar alebo Het a/alebo môže obsahovať prldavnú dvojitú väzbu, R 5 H, A, Ar, Het, Ar-CO, COOA, CH 2 CONH 2,CHlCONHA, CHZCONAZ alebo CHO, Q cąHg.n l, 2, 3, 4, 5 alebo 6, A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo s jedným, s dvoma alebo s tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho A, F, C 1, Br, J, CN, OH, OA, NHCOA a/alebo CF, a metyléndioxyskupinu a1-let nasýtenú alebo nenasýtenú päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu s jedným až štyrmi heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, kondenzovanú prípadne s benzénovýrn jadrom a/alebo jedenkrát alebo dvakrát substituovanú skupinou A, Ar,-O(CH)2 O- alebo oxoskupinou alebo piperidinoskupínou, a jeho soli.S prekvapením sa zistilo, že deriváty indolu všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinami majú hodnotné farrnakologícke vlastnosti. Pôsobia najmä na centrálny nervový systém, majú predovšetkým serotonín agonistické a antagonisticke pôsobenie. Bránia väzbe tritiovaných serotonínových ligandov na hypokam pálne receptory (Cossery a kol., European J. Pharmacol.,140, str. 143 až 155, 1987). Okrem toho dochádza k zmenám DOPA-akumulácie v striate a 5-HTP-akumulácie v N. raphe (Seyfried a kol., European J. Pharmacol., 160, str. 31 až 41, 1989). Majú tiež analgetické a krvný tlak mižujúce pôsobenie bdele potkany opatrené katétrom spontánne hypertonickć (kmeň SHR/ okamotofNlH-MO-CHB-Kisslegg- spôsob opísal Week a Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104, str. 646 až 648, 1960) majú znížený priamo meraný krvný tlak po perorálnom podani zlúčeniny podľa vynäezu. Rovnako dobre sa hodia na profylaxíu a na liečbu následkov mozgových infarktových príhod (Apoplexia cerebri),ako je mozgová mŕtvica a mozgová isehémiaZlúčeniny všeobecného vzorca (l) podľa vynálezu a ich fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinarni sa môžu preto používať ako účinné látky pre anxiolytiká, antidepresíva,neroleptiká a/alebo antihypertoniká a tiež ako medziprodukty na prípravu účinných látok do iných liečiv.Predmetom vynálezu sú teda deriváty indolu všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodne adične soli s kyselinami.Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, najmä s l alebo sa 2 atómami uhlíka,výhodne skupinu metylovú, ďalej skupinu etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, izobutylovú, sek.-butylovú alebo tero-butylovú skupinu. Symbol OA znamená výhodne metoxyskupinu, ďalej tiež etoxyskupinu, npropoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu,izobutoxyskupínu, sek.-butoxyskupínu alebo tero-butoxyskupinu. Symbol NHA znamená výhodne metylamínoskupinu, ďalej tiež etylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu,izopropylaminoskupinu, n-butylaminoskupinu, izobutylaminoskupinu, sek.-butylamínoskupinu alebo tero-butylaminoskupinu. Symbol NA znamená výhodne dimetylaminoskupinu, ďalej tiež N-etyl-N-metylamínoskupínu,dietylatninoskupinu, di-n-propylaminoskupinu, díizopropylaminoskupinu, alebo di-n-butylaminoskupinu.Podobne symbol CO-NHA znamená výhodne skupinu N-metylkarbamoylovú alebo N-etylkarbamoylovú. Symbol CO-NA znamená výhodne N,N-dirnetylkarbamoylovú skupinu alebo NN-dietylkarbamoylovú skupinu a symbol SO 2-A znamená výhodne metylsulfonylovú skupinu alebo etylsulfonylovú skupinu.Symbol Ar znamená výhodne fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo s jedným, s dvoma alebo s tromi substituentmi. V pripade, že má fenylová skupina dva substituenty,môžu byť tieto substituenty rovnake alebo rôzne. Ako vhodné substituenty fenylovej skupiny sa uvádzajú atóm fluóru alebo chlóru, metoxyskupína, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina alebo skupina vzorca NHCOCH alebo metylová skupina. Prípadne substituenty substituovanej fenylovej skupiny sú v polohe orto, meta a/alebo para, pričom v prípade fenylovej skupiny s dvoma alebo s tromi substituentmi sú tieto substituenty výhodne v polohe orto a v polohe para. Výhodne znamená Ar skupinu fenylovú, 0-,m- alebo p-tritluórmetylfenylovú, o-, m- alebo p-metoxyfenylovú, o-, m- alebo p-fluórfenylovú, o-, m- alebo p-kyánfenylovú, alebo ZA-dimetoxyfenylovú, ale tiež o-, malebo p-metoxyfenylovú, alebo o-, m- alebo p-etoxyfenylovú, o-, m- alebo p-fluórfenylovú, 2,3-, 2,5- 2,6-, 3,4 alebo 3,5-dimetoxyfenylovú, 2,3- alebo 3,4-metyléndioxyfenylovú, ako tiež 3,5-dichlór-4-metoxyfenylovú skupmu.Symbol Het znamená výhodne skupinu l-pyrolidinylovú, l-piperidinylovú, lJ-dihydro-l-pyridinylovú,1 ,2,3,6-tetrahydro- l -pyridinylovú, 4-morfolínylovú aleboOkrem toho znamená symbol Het výhodne skupinu 2 alebo 3-furylovú, 2- alebo 3-tienylovú, l-, 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-, 2-, 4- alebo S-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, 4- alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo ó-pyrimidinylovú, ďalej výhodne skupinu 1,2,3-triazol-l-,-4- alebo 5-ylovú, l,2,4-tríazol-1-, 3- alebo 5-ylovú, l- alebo 5-tetrazolylovú, l,2,3-oxadiazol-4- alebo 5-ylovú, l,2,4-oxadiazol-3- alebo 5-ylovú, l,3,4-tiadiazol-2-alebo -5-ylovú, l,2,4-tiadiazol-3- alebo 5-ylovú, 1,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5- alebo ó-ZH-tiopyranylovú, 2-, 3 alebo 4-4 H-tiopyranylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofurylovú, 2-, 3-,4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-índolylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-ízoindolylovú, 1-,2-, 4- alebo 5- benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-,6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylovú,3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú,4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2,1,3-oxadia-zylowi, 2-, 3-, 4-, 5-,6-, 7- alebo S-chinolinylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolinylovú, 1-, 2-, 3-, 4- alebo 9-karbazolylovú, 1-,2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- alebo 9-akridi-nylovú, 3-, 4-, 5-, 6-,7- alebo S-cinolinylovú, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú.Ako ďalšie heterocyklicke skupiny, ktoré sú čiastočne alebo celkom hydrogenované, sa napríklad uvádzajú skupina 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- alebo -S-furylová, 2,5-dihydro-2-,-3-, -4- alebo -S-furylová, tetrahydro-2- alebo -3-furylová, tetrahydro-2- alebo -3-tienylová, 2,3-dihydro-l-, -2-,-3-, -4- alebo -S-pyrolylová, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo-S-pyrolylová, 1-, 2- alebo ĺł-pyrolidinylová, tetrahydro-1-, -2- alebo -4-ímidazolylová, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-,-4- alebo -S-pyrazolylová, tetrahydro-1-, -3- alebo -4-pyrazolylová, l,4-dihydro-l-, -2-, -3- alebo -4-pyrídylová,l,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -G-pyridylová,1,2,3,6-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -ó-pyrídylová,1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinylovâ, 2-, alebo B-morfolinylová,tetrahydro-2-, -3- alebo -4-pyranylová, lA-dioxanylová,l,3-dioxán-2-, -4- alebo -S-ylová, hexahydro-1-, -3- aleboHeterocyklické skupiny, môžu byť tiež, ako je to uvedené, substituované. Symbol Het preto môže tiež znamenať skupinu zo súboru zahŕňajúceho napríklad skupinu, ako je skupina 4- alebo 5-metyl-2-tiazolylová, 4-, 5- alebo 6-metyl-Z-pririmidinylová, 4,5-dimetyl-Z-tiazolylová, 3-, 4- alebo S-metyl-Z-furylová, 2-, 4- alebo S-metyl-Z-furylová, 2,4-dimetyl-3-furylová, 3-, 4- alebo S-metyl-Z-tienylová, 2-,4 alebo 5-metyl-3-tienylová, 3-metyl-5-terc.-butyl-2-tienylová a ďalej skupina napríklad 2-, 3- alebo 4-fenyl-l-piperidinylová, 2-, 3-, 5- alebo G-fenyl-l-morfolinylová skupína.Symbol Ind znamená uvedenou skupinou substituovanú indol-3-ylovú skupinu. Výhodne je v polohe 5, ďalej tiež v polohe 4, 6 alebo 7, substituovaná. Ďalej je možná substitúcia v polohe l alebo 2. Ako výhodné substituenty indol-3-ylovej skupiny sa uvádzajú skupina CO 2 CH 3, COOH, CN,CONH 2, HgN-CO-NH, Cl-lg-SOZ-NH a CHZOH, CHg-CO-NH, ale tiež hydroxyskupina, metoxyskupina, etoxyskupina, skupina NHZ, NHA a NAI, pričom symbol A znamená výhodne metylovú alebo etylovú skupinu.Symbol n môže znamenať l, 2, 3, 4, 5, 6, výhodne však znamená l, 2 alebo 4.Symbol Q znamená výhodne skupinu -(CHZ)4, ďalej tiež -CH 2-,-(CH 2)2- alebo -(CH 1)3-.Symbol R znamená výhodne aminoskupinu, najmä metylaminoskupinu alebo dimetylarninoskupinu.Symbol R znamená výhodne skupinu CO-NHZ, alebo CONHCH, alebo CO-N(CH,)2.Symboly R 3 a R prichádzajú do úvahu vždy vo forme NRSR.Výhodne znamená -NRaRd skupinu l-piperidinylovú,4-R 5-piperidinylovú, LZ-dihydro-l-pyridinylovú, 1,2,3,5-tetrahydro- 1 -pyridinylovú, tt-morfolinylovú, l -piperazinylovú, 3-keto- l-piperazinylovú, 4-R 5- l -piperazinylovú alebo l-pyrolidinoskupinu, a ďalej tiež skupinu 2,6-, 2,5- alebo 3 ,5-dimetyl-4-morfolinylovú.Symbol R 5 znamená výhodne atóm vodíka, A, Ar, skupinu 2-pyrimidinylovú, 4- alebo 5-metyl-2-tíazolovú, Ar-CO, COOA, CHzCONHA alebo CHO.Vynález sa preto týka predovšetkým zlúčenin všeobecného vzorca (I), kde aspoň jeden zo symbolov má uvedený výhodný význam. Niektoré výhodné skupiny zlúčenín môžu byť vyjadrené čiastkovými vzorcami (Ia) až (le), ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), pričom bližšie nešpecifikované zvyšky a parametre majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pričom však znamená V (Ia) Ind indolyl-3-ylovú skupinu substituovanú v polohe 5 skupinou CORl, V (lb) Ind indolyl-3-ylovú skupinu substituovanú v polohe S skupinou NHRZ, v (Ic) Ind indolyl-3-ylovú skupinu substituovanú v polohe 5 skupinou COCl-Ig, v (ld) Ind indolyl-3-ylovú skupinu substituovanú v polohe 5 skupinou CONHZ, v (le) Ind indolyl-3-ylovú skupinu substituovanú v polohe 5 skupinou CN.Ďalej sú osobitne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (li), ako tiež (Iat) až (let), ktoré zodpovedajú čiastkovému všeobecnému vzorcu (l) a (Ia) až (le), pričom znamená Ar skupinu fenylovú, o-, m- alebo p-metoxyfenylovú, 2,4-dimetoxyfenylovú, 0-, m- alebo p-fluórfenylovú alebo 0-,m- alebo p-kyánfenylovú skupinu.Osobitne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca(Ik) a (lak) až (Iik), ktoré zodpovedajú čiastkovému všeobecnému vzorcu (l), ako tiež (Ia) až (li), kde znamená pridavne Q skupinu -(CH 2), Ďalej sú osobitne výhodné zlúčeniny čiastkového všeobecného vzorce. (Il), ako tiež (m) až (lil), ktore zodpovedajú čiastkovćmu všeobecnému vzorcu (I) ako tiež (Ia) ažVynález sa tiež týka spôsobu prípravy derivátu indolu všeobecného vzorca (I), ako tiež jeho solí, ktorý sa vyznačuje tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)X atóm chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu alebo reaktivnu, funkčne obmenenú hydroxyskupinu a Ind a Q majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)X 1-CH 2-CH 2 NAr-CH 2-CH 2 X 3 (III), kde znamená X 2 a X 3 rovnakú alebo odlišnú skupinu a ked X 1 znamená skupinu NH 2, vždy X a inak spolu NH a Ar má uvedený význam, alebo sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorcaInd-Q-MCHZ-CHZ-X) (IV), kde X, Q a Ind majú uvedený Význam, zo zlúčeninou všeobecného vzorca (V)Ar-NH (v), kde Ar má uvedený význam, alebo sa spracováva redukčným prostriedkom zlúčenína zodpovedajúca inak všeobecnému vzorcu (l), ktorá má však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C- a/alebo C-N-, alebo sa spracováva solvolyzačným prostriedkom zlúčenina zodpovedajúca inak všeobecnému vzorcu (I), ktorá má však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka solvolyzovateľnú skupinu alebo solvolyzovateľné skupiny, a/alebo sa prípadne skupina OA za vytvorenia hydroxylovej skupiny odštepuje a/alebo sa skupina Ind a/alebo skupina Ar premieňa na inú skupinu Ind a/alebo Ar a/alebo sa získaná zásada alebo kyselina všeobecného vzorca (l) spracovaním kyselinou alebo zásadou premieňa na svoju soľ.Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa pripravuje známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách, ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie - Metódy organickej chémie - Georg-ľhieme Verlag, Stuttgart Organic Reactions - Organické reakcie - John Wiley Sons, Inc. New York DE-OS 33 42 632) a to za reakčných podmienok, ktoré sú na také reakcie známe a vhodné. Sú tiež možné známe obmeny takých spôsobov, ktoré tu nebudú podrobnejšie opisovane.Východiskové látky pre zlúčeniny všeobecného vzorca(I) sa môžu prípadne vytvárať in situ, pričom sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčne zmesi sa používajú priamo na ďalšiu prípravu zlúčenin všeobecného vzorca (I).V indolových derivátoch všeobecného vzorca (II) znamená X výhodne X v súhlase s tým znamenajú v zlúčeníne všeobecného vzorca (IlI) X 2 a X 3 výhodne dohromady NH. Zvyšok X znamená výhodne atóm chlóru alebo brómu,môže však tiež znamenať atóm jódu alebo hydroxyskupinu,alebo reaktívnu, funkčne obmenenú hydroxyskupinu, najmä alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami (napríklad metánsulfonyloxyskupínu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (napríklad benzénsulfonyloxyskupinu, p-toluénsulfonyloxyskupinu, l alebo Z-naftalénsulfonyloxyskupínu).V súhlase s uvedeným sa deriváty indolu všeobecného vzorca (l) pripravujú najmä reakciou zlúčenin všeobecného vzorcas derivátmi piperazinu všeobecného vzorca (lll), kde X 2 a X 3 znamenajú dohromady skupinu NH (ďalej označovaný ako (IIIa).Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a najmä všeobecného vzorca (III) sú sčasti známe neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca Il a všeobecného vzorca (III) sa môžu ľahko pripravovať obdobne ako známe zlúčeniny.Primárne alkoholy všeobecného vzorca lnd-Q-OH sa napríklad pripravujú redukciou zodpovedajúcich karboxylových kyselín alebo ich esterov. Spracovanie tionylchloridom, bromovodíkom, bromidom fosforitým alebo podobnými halogćnovými zlúčeninami poskytuje zodpovedajúce halogenidy všeobecného vzorca Ind-Q-Hal. Zodpovedajúce sulfonyloxyzlúčeniny sú získateľné z alkoholov všeobecného vzorca Ind-Q-OH reakciou so zodpovedajúcimi chloridmi sulfónovej kyseliny.Jódové zlúčeniny vzorca lnd-Q-J sa získajú napríklad pôsobením jodidu draselného na príslušný ester p-toluěnsulfónovej kyseliny. Amíny všeobecného vzorca Ind-Q-NHZ sa pripravujú napríklad z halogenídov ftalimidkáliom alebo redukciou zodpovedajúceho nitrilu.Deriváty piperazinu všeobecného vzorca (IIIa) sú z väčšej časti známe a získajú sa napríklad reakciou di-(2-chlóretyD-amínu s anilínom alebo so zodpovedajúcim derivátom anilínu, substituovaným na fenylovom jadre. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (X 2 a X 3 znamenajú vždy X) sa dajú pripraviť napríklad redukciou diesterov vzorcaalkylOoC-CHz-NAr-CHz-Cooalkyl na zlúčeninu všeobecného vzorca H 0 -CHz-CHz-NaR-CHz-CHZOH(lll, X 2 X 3 OH) a pripadne nasledujúcou reakciou s SOCl 2 alebo PBr 3.Reakcia zlúčenin všeobecného vzorca (II) a (III) prebieha spôsobmi, ktoré sú pri alkylácii amínov z literatúry všeobecne známe. Je možné v neprítomnosti rozpúšťadla rcagujúce zložky spolu roztopiť, prípadne v uzatvorenej rúre alebo autokláve. Je však tiež možné nechávať zlúčeniny reagovať v prítomnosti indiferentného rozpúšťadla, Ako rozpúšťadlá sú vhodné uhľovodíky ako benzén, toluén a xylén ketóny ako acetón a butanón alkoholy, ako metanol,etanol, izopropanol, n-butanol étery, ako tetrahydrofurán alebo dioxán amidy ako dimetylformamid alebo N-metylpyrolidón nitríly ako acetonitril, pripadne ďalšie podobné rozpúšťadlá a prípadne tiež zmesi týchto rozpúšťadicl navzájom alebo s vodou. Pri reakcii môže byť priaznivá prísada prostriedkov viažucich kyseliny, ako sú napríklad hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín alebo iné soli slabých kyselín alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, najmä sodíka, draslíka alebo vápnika alebo organické zásady, napríklad trietylamin, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín,prípadne nadbytok amínovej zložky všeobecného vzorca Ind-Q-NHZ alebo piperazínového derivátu všeobecného vzorca (IIIa). Reakčný čas je podľa reakčných podmienokniekoľko minút až 14 dní, reakčná teplota je približne 0 °C až 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu získať tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecnéhoInd-Q-MCHTCHZ-X) (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) Ar-NH (V)Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a nzýmä zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú sčasti známe zlúčeniny, ktoré známe nie sú, sa môžu pripravovať obdobne ako zlúčeniny známe. Tak je možné pripravovať zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) ľahko reakciou zlúčenín všeobecného vzorca Ind-Q-NH s lJ-dihalogénetánom, pričom je halogénom výhodne atóm chlóru alebo brómu. Rovnako je možne pripravovať zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) reakciou zlúčenín všeobecného vzorca Ind-Q-Cl alebo Ind-Q-Br, alebo lnd-Q-J so sekundárnymi amínmi všeobecného vzorca NH(CH 1-CH 2 X)2.Primárne amíny všeobecného vzorca (V) sa môžu pripravovať z anilínov rôznymi známymi možnosťami elektrofilnej substitúcie na aromatoch. Okrem toho je možné premieňať zodpovedajúcim spôsobom substituovane nitrozlúčeniny redukciou na amíny všeobecného vzorca (V).Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (IV) prebieha spôsobmi, ktoré sú známe pri alkylácii amínov z literatúry. Zložky sa môžu spolu priamo roztopiť v neprítomnosti rozpúšťadla, prípadne v uzatvorenej rúre alebo v autokláve za tlaku okolia alebo za zvýšeného tlaku, pričom sa na zvýšenie tlaku zavádza inertný plyn, ako napriklad dusík. .le však tiež možné nechávať zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a(V) navzájom reagovať v prítomnosti inertného rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlá sa na takú reakciu hodia rozpúšťadlá uvedené na reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (Il) a(Ill). Rovnako je možná prísada prostriedkov viažucich kyselinu do reakčnej zmesi, ktorá má na priebeh reakcie priaznivé pôsobenie. Do úvahy prichádzajú rovnaké zásady, ako je to uvedené pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III). Optimálny reakčný čas je podľa zvolených reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dni, reakčná teplota je 0 až 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.Je tiež mďmć pripravovať zlúčeniny všeobecného vzorca (l), pričom sa získa produkt, ktorý miesto atómov vodíka má jednu, alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-Ca/alebo C-N-, ktorý sa spracováva redukčným prostriedkom, výhodne pri teplote -80 až 250 °C v prítomnosti aspoňjedného inertného rozpúšťadla.Ako redukovateľné (vodíkom nahraditeľné) skupiny sa uvádzajú najmä kyslík, skupina karbonylová, hydroxylová,arylsulfonyloxyskupina (napríklad p-toluénsulfonyloxyskupina), N-benzénsulfonylová, N-benzylová a O-benzylová skupina.V zásade je možné zlúčeniny, ktoré obsahujú len jednu,alebo zlúčeniny, ktore obsahujú dve alebo niekoľko uvedených skupín, prípadne obsahujúce prídavné väzby, premieňať redukciou na zlúčeniny všeobecného vzorca (l) súčasne je mďme tiež redukovať substituenty skupiny symbolu Ind, ktoré sú obsiahnuté vo východiskovej zlúčenine. Výhodne sa na taký účel používa vodík v stave zrodu alebo komplexné kovové hydridy, ďalej redukcia podľa WolffKishnera ako tiež redukcia s plynovým vodíkom za katalýzy priechodovými kovmi.Výhodné východiskové látky na redukciu majú všeobecný vzorec (VI), 1Ind skupinu symbolu Ind majúcu prípadne prídavné v polohe 1 ako substituent arylsulfonylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, L skupinu symbolu Q alebo skupine Q zodpovedajúci reťazec, pričom však jedna alebo niekoľko skupín -CHZ- je nahradených skupinou -CO- a/alebo jeden, alebo niekoľko atómov vodñca je nahradených atómom chlóru, brómu, fluóru, skupinou SH alebo hydroxylovou skupinou, At fenylovú skupinu pripadne substituovanú jedným,dvoma alebo tromi substituenlmi zo súboru zahŕňajúceho A, F, Cl, Br, J, CN, OA, OH, CF 3, NHCOA a/alebo 0-benzylovú skupinu alebo metyléndioxyskupinu,kde však nemôže súčasne znamenať Ind Ind, L Q a Ar Ar.V zlúčenine všeobecného vzorca (VI) znamená L výhodne skupinu -C 0-(CHz)z-C 0- jednotlivo skupinu-COC 0-, -COCH 2 CO-, -CO(CH 2)2-CO-, -CO-(CH 2)3-CO-, -(CH),-CO- üednotlivo skupinu CH 2-C 0-,-CH 2 CH 2-CO-, -(CH 2)3-CO- alebo -(CHz),.-CO-, ďalej napriklad skupinu -CO-CHZCHr, -C 0-(CH 2)3-, -CH 2-CO-CHZCHT, -CHZCHZ-CO-CHT, -CO-(CH 2)4-, -CH 2-CO-(CH 2)3-, -CHzCHz-Co-CHzCHz- alebo -(CH 2)3-CO-CH-.Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sú pripraviteľnć napríklad reakciou 4-Ar-piperazínu so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), Ind- L - x (VII)kde Ar, Ind, L a X majú uvedený význam za podmienok,ktoré, ako je to uvedené, sú vhodné na reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (ll) a (III).Ked sa na redukciu používa vodík v stave zrodu, môže sa vytvárať napríklad pôsobením slabých zásad alebo kyseliny na kovy. Tak sa môže napríklad používať zmes zinku s alkalickým lúhom alebo zmes železa s kyselinou octovou. Vhodné je tiež používanie sodíka alebo iného alkalického kovu s alkoholom, ako s etanolom, izopropanolom, butanolom, amylalkoholom alebo izoamylalkoholom, alebo fenolom. Môže sa tiež používať zliatina hliníka a nikla v alkalicko-vodnom roztoku, prípadne s prísadou etanolu. Vhodný je tiež sodný alebo hlinitý amalgám vo vodno-alkoholickom alebo vodnom roztoku na pripravu vodika v stave zrodu. Reakcia sa tiež môže vykonávať V heterogénnej fáze, pričom sa účelne používa vodna alebo benzénová,alebo toluénová fáza.Ako redukčné prostriedky sú ďalej osobitne vhodné kovové hydridy, ako je lítiumalumíniumhydnd, nátriumbórhydrid, diizobutylaluminiumhydrid alebo NaAl(OCHZCHŽOCHQZHZ ako tiež diborán, prípadne za prísady katalyzátorov, ako je íluorid boritý, chlorid hlinitý alebo brcmid lítny. Ako rozpúšťadlá sa na tento účel osobitne hodia étery, ako je dietyléter, di-n-butyléter, tetrahydrofurán, dioxàn, diglyme alebo LZ-dimetoxyetán, ako tiež uhľovodíky, ako benzćn. Na redukciu nátriumbórhydridom sú ako rozpúšťadlá osobitne vhodné alkoholy ako metanol, etanol, ďalej voda a vodné alkoholy, Pri týchto spôsoboch sa redukcia vykonáva pri teplote -80 až 150 °C, najmä pri teplote približne O až približne 150 °C.

MPK / Značky

MPK: C07D 209/14, C07D 498/10, C07D 403/06, A61K 31/40, A61K 31/495, C07D 401/04, C07D 401/06, C07D 405/12

Značky: přípravy, ktorý, obsahuje, spôsob, použitie, indolu, farmaceutický, derivát, prostriedok

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-279363-derivat-indolu-sposob-jeho-pripravy-farmaceuticky-prostriedok-ktory-ho-obsahuje-a-jeho-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Derivát indolu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie</a>

Podobne patenty