Imidazolové deriváty s bočným bifenylsulfonylmočovinovým alebo bifenylsulfonyluretánovým reťazcom, spôsob prípravy týchto derivátov a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto deriváty

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená napríklad etylovú skupinu, R2 znamená napríklad metylovú skupinu, n sa rovná nule, R3 znamená napríklad skupinu COOH a R4 znamená napríklad skupinu SO2NHCONHCH3 ktoré, sú vysoko účinnými antagonistami receptorov angiotenzínu (II).

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka imidazolových derivátov s bočným bifenylsulfonylmočovinovým alebo bifenylsulfonyluretánovým reťazcom, spôsobu prípravy týchto derivátov a farmaceutickej kompozlcie obsahujúcej tieto deriváty.Vzhľadom na prípravu účinných látok je narastajúci význam pripisovaný vývoju nových antagonistov receptorov angiotenzínu ll. Napríklad z európskych patentov EP-A-28834, EP-A-2533 l 0 a EP-A-324377 sú známe 1-benzyl-substituovane imidazolové deriváty, imidazolove deriváty s funkciou diarylkarbónovej kyseliny, resp. ímidazolove deriváty s diaryltetrazolylovou skupinou a ich použitie vo funkcii antagonistov receptorov angiotenzínu Il.Okrem toho sú v európskom patente EP-A-0503 l 62 opísanć Z-n-butyl-substituované imidazolové deriváty s bifenylsulfonyl močovinovou alebo bifenylsulfonyluretánovou štruktúrou a ich použitie vo funkcii antagonistov receptorov angiotenzínu Il.Zistílo sa, že ďalej opisané imidazolovć deriváty S bifenylsulfonylmočovinovým alebo bifenylsulfonyluretánovým bočným reťazcom, ktoré majú v polohe 2 imidazolového kruhu špecifický substituent R 1, sú prekvapujúco vysoko účinnými antagonistami receptorov angiotenzínu Il in vitro a in vivo.Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorcaR znamená alkylovú skupinu s l až 3 uhlíkovými atómami, výhodne n-propylovú skupinu alebo etylovú skupinu, najmä však n-propylovú skupinu, R 2 mamená alkylovú skupinu s l až 6 uhlíkovými atómami, výhodne metylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, R znamená atóm vodíka, skupinu CHZORÍ skupinu CO-Ró alebo skupinu O-R 7, R znamená skupinu SOZNR 7 RE, skupinu SO 2-NRa-CO-NR 7 R°, skupinu soz-NH-coo-RZ skupinu soz-NH-SO 2-NR 7 R°, skupinu SOZ-NH-CO-RÍ skupinu so,-NH-SO 2 R 7 alebo skupinu SO 2 NCH-N(CH 3)2, R 5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R znamená atóm vodíka alebo skupinu OR 7, R 7 a R 9, ktore sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodlka, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,výhodne metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami,cykloalkylalkylovú skupinu, v ktorej cykloalkylový zvyšok obsahuje 3 až 6 uhlíkových atómov a alkylový zvyšok obsahuje l až 3 uhlikové arómy, arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, výhodne fenylovú skupinu,arylalkylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až l 0 uhlíkových atómov a alkylový zvyšok obsahuje l až 4 uhllkovć atómy, výhodne benzylovú skupinu,heteroarylovú skupinu s l až 9 uhlíkovými atómami,ktorá môže byť čiastočne alebo celkom hydrogenovaná,heteroarylalkylovú skupinu, v ktorej heteroarylový zvyšok obsahuje 1 až 9 uhlíkových atómov a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkove atómy, pričom heteroarylový zvyšok môže byť čiastočne alebo celkom hydrogenovaný, deñnovanú arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, he teroarylovú skupinu a heteroarylalkylovú skupinu, sub stituovanú jedným alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi zvyškami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómalkenylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómarni,cykloalkenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami,cykloalkenylalkylovú skupinu, v ktorej cykloalkenylový zvyšok obsahuje 3 až 8 uhlíkových atómov a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy,arylalkenylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov a alkenylový zvyšok obsahuje 3 až 6 uhlíkových atómov,heteroarylalkenylovú skupinu, v ktorej heteroarylový zvyšok obsahuje l až 9 uhlíkových atómov a alkenylo vý zvyšok obsahuje 3 až 6 uhlíkových atómov aalkínylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami,R znamená atóm vodíka a n znamená 0, 1 alebo 2, a ich tyziologícky prijateľné soli.Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená etylovú skupinu alebo n-propylovú skupinu, alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ. Všeobecný sub stituent R znamená najmä n-propylovú skupinu.Takisto Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R 2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atóma m 1, R 3 znamená skupinu CORG, n sa rovné nule, R znamená skupinu SO 2-NH-CO-OR 7, SO 1-NHCO-NHR 7alebo skupinu SO 2-NH-CO-R 7, R 6 znamená atóm vodíka alebo R 7 aR 7 znamená takisto atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s1 až 6 uhlíkovými atómami,alebo jej fyziologicky prijateľné soľ.Alkylová skupina, alkcnylová skupina alebo alkinylová skupina môže mať priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec. Cykloalkylová skupina takisto zahŕňa alkyl-substituované knihy.Arylovou skupinou so 6 až 12 uhlíkovými atómami je napríklad fenylová skupina, nañylová skupina alebo bifenylová skupina, výhodne fenylová skupina.Heteroarylova skupina s l až 9 uhlíkovými atómami zahŕňa najmä zvyšky, ktoré sú odvodené od fenylovej alebonañylovej skupiny, v ktorej je jedna alebo viac skupín CH nahradená, resp. nahradené atómom dusíka a/alebo V ktorej sú aspoň dve susedné skupiny CH nahradené (pri tvorbe päťčlenného aromatického kruhu) atómom síry, skupinou NH alebo atómom kyslíka. Ďalej môžu byť taktiež jeden alebo obidva atómy kondenzačnej polohy bicyklických zvyškov (ako v prípade indolizinylového zvyšku) atómarni dusíka.Ako heteroarylovú skupinu je možne uviesť najmä furanylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu,imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidínylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ñalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu a cinolinylovú skupinu.Prípadne sa vyskytujúce stereocentrá môžu mať za následok vytvorenie tak (R)-konflgurácie, ako aj (S)-konflgurácie.Pod pojmom fyziologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca(1) sa rozumejú tak organické, ako aj anorganické soli, ktoré sú opísané V Remingtoďs Pharmaceutical Sciences (17. vydanie, str. 1418 (1985.Vzhľadom na fyzikálnu a chemickú stabilitu a rozpustnosť sú pre kyslé skupiny medzi inými výhodné sodné,draselnć, vápenaté a amónne soli pre bázické skupiny sú medzi inými výhodné soli odvodené od kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej alebo kyseliny fosforečnej alebo soli odvodené od karbónových alebo sulfónových kyselín,akými sú kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina vínna a kyselina p-toluénsulfónová.Predmetom vynálezu je takisto spôsob prípravy uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľných solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (II), sumu-n N-Šv ktorom 11, R a R 3 a n majú uvedené významy, alkylujú zlúčeninami všeobecného vzorca (III),v ktorom R má uvedený význam a U znamená odštiepiteľnú skupinu, potom sa prípadne dočasne zavedené ochranné skupiny znova odštiepia, získané sulfónamidy všeobecného vzorca (1) sa prípadne prevedú na uretany všeobecného vzorca (I), získané sulfónamidy všeobecného vzorca (I) sa prípadne prevedú na sulfonylmočoviny všeobecného vzorca (I) a takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa prípadne prevedú na ich fyziologicky prijateľné soli.Vhodnými odštiepiteľnými skupinami U sú výhodne nukleofugné skupiny (pozri Angew. Chem. 72 (1960) 7 l),ako atóm halogénu, o-toluénsulfonátová skupina, mesylátová skupina alebo tritlátová skupinaSpôsob prípravy východiskových látok všeobecného vzorca (II) je medzi inými známy z patentu US 4 355 044 a z už spomenutých európskych patentov EP-AĎalšie spôsoby sú opísané G.Labbo-m (Chem. Rev. 69, 345 (1969, T. Srodsky-m (The Chemistry of the Azido Group, Wiley, New York, 1971, str. 331), H. Wamhoff-om (Comprehensive Heterocyclic Chemistry) a S. Katritúçym (Ed., Pergamon Press, New York (1984.Iný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (II) vychádza z l-kyano-Z-oximových derivátov kyseliny glyoxylovej a poskytuje po redukcii oxímu redukčnými činidlami známymi v príslušnej odbomej literatúre a adícii merkapto-zlúčenín na nitrilovú skupinu s použitím vhodných ochranných skupín medziprodukty, ktoré môžu byť pri vodu-odštiepujúcich podmienkach cyklizované na imidazoly. Pre tento cyklizačný stupeň môžu byť medzi inými použite zmesi chloridu fosforečného, dimetylalninopyridínu, oxychloridu fosforečného a tionylchloridu a ich zmesi s dimetylaminopyridínom.Na alkyláciu zlúčenín všeobecného vzorca (11) sú vhodné napríklad zodpovedajúce benzylhalogenidy, benzyltosyláty, benzylmesyláty alebo benzyltrifláty alebo zodpovedajúce alkylhalogenidy, alkyltosyláty, alkylmesyláty alebo alkyltriíláty.Príprava týchto zlúčenín sa uskutočňuje známym spôsobom, napríklad halogenáciou zodpovedajúcich metylderivátov. K tomu sa výhodne používa N-brómsukcinimidUvedené bifenylderiváty môžu byť napríklad syntetizované z aryl-derivátov kyseliny boritej kopuláciou so substituovanými arylhalogenidmi s použitím katalyzátorov na báze prechodových kovov, najmä paládia. Zodpovedajúce reakcie sú opisané R. B. Miller-om a kol. (Organometallics 1984, 3, 1261) alebo A. Zuzuki-m a kol. (Synthetic commun. 11(7), 513 (1981.Uvedené sulfonyluretánové deriváty všeobecného vzorca (l) sa môžu získať zo zodpovedajúcich sulfónamidov všeobecného vzorca (l) reakciou s estermi kyseliny chlóruhličitej a zásadou, akou je napríklad uhličitan draselný, V inertných rozpúšťadlách, výhodne pri teplotách siahajúcich až do teploty varu použitého rozpúšťadla.Uvedené sulfonylmočovinové deriváty všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť bud zo zodpovedajúcich sulfónamidov všeobecného vzorca (I) reakciou s ízokyanátmi alebo 2,2,Z-trichlóracetamidovými derivátmi vhodného amínu V inertných rozpúšťadlách s vyššou teplotou varu, akým je napríklad dimetylsulfoxid, alebo zo sulfonyluretánov všeobecného vzorca (l) pôsobením zodpovedajúceho amínu v inertnom rozpúšťadle s vyššou teplotou vam,akým je napríklad toluén, pri teplote siahajúcej až do teploty varu použitého rozpúšťadla.Analogicky je možné pripraviť sulfonylsulfónamidy zo zodpovedajúcich sulfónamidov reakciou s chloridmi sulfónových kyselín alebo so sulfamoylchloridmi.Sulfónamidový zvyšok sa môže V prípade potreby získať zamino-skupiny Meerweinovým prešmykom. Z toho dôvodu sa hydrochlorid amínu najskôr diazotuje a potom sa uvedie do reakcie s oxidom siričitým v kyseline octovej v prítomnosti katalyzátora na báze medi. Následné pôsobenie amoniaku vedie k sulfónamidovej skupine.Sulfónamidová skupina sa napríklad dočasne chráni prevedením na 2-N,N-dimetylaminoformylsulfónamidoskupinu. Prevedenie sa altematívne uskutočňuje bud reakciou zodpovedajúcej sulfónamidovej zlúčeniny s N,N-di SK 279109 B 6metylformamiddimetylacetálom alebo reakciou zodpovedajúcej sulfónamidovej zlúčeniny s N,N-dimetylformamidom v prítomnosti vodu-odštiepujúeeho činidla, akým je SOClg, POClg, PCI, alebo etylester kyseliny chlórmravčej.Táto ochranná skupina sa môže odštiepiť tak pri zásaditých, ako aj pri kyslých podmienkach.Alternatívne môže byť zodpovedajúci tiofenol prevedený oxidáciou chlórom a následným pôsobením amoniaku na sulfónamid.Alkylácia sa uskutočňuje postupom, ktorý je v podstate analogický so známymi alkylačnými postupmi.Imidazoly všeobecného vzorca (ll) sa metalujú napríklad pri prítomnosti zásady. Výhodnými zásadami sú hydridy kovov, ako hydrid lítny, hydrid sodný alebo hydrid draselný, napríklad v rozpúšťadle, akým je dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, alebo alkoxidy kovov všeobecného vzorca (MOR), v ktorom R znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo terc-butylovú skupinu, a reakcia sa uskutočňuje V zodpovedajúcom alkohole, dimetylformamide alebo dimetylsulfoxide. Takto získané soli imidazo-derivátov sa potom rozpustia V aprotickom rozpúšťadle,akým je dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, a uvedú sa do reakcie s vhodným množstvom alkylačného činidla.Alternatívnu možnosť deprotonácie imidazolového derivátu predstavuje napríklad reakcia s uhlíčitanom draselnýnn v dimetylformamide alebo dimetylsulfoxide.Oxidácia tiozlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom n znamená 0, na zodpovedajúce suífóny (n l) a sulfoxidy(n 2) sa výhodne uskutočňuje reakciou s peroxykyselinami vo vhodných rozpúšťadlách, akým je napríklad metylćnchlorid.Reakcie sa uskutočňujú v teplotnom rouahu od teplôt,ktoré sú nižšie ako teplota okolia, až do teploty varu reakčnej zmesi, výhodne v teplotnom rozsahu od 20 °C do teploty varu reakčnej zmesi, počas asi l až 10 hodín.Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) majú antagonistický účinok na receptory angiotenzínu II a je ich možné preto použiť napríklad na liečenie hypertenzie indukovanej angiotenzínom ll. Aplikačné možnosti týchto zlúčenín sa ďalej vzťahujú na srdcovú nedostatočnosť, kardioprotekciu, infarkt myokardu, srdcovú hypertrofiu, arteriosklerózu, nefropatiu, zlyhanie ľadvín, ako aj na kardiovaskulárne ochorenie mozgu, akými sú prechodné ischemické príhody a srdcové mŕtvice.Renin je proteolytický enzým z triedy aspartyl-proteáz,ktorý v dôsledku rôznych stimulov (objemová deplécia, nedostatok sodíka, stimulácia receptorov beta) vylučovaný z juxtaglomerulámyeh buniek ľadvin do krvného obehu. Tam odštiepuje z antiotenzinogénu vylučovanćho z pečene dekapeptíd angiotenzín l. Tento je prevedený pôsobením enzýmu konvertujúceho angiotenzin (angiotensin converting enzyme-ACE) na angiotenzín II. Angiotenzín II hrá podstatnú úlohu pri regulácii krvného tlaku, pretože priamo zvyšuje krvný tlak kontrakciou ciev. Okrem toho stimuluje sekréciu aldosterónu z nadľadvín a zvyšuje týmto spôsobom prostredníctvom inhibície vylučovanie sodíka, extracelulámy objem tekutiny, čo takisto prispieva ku zvýšeniu krvného tlaku, Postreceptorové účinky mimo iného zahŕňajú stimulaciu fosfoinositolového obehu (uvoľňovanie Cazl), aktiváciu proteínkinázy a podporu od c-AMP závislých horrnónových receptorov.Alinita zlúčenín všeobecného vzorca (I) k receptorom angiotenzínu II sa môže stanoviť meraním miery vytesnenia ZSJ-angiotenzínu lí alebo 3 H-angiotenzínu z jeho recepto rov na membránach oblasti ľadvinových klbôčok hovädzích nadľadviniek. Z toho dôvodu sa vypreparované membrány suspendujú v pufri pri pH 7,4.Aby s v priebehu inkubácie zabránilo degradácii radiačne označených ligandov, pridáva sa peptidázový inhibítor aprotinín. Súčasne sa použije asi 14 000 cpm tracera so špecifiekou aktivitou 74 TBq/mmól (komerčne dostupného u firmy Amersham Buchler, Braunschweig, SRN) a také množstvo receptorového proteínu, ktoré viaže 50 uvedeného tracera. Reakcia sa odštartuje pridaním 50 l membránovej suspenzie ku zmesi 100 l pufra a aprotinínu,50 l pufra s obsahom alebo bez obsahu angiotenzínu II alebo receptorového antagonistu a 50 l tracera. Po inkubačnom čase 60 minút pri teplote 25 °C sa oddelí viazaný a voľný radiačne označený ligand tiltráciou (napríklad s použitím filtra Whatman GFIC v zariadení na izoláciu buniek Skatron).Nešpeciñcké väzby sa eliminujú premytím filtra 0,3 polyetylénimínom pri pH 10 (napr. Sigma, č. 3143). 0 dmeraním rádioaktivity v gama-scintilačnom počítači sa stanoví miera vytesnenia radiačne označeného ligandu z jeho receptorov.Hodnota IC 50, ktorá znamená takú koncentráciu inhibítora, ktorá má za následok vytesnenie 50 radiačne označeného ligandu z jeho receptorov, sa stanoví metódou opísanou v J. Theor. Biol. 59, 253 (1970). Pre zlúčeniny všeobecného vzorca (l) leží táto hodnota v rozsahu od 1.10 do l.10 °M.Alternatívne môže byť afinita zlúčenín všeobecného vzorca (l) k receptorom angiotenzínu II stanovená meraním miery vytesnenia ZSJ-angiotenzínu II alebo JH-angiotenzínu lI z receptorových preparátov pripravených z rôznych telesných orgánov (pečeň, pľúca, nadľadviny, mozog atď.)Z toho dôvodu sa vypreparované membrány suspendujú v inkubačnom pufri (napríklad V 20 mM Tris-pufri,pH 7,4, obsahujúcom 135 mM chloridu sodného, 10 mM chloridu draselnćho, l 0 mM chloridu horečnatého, 5 mM glukózy, 0,2 hovädzieho sérového albumínu a takisto 0,3 mM proteázového inhibítora PMSF a 0,1 mM bacitracínu) a inkubuje počas 90 minút pri teplote 25 °C spoločne s radiačne označeným angiotenzínom II a rôznymi koncentráeiami zlúčenín určených na testovanie. Potom sa oddelí viazaný a voľný radiačne označený ligand ñltráciou cez mikrotilter zo sklených vlákien (napríklad filter GF 5 1,Schleicher und Schüll v zariadení na izoláciu buniek Skatron).Odmeraním rádioaktivity viazanej k receptorom na tiltri beta- alebo gama-spektrometrom sa stanoví miera vytesnenia radíačne označeného ligandu z jeho receptorov testovanými zlúčeninami. Miera vytesnenia radiačne označeného ligandu z jeho receptorov testovanýmí zlúčeninami sa potom vyjadrí ako hodnota IC 50, čo je koncentrácia inhibítora,ktorá spôsobí vytesnenie 50 radiačne označeného ligandu zjeho receptorov. Výpočet hodnôt 105 g sa uskutočňuje pomocou PC-soñwaru (napríklad Ligand, G. A. McPherson 198 S, Elsevier-Biosoñ, 68 Hills Road, Cambridge CB 2 lLA, U. K.). Hodnoty lCso stanovené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (1) ležia v rozsahu od 1.104 do 1.104 M.Z dôvodu stanovenia antagonistického účinku zlúčenín všeobecného vzorca (l) in vivo je možne merať ich inhibičný účinok proti angiotenzínom Il indukovanému zvýšeniu krvného tlaku u krýs Sprague-Dawley (Möllegard, Dánsko). Intravenózna aplikácia sa realizuje prostredníctvom penisovej žily.Po preparácií pokusného zvieraťa a 20 minútovom čakaní nevyhnutnom ku stabilizácii hemodynamiekých parametrov sa pokusným zvieratám podajú v S minútových intervaloch tri následné injekcie 10, 30 a 100 mg angiotenzínu II vždy v 0,1 m 1 vody. Zlúčeniny všeobecného vzorcaaž 1000 g/kg. Pri intraduodenálnom podaní sa injekcia angiotenzínuII aplikuje po 20, 40 a 60 minútach, zatiaľ čo pri intravenóznom podaní sa uskutočňuje v 10 minútových intervaloch pressor response sequence.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú účinné najmä pri intravenóznom podaní v dávke 1 až 300 g/kg a pri intraduodenálnom podaní v dávke 5 až 300 g/kg.Vynález takisto zahŕňa farmaceutickú kompozíciu, ktorá v podstate obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a prípadne ďalšie účinné látky, ako napriklad diuretiká alebo nesteroidné protizápalové účinné látky. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť tiež použité ako diagnostika pre renín-angiotenzínový systém.Farmaceutické kompozície obsahujú účinné množstvo účinnej látky všeobecného vzorca (I) a prípadne ďalšie účinné látky spoločne s anorganickým alebo organickým farmaceutický použiteľným nosičom a prípadne ďalšie prísady alebo pomocné látky. Tieto kompozície je možné aplikovať intranasálnym, intravenóznym, subkutannym alebo peroríünym podaním. Dávkovanie účinnej látky závisí od druhu teplokrvného živočicha, jeho telesnej hmotnosti a veku a od spôsobu podania účinnej látky.Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa pripravujú známymi farmaceutickými postupmi na prípravu roztokov, pevných zmesí, granúl alebo dražé.Na prípravu perorálnej aplikačnej formy sa účinné zlúčeniny zmiešajú s obvyklými prísadami, akými sú nosičové materiály, stabilizátory alebo inertné riedidlá a takto získané zmesi sa potom prevedú obvyklými postupmi na vhodné aplikačné formy, akými sú napríklad tablety, dražé, kapsuly, vodné alkoholické alebo olejové suspenzie alebo vodné,alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertný nosič je možné napríklad použiť arabskú gumu, magnézium, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, stearylfumarát horečnatý alebo škroby, najma kukuričný škrob. Pritom je možné kompozíciu pripraviť ako suchý alebo vlhký granulát. Ako olejové nosiče alebo rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako napríklad slnečnicový olej alebo rybí tuk.Na prípravu subkutánnych alebo intravenóznych aplikačných foriem sa účinné zlúčeniny alebo ich fyziologicky prijateľné soli, prípadne spoločne s obvyklými farmaceutiekými látkami, akými sú rozpúšťadlá, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, prevedú do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá pritom prichádzajú do úvahy napríklad voda, tyziologický roztok alebo alkoholy,ako etanol, propándiol alebo glycerín, ako aj cukrové roztoky, ako glukózové alebo manitové roztoky alebo zmesi uvedených rozpúšťadiel.V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia,pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený forrnuláciou patentových nárokov.-kyanoglyoxylovej V 700 ml vody a 560 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa pri teplote okolia a v priebehu 20 minút po častiach pridá 228 g (1,3 mólu) ditioničitanu sodného. Získaná zmes sa mieša pri teplote 35 °C počas 12 hodín, potom sa ochladí, nasýti chloridom sodným a extrahuje metylénchloridom. Po vysušení nad síranom sodným a zahustení do sucha sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja.K 30 g (0,233 mólu) zlúčeniny zo stupňa a) v 250 ml absolútneho metylénchloridu a 18,9 ml (0,233 mólu) pyridinu sa pri teplote 0 až 5 °C pridá po kvapkách roztok 24,2 ml (0,23 mólu) chloridu kyseliny maslovej v 25 ml metylénchloridu. Potom sa táto zmes mieša pri teplote okolia počas 12 hodín. Organická fáza sa trikrát premyje vodou a trikrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahusti. Po kryštalizácii z diizopropyléteru sa získa poüidovaná zlúčenina. Výťažok 29,5 g,Rf (metylénchlorid/MCON v objemovom pomere 9 1) 0,7 teplota topenia 106 °C.K 29,5 g (0,149 mólu) zlúčeniny zo stupňa b) a 2,05 ml(0,0 l 45 mólu) trietylamínu v 500 ml etanolu sa pri teplote okolia pridá 14,3 g (0,297 mólu) kondenzovaného metylmerkaptánu. Po 4 dennom státl pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odoženie a zvyšok sa kryštalizuje z diizopropyléteru,pričom sa získa požadovaná zlúčenina. Výťažok 36,2 g,Rf(metylénchlorid/metanol V objemovom pomere 9 l) 0,4 teplota topenia 119 °C.K 29,16 g (0,142 mólu) chloridu fosforečného v 240 ml metylénchloridu sa pri teplote -78 C po kvapkách pridá 19,3 g (0,l 57 mólu) 4-dimetylaminopyridínu v 120 m 1 metylénchloridu. Po 10 minútach sa po kvapkách pridá 17,6 g (0,071 mólu) zlúčeniny zo stupňa V 200 ml metylén

MPK / Značky

MPK: C07D 233/90, C07D 233/84, C07D 233/86, A61K 31/415

Značky: farmaceutická, derivátov, imidazolové, bifenylsulfonylmočovinovým, bočným, tieto, kompozícia, deriváty, týchto, obsahujúca, bifenylsulfonyluretánovým, reťazcom, přípravy, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-279109-imidazolove-derivaty-s-bocnym-bifenylsulfonylmocovinovym-alebo-bifenylsulfonyluretanovym-retazcom-sposob-pripravy-tychto-derivatov-a-farmaceuticka-kompozicia-obsahujuca-tieto-deriv.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Imidazolové deriváty s bočným bifenylsulfonylmočovinovým alebo bifenylsulfonyluretánovým reťazcom, spôsob prípravy týchto derivátov a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto deriváty</a>

Podobne patenty