4′-Fosfáty epipodofylotoxínglukozidov, spôsob ich výroby, potrebné medziprodukty, použitie uvedených zlúčenín a farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú

Číslo patentu: 279325

Dátum: 07.10.1998

Autori: Senter Peter, Kadow John, Saulnier Mark

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Fosfátové deriváty 4'-demetylepipodofylotoxínglukozidov sú antitumorové látky a ich soli so zreteľom na dobrú rozpustnosť vo vode majú z tohto hľadiska vo farmaceutických prípravkoch veľkú výhodu. Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (V), ich príprava, potrebné medziprodukty, ako i farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú, pričom význam jednotlivých substituentov je vysvetlený v opisnej časti.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka 4-fosfátov epipodofylotoxínglukozidov, spôsobov ich výroby, potrebných medziproduktov a použitia uvedených zlúčenín na liečenie nádorov, ako i farmaceutických prípravkovs obsahom týchto nových zlúčenín na uvedenú liečbu.(VM-26, vzorec (II) sú klinicky používané látky, odvodené od prírodného lignanu podofylotoxínuTáto skupina zlúčenín sa niekedy označuje ako 4-demetylepipodofylotoxín-glukozidEtopozid a tenipozid sú účinné pri liečení rôznych nádorov vrátane nádorov semenníkov, pľúcncho karcinómu z malých buniek, nádorov vaječníkov,mliečnej žľazy, štítnej žľazy, močového mechúra a mozgu, leukémie nelymfocytárneho typu a Hodgkinovej choroby.Zlúčeniny vzorcov (l) a (Il) a spôsob ich výroby opísali Wartburg a spol. vamerickom patentovom spise č. 3 408 441 a Keller - Juslen a spol. V americkom patentovom spise č. 3 524 844. Zlúčeniny opisané v týchto publikáciách, hlavne etopozíd a tenipozid, slúžia ako východiskové látky na prípravu 4-fosfátov epipodofylotoxín - glukozidov spôsobom podľa tohto vynálezu.Fosforylácia terapeutických činidiel obsahujúcich hydroxylovú skupinu bola už používaná ako prostriedok na predĺženie času do začiatku účinku lieku. Fosforylovaně deriváty sa pôsobením enzýmu fosfatázy in vivo štiepia za uvoľnenia pôvodnej aktívnej látky. Diskusia fosfátov ako potenciálnych prekurzorov liekov je uvedená v práci Rational for Design of Biologically Reversible Drug Derivatives Prodrugs(Sinkula a Yalkowsky, J. Pharm. Sci., 1975, 64, 181 až 210 na str. 189 až 191). Ako príklady fosfátov známych protinádorových činidiel možno uviesť camptothecin (Japan Kokai 21 - 95 394 a 21-95 393,Derwent Abst. č. 87-281016 a 87-281015) a daurorubicin (americký patentový spis č. 4 185 lll).Seligman a spol. pripravili dvojsodnú sol podofylotoxín - fosfatu, tento fosfát sa však nehydrolyzuje fosfatázou prostatovej kyseliny a oproti základnému podofylotoxinu nemá nižšiu toxicitu, pozri Cancer Chemotherapy Reports, l, 59, 233 - 242Vynález sa týka fosfátov 4-demetylepipodofylotoxín - glukozidov, ktoré sú účinné protinádorové činidlzí Hlavne díhydrogénfosfát 4-demetylepipodofylotoxín- glukozidu a jeho soli, ktoré sú dobre rozpustnć vo vode, čo je zfarrnaceutického hľadiska veľká prednosť V porovnaní s bežnými terapeutickými činidlami tohto druhu, etopozidom a te nipozidom, ktoré sú len minimálne rozpustne vo vode.Vynález opisuje 4-fosfáty ď-demetylepipodofylotoxín - glukozidov všeobecného vzorca (V)R 5 znamená atóm vodíka aR predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka,cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, Z-furylovú skupinu, Z-tienylovú skupinu, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až l 4 atómami uhlíka alebo aralkenylovú skupinu s 8 až 14 atómami uhlíka, pričom každý zaromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými substítuentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atómy halogćnov, alkylové skupiny s l až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu, aleboR 1 a R 5 znamenajú vždy alkylovú skupinu s l až 8 atómami uhlíka aleboRla R 5 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, tvoria cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlüca, X predstavuje kyslík alebo síru aR 7 a R 3 nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s l až 5 atómami uhlíka, A-substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, A-substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, A-substituovanú arylovú skupinu, alkylsubstituovanú arylovú skupinu, aralkylovú skupinu so 7 až 14 atómami uhlíka, A-substituovanú aralkylovú skupinu alebo alkylsubstituovanú aralkylovú skupinu, pričom uvedeným substituentom A sa myslí jedna alebo niekoľko skupín vybraných zhydroxylovej skupiny, alkoxyskupín, alkanoyloxyskupín, kyanoskupiny, aminoskupíny, alkylaminoskupin, dialkylaminoskupín, karboxylovej skupiny, alkyltioskupín, merkaptoskupiny, merkaptotioskupiny, nitropyridyldisulñdového zvyšku, alkanoylaminoskupín, alkanoylových skupín, karbamoylové skupiny, nitroskupiny a atómov halogénov a ich farmaceutický použiteľné soli.Soli zlúčenín všeobecného vzorca (V) zahŕňajú tak monoaniónově, ako dianiónové soli. Katiónom môže byť ión kovu, ako ión alkalického kovu, kovu alkalickej zeminy alebo iného bežného kovu alebo organické dusík obsahujúca skupina, ako amóniová,mono-, di- alebo trialkylamóniová alebo pyridíníová skupina. Katión sa výhodne zvolí zo skupiny zahrnujúcej katión sodný, draselný, lítny, cézny, horečnatý, vápenatý, hlinitý, amónny a mono-, di- a trial SK 279325 B 6kylamóniový. Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (V), V ktorom R 7 a R 3 predstavujú atómy Vodíka a ich farmaceutický použiteľné soli. Najvýhodnejšie zlúčeniny sú potom etopozid-4-dihydrogénfosfát, resp. -tiofosfát uvedených vzorcov (Vla) a (V Ib), ktoré znázorňujú dvojsodné solí uvedených zlúčenín, ktoré rovnako patria medzi najvýhodnejšie látky.Ďalšie výhodné uskutočnenie predstavujú zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (V), v ktorom R 7 a R 3 sú rovnaké a sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej 2,2,2-tríhalogénetylovú skupinu, 2-kyánetylovú skupinu, alkylové skupiny s l až 5 atómami uhlíka, fenylovú skupinu a fenylalkylové skupiny, pričom fenylový kruh je prípadne substítuovaný alkylovou skupinou, halogénom alebo nitroskupinou.Ďalej vynález opisuje protinádorovo účinné fosforamidáty všeobecného vzorca (VII)R 1, R 5 a X majú uvedený význam, Y predstavuje atóm chlóru alebo hydroxylovú skupinu alebo zvyšok NR 4 R 5 aR 2, R 3, R 4 a R 5 nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s l až 5 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka,cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, A-substituovanú alkylovú skupinu s l až 5 atómami uhlíka, A-substituovanú alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo A-substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo R 2 a R 3 spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, tvoria troj- až šesťčlenný kruh, alebo R 4 a R 5 spoločne s dusikovým atómom, na ktorý sú naviazané, tvoria troj- až šesťčlenný kruh, pričom uvedene substituenty A majú uvedený význam, a ich farmaceutický použiteľné soli.Ďalej vynález opisuje intermediáme dichlórfosfáty všeobecného vzorca (VIII)R 1, R 6 a X majú uvedený význam, pričom tieto látky sa používajú pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (V).Vynález rovnako opisuje spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (V), v ktorých R 7 a R 3 predstavujú atómy vodlka a ich farmaceuticky použiteľných solí, vyznačujúci sa tým, že sa(a) zlúčenina všeobecného vzorca (IX)R a R 5 majú uvedený význam, prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (X) RBR 1, R 5 a X majú uvedený význam aG predstavuje chrániacu skupinu fosfátového zvyšku,(b) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (X) sa odštiepi chrániaca skupina alebo chrániace skupiny fosfátového zvyšku a(c) produkt získaný v stupni (b) sa prípadne prevedie na farmaceutický použiteľnú soľ.Chrániace skupiny fosfátového zvyšku zahmujú i skupiny uvedené pre symbol R 7, s výnimkou vodíka,nijako sa však neobmedzujú na tieto skupiny.Ak nie je uvedene inak, používaným výrazom alkyl sa myslia príslušné zvyšky s priamymi alebo rozvetvenými reťazcami, halogénmi sa myslia atómy brómu, chlóru, íluóru a jódu a výrazom etopofos sa omačuje dvojsodná sol etopozid-ľ-fosfátu (t. j. zlúčenina vzorca (VIa.-glukozidov je možne fosforylovať oxychloridom fosforečným alebo tiofosforylchloridom za vzniku zodpovedajúceho dichlórfosfátu alebo dichlórtiofosfátu vzorca (Vlll). F osforylačná reakcia sa vykonáva vo vhodnom bezvodom organickom rozpúšťadle, napriklad v acetonitrile a výhodne v prítomnosti terciámej aminovej bázy, napríklad N,N-díizopropyletylamínu. Priebeh reakcie možno sledovať chromatograíiou na tenkej vrstve, podľa ktorej je možné usúdiť na optimálny reakčný čas podľa výskytu škvrny zodpovedajúcej produktu, alebo podľa vymiznutia škvrny východiskového materiálu, alebo podľa obidvoch týchto údajov. Podľa našej skúsenosti sa môže reakčný čas pohybovať zhruba od 4 do 72 hodín. Zdá sa, že dĺžka reakčného času závisí od kvality používaného fosforylačného činidla.ľ-dichlórfosfáty všeobecného vzorca (VIII) sú rrmohostranné medziprodukty, ktoré je možné podrobiť reakcii s nukleofilnými činidlami za vzniku šimkej palety fosfátových a tiofosfátových derivátov. Tak je možné tieto medziprodukty hydrolyzovať na fosfáty, pričom V prítomnosti bázy sa získa sol tohto fosfátu. Reakciou s nadbytkom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) dvojsodné soli príslušných 4-fosfátov alebo tť-tiofosfátov. Na získanie príslušných solí možno používať rovnako hydrogénuhličitany obsahujúce iné katióny, ako katión draselný alebo amónny. Dichlórfosfátové medziprodukty všeobecného vzorca (VIII) možno podrobovať reakciám s aminmi za vzniku bud zodpovedajúcich fosforodiamidátov, alebo chlórfosforomonoamidátov. Ako príklady vhodných amínov je možné bez akéhokoľvek obmedzovania menovať amoniak, primárne amíny, ako etylarnín, chlóretylamín, allylamín, dimetylatninopropylamin, hydroxyetylamin, cyklohexylamin a aminocyklohexanol a sekundárne amíny,ako dietylamin, piperídin, etylmetylamín, metylamínoetanol, etylbutylamín a podobne. Používané množstvá amínu vzhľadom na množstvo epípodofylotoxíndichlórfosfátu je možné upravovať v prospech vzniku jedného alebo iného reakčného produktu. Tak napríklad ak sa použije veľký nadbytok amínu vzhľadom na epipodofylotoxínový derivát, získa sa symetrický fosforodíamidát, t. j. zlúčenina všeobecného vzorca(VII), v ktorom Y znamená rovnako zvyšok NR 2 R 3,zatiaľ čo pri použití menšieho množstva amínu vzniká chlórfosforomonoamidát, t. j. zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom Y znamená chlór. Chlórfosforomonoamidáty je možné hydrolyzovať za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (VII), v ktorom Y znamená hydroxylovú skupinu alebo jej soli, alebo je možné podrobiť reakcii s iným amínom za vzniku nesymetrických fosforodiamidàtov, t. j. zlúčenín všeobecného vzorca (VII), v ktorom Y predstavuje zvyšok NR 4 R 5 odlišný od zvyšku NR 2 R 3.Opísané postupy ilustruje nasledujúca reakčná schéma.up hynralýzl má. n elán mäsu Im mid, nnmťui, nadbytokTriestery fosforečnej kyseliny sú zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom R 7 a R 8 neznamenajú vodík. Tieto zlúčeniny je možné pripraviť reakciou 4-demetylepipodofylotoxín-glukozidu s diesterhalogenidom fosforečnej kyseliny, t. j. so zlúčeninou všeobecného vzorcaZístilo sa, že táto reakcia najúčinnejšie prebieha v acetoninile v prítomnosti organickej tríalkylamínovej bázy, ktorou je výhodne diizopropyletylamin. Používa sa najmenej jeden ekvivalent halogénfosfátu a amínovej bázy, pričom sa výhodne pracuje s miernymi nadbytkami obidvoch týchto činidiel oproti používanému epipodofylotoxín-glukozidu. Reakciu je možné vykonávať pri ľubovoľnej teplote vedúcej k vzniku produktu. Zdá sa, že reakciu, ktorá môže trvať až niekoľko dni, uľahčujú mieme zvýšené teploty, napríklad teplota 30 až 40 °C.Symetrícké diesterhalogenidy fosforečnej kyseliny (t. j. zlúčeniny, v ktorých R 7 R 8) je možné účelne pripravovať zalkoholu a napríklad fosforylchloridu, nesymetrické diestery (t. j. zlúčeniny,v ktorých R 7 at R 3), potom možno pripravovať z alkoholu a esterdihalogenidu fosforečnej kyseliny. Triestery fosforečnej kyseliny možno rovnako pripravovať inými spôsobmi, napríklad najprv prevedením fenolu na príslušný fosñt, napríklad reakciou s činidlom vzorca(C 6 H 5 CH 2 O)PN(i-C 3 H 7)2 a nasledujúcou oxidáciou fosñtu na fosfát, napríklad za použitia m-chlórperbenzoovej kyseliny.Triestery fosforečnej kyseliny môžu ďalej slúžiť ako medziprodukty pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (V) a ich solí. Tak napríklad dihydroxyfosfát(zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom R 7 R 3 vodík) sa získa katalytickou hydrogenáciou difenylesteru (zlúčenina všeobecného vzorca(V), V ktorom R 7 R 8 fenyl). Medzi ďalšie vhodné chrániace skupiny fosfátového zvyšku patria bez akéhokoľvek obmedzovania 2,2,2-trichlóretylová skupina, benzylová skupina, kyánetylová skupina, p-nitrofenylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, p-nitrofenetylová skupina a p-brómfenylová skupina. Dihydroxyfosfáty (zlúčeniny všeobecného vzorca(V), v ktorom R 7 R 8 H) sa prevádzajú na soli s bázamí reakciou s príslušnými bázami, napríklad s hydrogenuhličitanom sodným, hydrogénuhličitanom amónnym alebo organickými amínmi. Altemativne jemožné soli pripraviť preliatím roztoku dihydroxyfosfátu stĺpcom iónomeniča obsahujúceho žiadaný katión.I keď pri práci spôsobom podľa vynálezu sa ako fosforylačné činidlá používajú oxychlorid fosforečný, diesterhalogenidy fosforečnej kyseliny a ich zodpovedajúce síme analógy, je pochopiteľné, že je možné používať i iné fosforové činidlá schopné fosforylovať fenoly. Vhodne reakčne podmienky a prostredie je možné zvoliť V závislosti od použitého fosforylačnćho činidla. Príklady rôznych fosforylačných činidiel sú uvedené v publikácii Current Methods of Phosphorylation of Biologícal MoleculesReprezentativne zlúčeniny podľa vynálezu boli testované čo sa týka protinádorovej účinnosti proti transplatovateľncj myšej leukémii P 388. Všetky pokusy boli vykonávané na myších samcoch (CDF),ktorým bolo naočkované 106 ascitických buniek myšej leukémie P 388. Testy sa vykonávali spoužitím etopozid-4-fosfátu, jeho dvojsodnej soli a dvojsodnej soli etopozíd-ď-tiofosfátu. Inokulácia nádorom a aplikácia testovanej látky sa vykonávajú intravenózne. Vo všetkých ostatných pokusech sa inokulácia nádorom a aplikácia testovanej látky vykonávajú intraperitoneálne. Vo všetkých prípadoch sa ako pozitívna kontrola aplikuje etopozid, a to intraperitoneálne. Pokusy trvajú 28 až 46 dní. Po skončení pokusu sa vždy zaznamená počet prežívajúcich exemplárov. Protinádorová účinnosť sa vyjadruje v percentách T/C, čo je pomer stredného času prežitia (MST) zvierat ošetrených testovanou látkou k strednému času prežitia kontrolnej skupiny ošetrenej soľným roztokom. Zlúčenina majúca percento T/C 125 alebo vyššie sa všeobecne pokladá za látku majúcu výraznú protinádorovú účinnosť pri teste na leukémiu P 388. V nasledujúcej tabuľke l sú výsledky uvedeného testu. Uvádzajú sa maximálne hodnoty T/C a dávky, pri ktorých dochádza k tomuto účinku.Tabuľkal Protínádorová účinnosť proti myšej leukémii F 3 88Nádorové bunky implantované intravenózne Príklad 1 140 lV 29,0(etopozid) 100 29,5 369 Nádorové bunky implantované intraperitoneálneLegenda x) látky sa aplikujú, ak nie je uvedené inak, 5. a 8. deň (za prvý deň sa pokladá deň implantácie nádoru)Preukázalo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné proti nádorom transplantovaným pokusným zvieratám. Konkrétne zlúčenina zodpovedajúca vzorcu (Vla) (etopofos) má pri teste na Ieukémiu P 388 výrazne vyššiu protinádorovú účinnosť ako etopozid. Toto selektívne činidlo predstavuje vo vode veľmi dobre rozpusmý prekurzor etopozidu, ktorý má in vitro nižšiu protinádorovú účinnosť, ale alkalickou fosfatázou sa rýchlo štiepi za uvoľnenia etopozidu. Takto uvoľnený etopozid má rovnakú cytotoxicitu ako etopozid pôvodný.Vynález rovnako opisuje spôsob ínhibície nádorov u cicavcov, ktorý spočíva vtom, že sa cicavcovi trpíacemu na nádor aplikuje účinná dávka protinádorovo účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (V) alebo (VII). S týmto cieľom je možné účinnú látku aplikovať zvyčajnou cestou, ako je, bez akéhokoľvek obmedzenia, aplikácia inrravenózna, intramuskulárna, intratumorálna, intraarteriálna, intralymfatická a orálna.Ďalej vynález opisuje farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca (V) alebo(VII) a farmaceutický použiteľný nosič. Tento protinádorový prostriedok môže byť v ľubovoľnej farmaceutickej forme vhodnej pre žiadaný spôsob aplikácie. Ako príklady takýchto prostriedkov možno uviesť pevné preparáty na orálne podanie, ako tabletky, kapsuly, pilulky, prášky a granuly, kvapalné preparáty na orálne podanie, ako roztoky, suspenzie, sírupy alebo elixiry a preparáty na parenterálne podanie, ako sterilne roztoky, suspenzíe čí emulzie. Tieto prostriedky možno rovnako vyrábať vo forme sterilných pevných preparátov, ktoré je možné bezprostredne pred ich použitím rozpustiť v sterilnej vode,fyziologickom soľnom roztoku alebo inom sterilnom injekčnom prostredí.Odbomíci nebudú mať problémy so stanovením optimálnych dávok a režimu dávkovania pre ošetrovaného cicavca. Je pochopiteľne, že aktuálna používaná dávka sa bude meniť v závislosti od použivanej liekovej formy a účinnej látky, od spôsobu aplikácie,miesta aplikácie, ošetrovanćho subjektu a liečenej choroby. Ďalej je potrebné brať do úvahy mnohé ďalšie faktory ovplyvňujúce účinok lieku, vrátane veku, hmotnosti, pohlavia, výživy, času aplikácie,spôsobu aplikácie, rýchlosti vylučovania, stavu pacienta, kombinácie účinných látok, citlivosti pacienta na účinnú látku a rozsahu choroby.Vynález je ďalej opísaný fonnou príkladov, ktorými nie je nijako obmedzovaný. V týchto príkladoch sú všetky nukleáme magnetické rezonančnć spektra(NMR), merané s použitím deuterochloroformu alebo deutériumoxidu ako vnútomého štandardu a NMR spektra fosforu (vzťahujúc k ext. 85 vodnej H 3 PO 4) sa merajú na spektrometri Bruker WM 360.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/335, C07H 15/20, C07D 493/02, C07F 9/06

Značky: obsahujú, farmaceutické, uvedených, výroby, potřebné, přípravky, epipodofylotoxínglukozidov, spôsob, zlúčenín, 4'-fosfáty, medziprodukty, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-279325-4-fosfaty-epipodofylotoxinglukozidov-sposob-ich-vyroby-potrebne-medziprodukty-pouzitie-uvedenych-zlucenin-a-farmaceuticke-pripravky-ktore-ich-obsahuju.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">4&#8242;-Fosfáty epipodofylotoxínglukozidov, spôsob ich výroby, potrebné medziprodukty, použitie uvedených zlúčenín a farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú</a>

Podobne patenty