Racemické alebo opticky aktívne bis-aza-bicyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, medziprodukty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Číslo patentu: 279339

Dátum: 07.10.1998

Autori: Bright Gene Michael, Desai Kishor Amratlal

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Racemické alebo opticky aktívne bis-aza-bicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X je dusík alebo CH a Y znamená rôzne heterocyklické zvyšky, predstavujú farmaceutické látky proti depresiám a ďalej je ich možné použiť ako anxiolytické činidlá. Do rozsahu vynálezu rovnako patria medziprodukty na prípravu uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde A, B a X1 majú význam uvedený v opise, a vzorca (III), kde X je dusík alebo CH, Y3 znamená HO-, RSO2O-, R1COO- alebo H2N-, R je alkyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, fenyl alebo tolyl a R1 je alkyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka. Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde X má uvedený význam a Y4 je HO-, RSO2O- alebo H2N-, kde R má uvedený význam, ktorá reaguje podľa rôznych možností so zlúčeninou YH v prítomnosti kopulačného reakčného činidla alebo s aniónom Y- vytvoreným účinkom bázy na zlúčeninu YH alebo s určitým anhydridom.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka racemíckých a/alebo opticky aktívnych bis-aza-bicyklických zlúčenín, konkrétne pyrido 1,2-apyrazínových derivátov, ktoré sú použiteľné ako anxiolytické činidlá alebo látky proti stavom depresie a úzkosti,ďalej spôsobu prípravy týchto zlúčenín, medziproduktov použitých pri postupe prípravy a použitia týchto zlúčenín ako farmaceutický/ch prostriedkov.Úzkosť a depresie sú časté poruchy, ktoré postihujú značnú časť ľudskej populácie. Tieto poruchy sa často u jedného jedinca zdmžujú. Niekoľko rokov je už známe, že sa symptómy úzkosti u človeka zmierňujú po podaní niektorých chemických zlúčenín, ktoré sa podľa toho označujú ako antianxiózne činídlá alebo anxiolytiká. V modernej lekárskej praxi sú široko používanou skupinou anxiolytických činidiel benzodiazepíny, napriklad diazepam. Tieto látky však vykazujú nežiaduce vedľajšie účinky, napríklad sedatívne účinky. V súčasnosti bol izolovaný rad derivátov l-(2-pyrimidinyl)-4-4-(cyklických imido)butylpiperidinov, ktoré vykazujú anxiolytický účinok, ale nepôsobiacich sedatívne. Medzi tieto deriváty patrí busipiron, v ktorom je cyklickou imidovou skupinou 4,4-tetrametylén-piperidín-2,6-dión-1-yl (Wu a kol., patenty Spojených štátov amerických č. 3 717 634 a 3 907 801,Casten a kol., patent Spojených štátov amerických č. 4 182 763), ďalej gepiron, V ktorom je skupina 4,4-dimetylpiperidín-2,6-dión-l-yl (pozri Temple, Jr., patent Spojených štátov amerických č. 4 423 049), a ipsapiron, v ktorom je uvedená skupina 1,1-dioxobenzo dízotiazol-3-(2 H)-ón-2-yl (pozri Dombert a kol., nemecký patent 3 321 969 - Al). Rovnako je možné odkázal na ďalšie publikácie lshizumi a kol., patenty Spojených štátov amerických č. 4 507 303 a 4 543 355, Freed a kol., patent Spojených štátov amerických č. 4 562 255, Stack a kol.,patent Spojených štátov amerických č. 4 732 983 a New a kol., patent Spojených štátov amerických č. 4 524 026.Pri látkach, ako je busipiron a gepíron, bolo teraz zistené, že prejavujú antidepresívny účinok. Pozri napriklad Schweizer a kol., Psychopharm. Bull., zv. 22, str. 183 - 185(1986) a Amsterdam a kol., Current. Therap. Res., zv. 41,str. 185 - 193 (1987). Pozri tiež Stack, patent Spojených štátov amerických č. 4 788 290, v ktorom sa opisujú určite deriváty 2-pyrimídinylpíperazínu, ktore prejavujú kombinovaný anxiolytický a antidepresivny účinok.Uvádzané bis-azabicyklické zlúčeniny prejavujú všeobecne minimálnu stimuláciu dopaminergických systémov in vivo, čo sa odráža na znižených alebo minimálnych vedľajších účinkoch pri klinickom použití týchto zlúčenín.Podstata vynálezu Podstatou uvedeného vynálezu sú racemíeké alebo op ticky aktívne bis-aza-bicyklickć zlúčeniny všeobecného vzorca (I)a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami, v ktorom znamenáSCH 2, OCHZ, -vl(cH 2) alebo Y 1(CH 2) substituované na atóme uhlíka až dvoma metylovými skupinami,nje l alebo 2, a v 1 je CH 2, NH alebo NCH 3.Vzhľadom na jednoduchú prípravu a vysokú účinnosť sú podľa uvedeného vynálezu výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Y znamená skupinuV rámci tejto skupiny látok sú bez ohľadu na význam substituentu X najvýhodnejšie zlúčeniny, v ktorých Z znamená skupinu -CHzCHga Vo výhodnom vyhotovení znamená X atóm dusíka. Maximálny anxiolytický účinok vykazujú opticky aktívne zlúčeniny s absolútnou stereochémiou definované všeobecným vzorcom (I). Najvýhodnejšou zlúčeninou je 7 §,9 a§-2-(2-pyrimidinyl)-7-(sukcinimidometyl)-2,3 ,4,6,7,8,9 a-oktahydro- l H-pyrido l ,2-apyrazín, to znamená opticky aktívna zlúčenína všeobecného vzorca (l), v ktorom X znamená atóm dusíka, Y je zvyšokZje skupina Y 1(CH 2)n, Yĺ je CH a nje l. Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patria medziprodukty na pripravu uvedených zlúčenín všeobecnéhovzorca (I), v podobe racemických zlúčenín všeobecného vzorca (II)B je alkoxykarbonylová skupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka, aA je atóm vodíka alebo skupinaX je atóm dusíka alebo skupina CH x 1 je CH aN l a R je alkylová skupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka,fenylová alebo tolylová skupina.Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patria medziprodukty na prípravu uvedených zlúčenín všeobecnéhovzorca (I) v podobe opticky aktívnych zlúčenín všeobecného vzorca (lll)X atóm dusíka alebo skupinu CH,v 3 je skupina H 0-, RSO 20-, Rlcoo- alebo H 2 N-, R je alkylová skupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka alebo fenylová alebo tolylová skupina, aR 1 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka,alebo vo forme opticky aktívnej soli s kyselinou, V ktorej Y 3 je skupina HgN. Výhodnou soľou je soľ s (-)-mandľovou kyselinou.Názvoslovie použité v tomto texte zodpovedá IUPAC názvoslovíu organickej chémie, 1979, Pergamon Press,New York. Altematívne názvy pre jadrá uvedených bis-aza-bicyklických zlúčenín sú perhydro-lH-pyrido 1,2-apyrazín, 2,4 a-diazaperhydronaftalěn a 1,4-diazabícyklo 5 .5.0 dekán.Do skupiny farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinarní je možne zaradiť soli s kyselinou chlorovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, p-toluénsulfónovou pCH 3 C 5 H 4 SO 3 H alebo malonovou HOOCCHgCOOH,pričom výpočet týchto adičných solí nie je nijako týmto obmedzený.Podstata postupu prípravy racemických alebo opticky aktívnych zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa uvedeného vynálezu spočíva v tom, že sa nechá reagovať racemic ká alebo opticky aktívna zlúčenina všeobecného vzorcaX atóm dusíka alebo skupinu CH, v 4 je skupina HO-, RSO 2 O- alebo HgN- aR je alkylová skupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka, fenylová skupina alebo tolylová skupina,- V prípade, že Y 4 znamená skupinu H 0- so zlúčeninou YH, kde Y má uvedený význam, v prítomnosti kopulačného čínidla, ktorým je zmes dietylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu V molámom pomere približne l l,- v prípade, že Y 4 znamená skupinu RSOZO, s aniónom Yvzniknutým účinkom bázy na zlúčeninu YH, aleboDo rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí farmaceutický prostriedok obsahujúci anxiolytickć alebo antidepresívne množstvá zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako účinnej látky a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku. Tento prostriedok a uvedené zlúčeniny sú vhodné na liečenie hypexanxiózy alebo depresie u ľudí.Ako už bolo uvedené, pripravujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) niekoľkými spôsobmi. Jedným zo spôsobov vhodných na prípravu všetkých racemických zlúčenín a na pripravu opticky aktívnych zlúčenín, v ktorých je Y rôzne od imidovej skupiny, je odstránenie sulfonátesterovej skupiny z racemickej alebo opticky aktívnej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)v ktorom R, X a Y majú rovnaký význam, ako bolo uvedené, pomocou aniónu Y-, ktorý je odvodený od soli MY, v ktorej M je v najjednoduchšom prípade alkalický kov, napríklad sodík. V prípade, že nie je požadovaná soľ bežne dostupná, ako je to vo väčšine prípadov, je výhodné pripraviť požadovanú soľ in silu vo forme sodnej soli, napríklad účinkom hydridu sodnćho na zlúčeninu Y-H (ireverzibilný postup) alebo reverzibilným postupom reakciou s bázickou zlúčeninou, ako je napríklad uhlíčitan sodný, ktorá nie je sama nukleofilná. Tento postup je všeobecným príkladom substitučnej reakcie, pri ktorej sa odstraňuje sulfonátesterová skupina. Reakcia samotná sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle, výhodne v rozpúšťadle aprotíckom a menej kyslom ako zlúčenina Y-H. V danom prípade sú obzvlášť vhodné rozpúšťadlá acetonitríl a dímetylformamid. Teplota nie je v tomto prípade dôležitý parameter, ale na dosiahnutie úplnej konverzie v rozumnom krátkom čase sú výhodné zvýšené teploty, napriklad teploty v rozmedzí od90 do 120 °C. S cieľom urýchliť túto reakciu druhého rádu a ju dokončiť V prijateľnom časovom intervale sa použije molámy prebytok jednej z reakčných zložiek, zvyčajne ľahšie dostupnej soli MY. Na uľahčenie prípravy mezylátového esteru a na ľahšie odstránenie mezylátového aniónu je Výhodné, aby v tomto postupe predstavoval substituent R metylovú skupinu. Produkt sa potom izoluje bežnými postupmi, ako je napríklad koncentrovanie, odparenie, extrakcia, chromatograíické spracovanie a kryštalizácia, pričom v prípade priamej tvorby kyslej adičnej soli sa pridá zodpovedajúce množstvo vhodnej kyseliny, ako napríklad V pripade prípravy monohydrochloridovej soli pridavok jednomolámeho ekvívalentu kyseliny chlorovodíkovej.Termín rozpúšťadlo inertné proti priebehu reakcie,resp. inertné rozpúšťadlo, ktorý sa používa v tomto texte,znamená rozpúšťadlo, ktoré nereaguje s východiskovými reakčnými wložkami, s medziproduktrni alebo produktmi takým spôsobom, ktorý by nepriaznivo ovplyvňoval Výťažok požadovaného produktu.Druhý spôsob prípravy zlúčenin všeobecného vzorca(l) spočíva V priamej adícii alkoholu všeobecného vzorcaa heterocyklickej zlúčeniny alebo imidu všeobecného vzorca Y-H, pričom X a Y majú uvedený význam. Výhodná adičná reakčná zmes je tvorená približne l l molárnou zmesou dietylazodikarboxylátu a trífenylfosñnu. Pri adovaní ekvimolámych množstiev YH a alkoholu všeobecného vzorca V sa zvyčajne použijú 2 až 2,1 moláme ekvivalenty týchto reakčných zložiek. Výhodnými rozpúšťadlami sú relatívne poláme étery, ako je tetrahydrofurán, dioxán alebo LZ-dimetoxyetán, pričom obzvlášť výhodným rozpúšťadlom je prvá uvedená zlúčenina. Teplota V tomto pripade nie je dôležitým parametrom, i keď sú výhodnejšie zvýšené teploty (napríklad teplota varu pod spätným chladičom V prostredí tetrahydrofuránu) s cieľom dokončiť reakciu V prijateľnom časovom intervale.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), V ktorom skupina Y predstavuje imidovú skupinu, sa tiež pripravujú zo zodpovedajúceho aminu všeobecného vzorca (VI)účinkom zvyšku všeobecného vzorcav ktorom majú X a Z uvedený Význam. Tento postup predstavuje výhodný spôsob prípravy opticky aktívnych zlúčenín všeobecného vzorca (l) v prípade, že Y je imidová skupina (s výnimkou zlúčenin, V ktorých skupina Z obsahuje skupinu NH, kde má anhydrid snahu polymerizovať). Podľa tohto alternatívneho vyhotovenia sa amín všeobecnéhovzorca (VI) a zvyšok uvedeného všeobecného vzorca V približne molámych ekvivalentoch zahrievajú na teplotu V rozmedzí od asi 100 do 160 °C v rozpúšťadle inertnom proti reakčným zložkám. Ako rozpúšťadlá sú V tomto pripade obzvlášť vhodnć zmesné xylény, ktoré majú teplom varu V rozmedzí od 138 do 142 °C. Reakcia je V takomto prípade výhodne vykonávaná pri teplote varu pod spätným chladičom uvedenej zmesi xylénoV.Požadované racemické a opticky aktívne východískové zlúčeniny všeobecných vzorcov (IV), (V) a (VI) sa pripravia podľa schémy znázomenej V ďalej uvedenej rovnici 1. Zatiaľ čo celkový postup a niektoré medziprodukty sú nové, individuálne chemické kroky sú analogické bežne známym chemickým transformáciám podľa doterajšieho stavu techniky. Obzvlášť vhodné reakčné podmienky sú uvedené V ďalšom opise.Anxiolytický účinok zlúčenin vzorca (l) je demonštroVaný Variantom Vogelovho anti-konfliktného testu. Pozri Vogel a kol., Psychopharmacologia, 21, l (1971). Podľa tohto testu sú skupiny krýs zbavené Vody na 48 hodin a následne je im umožnené napiť sa vody z elektriñkovaného napájadlá (a tiež rovnako dostať elektrický šok). V priebehu 10 minút je zisťovaný počet napití (a elektrických šokov) krýs, ktorým bola podaná testovaná zlúčenina (liečenć krysy). Zistený počet sa porovnáva s počtom zisteným v kontrolnej skupine krýs, to znamená krýs, ktorým nebola podaná testované zlúčenina. Zvýšenie počtu napití liečených krýs V porovnani s počtom napití V kontrolnej skupine krýs indikuje antianxiózny účinok testovanej zlúčeniny.Antidepresívny účinok zlúčenín vzorca (I) sa stanoví na základe zisťovania ich schopnosti zmierňovať hypolokomóciu krýs, indukovanú klonidínom. V tomto teste je krysám pomocou nosiča podávaná raz denne testované. zlúčenina počas štyroch dní. Dvadsaťštyri hodin po poslednom podaní je polovici kontrolnej skupiny krýs, kŕrnených iba nosičom a všetkým ostatným krysám podaný klonidín(0,1 mg/kg) s.c. v druhom nosiči. Zvyšná kontrolná skupina krýs dostane iba s.c. nosič. Následne sa počas 6 hodín stanovuje horizontálna lokomotorická aktivita. Klonidín podstatne znižuje exploratómu lokomotorickú aktivitu(crossover). Tento efekt je podstatne zrniemený na krysách, ktorým boli podané testované zlúčeniny. Niekoľko štúdií ukázalo, že klinicky účinné antidepresívnc liečenie zoslabujú odozvy, spôsobené agonistom alfag-adrenergínu,klonidínom. Pozri Cohen akol., Eur. J. Pharmacol., zv. 81,str. 145 - 148 (1982), Pílc a kol., Brain Res., zv. 238, str. 499 - - 504 (1982) a Eur. J. Pharmacol., zv. 80, str. 109 113 (1982).Na potláčanie symptómov anxiózy a/alebo depresie u človeka sa zlúčenina vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prípustná soľ podáva v účinnej dávke asi 2 - 200 mg/deň v jednotlivej alebo delenej dennej dávke. V určitých prípadoch môže lekár predpísať dávky mimo uvedené rozmedzie. Výhodným spôsobom podávania je parenterálne podávanie (napríklad intramuskuláme, intravenózne, intradennálne), najmä v prípadoch, keď je orálna absorpcia znemožnená chorobou alebo keď pacient nemôže podanú látku zhltnúť.Zlúčeniny podľa vynálezu sú všeobecne podávané vo forme farmaceutických kompozícii, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu vzor-ca (I) alebo jej soľ, spoločne s farmaceutický prípustným nosičom (vehikulom) alebo ríedidlom. Takéto kompozícíe sú všeobecne pripravované zvyčajnými postupmi, používajúcimi pevné alebo kvapalné nosiče v závislosti od spôsobu požadovaného podávania na orálnu aplikáciu vo forme tabletiek, tvrdých alebo mäkkých želatínových kapsúl, suspenzíí, granúl, práškov a podobne a na parenterálnu aplikáciu vo forme injekčných roztokov alebo suspenzií a podobne.Predkladaný vynález je dokreslený nasledujúcimi príkladmi, ktore však jeho rozsah nijako neobmedzujú.Do banky vybavenej magnetickým miešadlom a prívodom dusíka a vysušenej plameňom, sa vloží sukcínimid(0,95 g, 9,6 mmó 1)v bezvodom dimetylformamide (25 m 1),Následne sa v jednej dávke pridá olejová disperzia hydridu sodného (0,49 g 60 dispeizíe minerálneho oleja,12,2 mmól) a reakčná zmes sa mieša pri zahrievaní na 70 °C počas 1 hodiny. Následne sa pridá cís-7-(metán-sulfonyloxymetyl)-2-(2-pyrimidyl)-2,3,4,6,7,8,9,9 a-oktahydro-IH-pyrido 1,2-apyrazin (1,56 g, 4,8 mmól) a miešaná zmes sa zahrieva počas 18 hodín na 110 °C. Odparenie vo vákuu poskytne pevnú látku, ktorá sa rozpustí V 25 m 1 CH 2 Cl 2. Pridá sa rovnaké množstvo vody a pH dobre miešanej zmesi sa nastaví na 2,0 (6 N HCl). Oddelená organická fáza sa druhýkrát extrahuje rovnakým množstvom vody pri pH 2,0. Záverom sa organická fáza extrahuje rovnakým množstvom vody pri pH 10,0 (nasýteným NaZCO 3). Bázícká vodná fáza sa oddelí a extrahuje 2 x 150 ml C 1-12 Cl 2, Organieké vrstvy sa spoja, zmiešajú s aktívnym uhlím, vysušía (Na 2 SO 4) a odparia vo vákuu za vzniku bezfarebnej amorfnej peny, ktorá po kryštalizácii z 35 m 1 izopropanolu poskytne 1,14 g (72 ) titulnej zlúče niny v podobe bezfarebných kryštálov, topiacich pri teplote 183 - 184 °C. TLC R 1 0,43 (9 z 1 CH 2 Cl 2 CH 30 H).K magnetický miešanému roztoku trifenylfosñnu(262 mg, 1,0 mmól) a dietylazodíkarboxylátu (0,174 m 1,192 mg, 1,05 mmól) v 8 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa počas jednej hodiny prikvapkáva roztok sukcínimidu (99 mg, 1,0 mmól) a cis-7-(hydroxymetyl)-2-(2-pyrimídinyl)-2,3 ,4,6,7,8,9,9 a-oktahydro- l H-pyridol ,2-apyrazínu(248 mg, 1,0 mmól) v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa následne varí pod spätným chladičom počas 18 hodín a odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa olej. Tento olej sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a vody(35 ml každej zložky zmesi). pH dobre miešanej zmesi sa nastaví 6 N HC 1 na 2 a fázy sa oddelia. Organická fáza sa zmieša s 10 ml vody a pH zmesi sa nastaví na 2. Získané dva kyslé vodné extrakty sa spoja a miešajú s rovnakým objemom metylénchloridu, zatial čo sa pH upraví nasýteným Na 2 CO 3 na 10. Získané fázy sa oddelia a vodná fáza sa dvakrát extrahuje čerstvými 50 ml dávkami metylénchloridu. Tieto tri organické extrakty sa spoja, zmiešajú s aktívnym uhlím, vysušía nad síranom sodným (Na 2 S 04) a strípujú na olej, ktorý po rekryštalizácií z izopropanolu poskytne 31 mg (9,5 ) titulného produktu, rovnakého ako v postupe A.Roztok cis-7-(aminometyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9 a-oktahydro-lH-pyrídol,2-apyrazínu (149 mg,0,6 mmól), anhydridu kyseliny sukcínovej (60 mg, 0,6 mmól) v xylene (9 ml, konštantné rozrnedzie varu 138 -142 °C) sa varí pod spätným chladičom 18 hodín. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa vyberie V metylénchloride (30 ml). Prídá sa rovnaké množstvo vody a pH dobre miešanej reakčnej zmesi sa nastaví na 2,0 (6 N HCI). Fázy sa oddelia a organická fáza sa extrahuje čerstvou dávkou vody pri pH 2. Spojené kyslé extrakty sa miešajú s metylénchloridom (40 ml), pričom sa pH nastaví nasýteným Na 2 CO 3 na 10,0. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa dvakrát extrahuje čerstvými 40 ml dávkami metylénchloridu. Bázické organické extrakty sa spoja, zmiešajú s aktívnym uhlím, vysušia (Na 2 SO 4) a odparia vo vákuu za vzniku pevnej látky, ktorá kryštalizuje zo 7 ml izopropanolu. Týmto postupom sa získa 164 mg (83 ) titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov. Zlúčenina je identická ako v príklade postupov A a B.Postupom A podľa predchádzajúceho príkladu sa nahradením sukcínimidu vhodným imidom alebo heterocyklom získajú nasledujúce titulné zlúčeniny. Uvedený je substituent, výťažok a. vlastnosti. Všetky hodnoty ĺ 3 C-NMR zodpovedajú hodnotám pri 300 MHz v CDCl 3, ak nie je v konkrétnom prípade uvedené inak. Pokiaľ nie je zvlášť

MPK / Značky

MPK: A61K 31/505, C07D 471/04

Značky: farmaceutický, spôsob, obsahom, racemické, bis-aza-bicyklické, medziprodukty, opticky, přípravy, aktívne, zlúčeniny, prostriedok

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-279339-racemicke-alebo-opticky-aktivne-bis-aza-bicyklicke-zluceniny-sposob-ich-pripravy-medziprodukty-a-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Racemické alebo opticky aktívne bis-aza-bicyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, medziprodukty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom</a>

Podobne patenty